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药讯2009年第3期（总79期）药 讯（总79期）台州市第一人民医院药事委员会2009年第3期【抗菌药物】本院肺炎克雷伯氏菌耐药状况与国内治疗进展1重新认识阿奇霉素体外药敏结果与靶组织药代动力学特性 12【药物与临床】华法令临床使用讨论专栏 13华法令使用中的若干问题 13本院一组应用华法令病例的调查分析 18肺动脉栓塞药物治疗进展 27重视妇产科静脉血栓性疾病的预防和处理 29盆腔感染性血栓性静脉炎 30低分子肝素钙与低分子肝素钠区别 31信息-几个专家共识出台 31【安全用药】对克林霉素+氨基糖苷类盆腔炎经典治疗方案的析疑32通报（23）期-关注穿琥宁注射液的安全性 37通报（24）期-警惕加替沙星严重不良反应 38FDA再次公告-警惕孟鲁司特等致精神异常的作用 38克林霉素致味觉异常、面部麻木 38从泮托拉唑接输舒血宁-出现黄绿色-质子泵抑制剂配伍变色讨论 39【药事管理】关于修订克林霉素注射剂说明书的通知 40FDA更新头孢曲松和钙剂混合安全信息41美国修改非甾体抗炎药说明书警告严重不良反应 41过多使用非甾体抗炎药可能增加认知障碍 42【新药介绍】本院近期新药简介 42【抗菌药物】编者按：肺炎克雷伯氏菌被列为重症肺炎，特别是重症医院获得性肺炎的前3-4位致病原之一，感染发生率高，耐药严重，治疗较复杂。临床药学室结合本院肺克菌的耐药情况调查和药敏试验，检索了国内的治疗进展，并结合药效学/药动学的基础理论，分析了目前的药敏试验和实际疗效的差异原因所在，提出了一些新的思路，供临床借鉴与讨论。本院肺炎克雷伯氏菌耐药状况剖析与国内治疗进展台一医临床药学室（辛学俊执笔）摘要：目的 通过调研本院肺炎克雷伯氏菌（下称肺克菌）的耐药情况，结合药动学/药效学（PK/PD）理论的实例演算，检测目前常规用药的合理性，推崇合理用药的新理念。方法，统计近年本院肺克菌的耐药率，检索肺克菌耐药及治疗理念新进展，实例计算时间依赖型药哌拉西林、浓度依赖型药物左氧氟沙星的药动学参数并作分析。结果，肺克菌耐药呈上升趋势，耐药机制复杂多样，日常药敏报告仅提供一个人为设定范围，并非真正抗菌药物的药物敏感值。目前哌拉西林一天2次给药方案，均达不到时间依赖型抗菌药“接触时间给药间隔时间40%以上”的药动学基本要求，必须一天3次或以上方能满足要求。喹诺酮类药的血药峰浓度/最小抑菌浓度（Cmax/MIC），达不到浓度依赖型抗菌药物Cmax/MIC8的基本要求。结论，努力按药动学/药效学（PK/PD）理论用药，需要坚持持久学习和运用实践的科学方向。对多重耐药的肺克菌治疗，联合、足量用药是基本策略。关键词：肺炎克雷伯氏菌，多重耐药，药敏试验，药动学/药效学，时间依赖型，浓度依赖型，哌拉西林，喹诺酮类肺炎克雷伯氏菌（下称肺克菌）被列为重症肺炎，特别是重症医院获得性肺炎的前3-4位致病原之一，感染发生率高，耐药严重，治疗较复杂。临床药学室结合本院肺克菌的耐药情况调查和药敏试验，检索了国内的治疗进展，并结合药效学/药动学的基本理论，分析了目前的药敏试验和实际疗效的差异原因所在，提出了一些新的思路，与临床讨论。一、 台一医2008年度肺炎克雷伯氏菌耐药一览表抗生素万古霉素克林霉素磷霉素利福平氨苄西林头孢曲松耐药数2/23/39/99/11579/58565/125耐药率100%100%100%81.82%98.98%52%抗生素氨苄西林/舒巴坦头孢唑啉头孢呋辛头孢他啶氨曲南头孢噻肟耐药数62/125354/581233/459265/58557/129190/460耐药率52.0%60.93%50.76%45.30%44.19%41.30%抗生素左氧沙星头孢吡肟复方新诺明环丙沙星庆大霉素呋喃妥因耐药数197/585239/58447/12544/125175/58531/125耐药率40.82%40.92%37.6%35.2%29.91%24.8%抗生素妥布霉素头孢西丁阿米卡星米诺环素哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦耐药数27/12590/46063/46225/9062/58552/537耐药率21.6%19.57%13.64%12.5%10.60%9.68%抗生素亚胺培南美洛培南耐药数32/58450/524耐药率5.47%3.82%分析：2008年耐药率最低药物：美洛培南（3.82%）（50/524）亚胺培南（5.47%）（32/584）头孢哌酮/舒巴坦（9.68%）（52/537）哌拉西林/他唑巴坦（10.60%）（62/585）米诺环素（12.5%）（25/90）阿米卡星（13.64%）（63/462）。与2007年度肺克菌耐药率相比，有上升倾向。2008常用的头孢类、喹诺酮类耐药状况：基本处于40-50%耐药率；2008万古霉素等4种药，培养样本数过低，其参考意义不大。2009年一季度肺炎克雷伯氏菌耐药状况，基本类同于2008年统计。附：2007年肺克菌耐药率；抗生素美洛培南亚胺培南哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦妥布霉素呋喃妥因耐药数0/1871/25719/2575/18854/25754/257耐药率0%0.397.0%2.66%21%21%抗生素左氧氟沙星环丙沙星庆大霉素头孢他啶头孢吡肟氨曲南耐药数68/25775/25895/25798/257101/257104/258耐药率26%29%37%38%39%40%抗生素头孢曲松头孢唑啉耐药数106/257127/257耐药率41%49.0%二、肺炎克雷伯氏菌的耐药机制11、产酶：1、1-内酰胺酶1、1、1，广谱-内酰胺酶；总产酶率近90%，但产各种广谱酶菌株对广谱头孢菌素均高度敏感，随着头孢菌素类抗生素的广泛应用，衍生出耐药性更强的超广谱-内酰胺酶（ESBLs）。1、1、2、超广谱-内酰胺酶（ESBLs）ESBLs主要由普通-内酰胺酶基因(TEM1，TEM2和SHV1等)突变而来，其耐药性多由质粒介导。目前报道的TEM类ESBIs已有90多种，SHV类ESBLs多于25种2。产ESBLs肺克菌对三、四代头孢菌素、单环酰胺类等氧亚氨基-内酰胺类抗生素耐药,而对碳青霉烯类以及头霉素敏感,且这种耐药性可被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸所抑制。肺炎克雷伯氏菌产ESBLs率较高。1、1、3、质粒介导AmpC酶。不受-内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦抑制,可导致肺克菌对第三代头孢、单环酰胺类、头霉素类等抗生素的耐药性, 但对第四代头孢及碳青霉烯类敏感。1、1、4、耐酶抑制剂-内酰胺酶；可导致肺克菌对青霉素类以及其与克拉维酸、舒巴坦的复合制剂耐药,但对头孢类及青霉素类与三唑巴坦的复合制剂敏感。此类酶不被克拉维酸和舒巴坦所抑制,却可被三唑巴坦抑制。目前国内外肺克菌产生此类酶的报道不多。1、1、5、碳青霉烯酶；大多金属酶,可导致肺克菌对碳青霉烯类、青霉素类、广谱头孢菌素及单环类等抗生素的耐药性。目前产碳青霉烯酶临床菌株相对少见,碳青霉烯类仍可作为临床难治性感染的有效治疗选择,但碳青霉烯类的广泛使用有可能导致碳青霉烯酶的产生、流行,而其中的金属酶因不被临床常用酶抑制剂所抑制,造成的威胁将更大,应引起足够的重视。1、2、氨基糖苷类钝化酶耐氨基糖苷类抗生素的主要机理。各型酶可产生不同的耐药性。1、3、谷胱甘肽-S-转移酶；使磷霉素失活。2 生物被膜是肺克菌产生耐药性的重要机制之一,临床上生物被膜极易形成于各种留置体内的导管、引流管、人工关节、人工瓣膜等物体表面,常常导致感染迁延不愈和急性发作。3 外膜孔蛋白缺失；多数情况下不是主要的耐药机理。可降低细菌对抗生素的敏感性,在其它耐药机理存在的情况下,可明显提高耐药程度。4 gyrA和parC基因变异：导致对氟喹诺酮类耐药5 主动外排机制；转运底物广泛,同一株细菌可存在多种主动外排系统,可导致细菌产生对各种结构完全不同的抗菌药物的耐药，即多重耐药。 调查表明，痰培养肺克菌对抗菌药物耐药水平变化与抗菌药物使用量之间存在相关关系3，且与本地耐药状况差距甚远。三、治疗进展1、认识理念：1、1. “经验治疗”和“降阶梯”治疗。产ESBL肺克菌，被列为重症肺炎特别是重症医院获得性肺炎的前3-4位致病原（铜绿假单胞菌、不动杆菌、产ESBL肺克菌、耐甲氧西林金葡菌（MRSA）之一。初始经验治疗中，必须广谱抗菌治疗。忽视初始足够治疗，等待病原学诊断再调整抗生素治疗会丧失时机，增加死亡危险。但广谱抗生素联合治疗不能长期使用，在48-72h后必须参考病原学诊断结果和治疗反应进行调整，改广谱联合治疗为针对性的相对窄谱的治疗，这就是“降阶梯”治疗策略4即便是“经验性治疗”，其依据也是大样本符合循证医学的临床调查结果，经验治疗绝不等同于盲目地试试看。一般对于社区获得性感染，主要以经验治疗为重，而对医院内获得性感染，特别是重症感染，则应尽快明确致病原，施行针对病原的治疗5。何礼贤教授进一步解答优化抗生素临床应用策略40：1.门诊肠外抗菌治疗，减少住院；2.转换治疗：开始静脉给药，病情改善口服治疗；3.循环治疗, 适用于ICU ,尚有争议; 4.“降阶梯”治疗：适用于重症感染；5.短程治疗:减少抗生素暴露以降低耐药和节约费用。适用于免疫健全宿主胞外病原菌的急性感染。此策略可能需要进一步研究和完善，才能为更多医师接受。6抗生素干预策略, 针对G-菌对3代头孢菌素耐药，改用4代头孢菌素头孢吡肟或哌拉西林/他唑巴坦取代之，适用于耐药G-菌医院内暴发流行时。1、2、如何看药敏报告1、2、1、要以本地区细菌耐药特性和药敏为准。我国幅员辽阔，各地的医疗条件用药习惯有很大的差别，细菌耐药性也会大不相同。很难有一个指南能适用于全国每一个角落。专家建议各个地区，特别是基层医院应开展自己的病原微生物流行病学调查，据此对全国的各种抗感染指南作出适当的修正。以大城市教学医院重症监护病房（ICU）得到的细菌耐药性资料，来“指导”全国各层医院的做法是完全错误的5。1、2、2、要了解大区域感染性疾病致病原的分布与耐药特点感染性疾病致病原的分布与耐药特点有非常显著的地区性差别。有研究表明：尿路感染，致病菌主要是大肠杆菌。氟喹诺酮对其耐药率，在欧美5%，非常有效。在中国,耐药率普遍高于60%，应避免选用5。抗生素专家此观点，似与卫生部（卫办医政发2009（38）号文件允许氟喹诺酮在泌尿系统感染使用，不大一致，但是个基本事实。社区获得性肺炎(CAP)主要的致病菌-肺炎链球菌，美国胸腔协会(ATS)规定，首选阿奇霉素。在北美，大环内酯类耐药率低于30%,主要表现为mef基因介导的低水平耐药。在中国，耐药率高达60-70%，80%以上表现为erm基因介导的高水平耐药。单独由mef基因介导的低水平耐药只有10%左右。在我国，经验治疗不宜首选大环内酯类5。不过阿奇霉素是大环内酯类中特殊药物411、2、3，对超广谱-内酰胺酶（ESBLs）-国内外专家认识差异美国国家临床实验标准委员会（NCCLs）规定，凡临床分离的大肠埃希氏菌和克雷伯氏菌均应监测是否为产ESBLs菌株；若产生，无论体外对第三代头孢菌素、氨曲南的药敏结果如何，均应报告对三代头孢菌素及氨曲南耐药2。中国抗生素专家对此有不同看法：在北美以TEM型为主,表现为对头孢他啶与第四代头孢菌素耐药,而我国以CTX-M型为主,对以上药物往往体外敏感5。CTX-M型酶又称为头孢噻肟酶,单纯产此类酶的细菌在体外对头孢噻肟、头孢曲松高度耐药,但对头孢他啶、头孢吡肟敏感,与欧美国家的情况相反6。CTX-M型酶对头孢噻肟水解活性一般大于对头孢他啶的水解活性至少35倍,而CTX-M-3比CTX-M-1表现出对头孢噻肟更强的水解能力和对头孢他啶更弱的水解能力7。1、2、4、同时产多种-内酰胺酶细菌的报道不断增多8 。与仅产一种ESBLs的细菌相比,产多种ESBLs的细菌不仅可提高临床细菌对-内酰胺类抗生素的耐药水平,而且常常携带其他非-内酰胺类抗菌药物的耐药基因,使耐药谱扩大至多种抗菌药物,促进细菌多重耐药表型的形成,从而使抗感染治疗面临极大挑战。广东汕头地区存在同时产SHV-12、CTX-M-3型超广谱-内酰胺酶及TEM-1型广谱-内酰胺酶的多重耐药肺炎克雷伯菌7。检出多重耐药肺克菌对氨基糖苷类药物耐药的主要原因有5种氨基糖苷类修饰酶基因的存在; 国内首次从肺克菌中检出新基因9。本院也发现同时含有多种耐药基因的肺克菌株。1、2、5.药敏试验仅是人为设定的一个范围。目前我国执行美国临床实验室标准化委员会（CLSI）（以前称NCCLs）标准。最近报告10并评论了2008年，（CLSI）调整了肺炎链球菌的青霉素最低抑菌浓度（MIC）折点。其敏感新折点，从原0.06调整为2 ；耐药新折点从原2调整为8。中介新折点从0.12-1.0调整为4。“调整肺炎链球菌青霉素MIC折点有助于-内酰胺类药物在CAP中的应用，促进处方多样化，分散耐药选择性压力。但是，这也会使临床选择抗菌药物治疗面临一些问题，如容易给一般临床医生造成错觉，误认为青霉素重新变得敏感了，实际上MIC本身并没有变化。更重要的是，这一调整可能会使青霉素耐受和异质性耐药问题被掩盖，亦可能造成“盲目乐观”（Pollyanna Phenomenon）的假象。导致高效和次效药物在临床上几乎一样有效，次效药物继续被使用。这在“小系列病例”或许影响不大，但在大规模继续使用则将引起持续菌的危险，不仅造成反复（recurrence）或复发（relapse），而且会造成选择耐药”。作者强调，用细菌学疗效评估抗菌药物疗效最重要。目前CLSI标准，左氧氟沙星针对肺克菌的MIC50值：敏感值（S）：2gmL-1；耐药（R）值8gmL-1。实际情况可能是：报告敏感者，肺克菌的MIC50值可能远低于2gmL-1；报告耐药者MIC50可能大大高于8gmL-1。文献429株肺克菌，左氧氟沙星MIC体外测定结果，2株耐药：MIC范围0.06432gmL-1。美国学者戴维尼古劳指出：当哌拉西林/他唑巴坦对于铜绿假单胞菌MIC为8 g /ml时,其治疗达标率可达90%以上，但当MIC升高达到16、32、64 g /ml,其达标率分别下降为80%、40%、10%，这在临床上就很难达到治疗成功。而细菌室通常是只要哌拉西林/他唑巴坦对该菌的MIC在64 g /ml 以下时，均会报告敏感，但实际药效可能很低，临床疗效可能很差。因此,在临床实践中,对于严重感染的病人,我们常给予较大剂量药物,以求达到最佳效果。MIC在32或64 g/ml,病人30天的死亡率可高达80%;如果MIC 为16 g / ml ,病人的死亡率则较低,在20%左右。欧洲把哌拉西林/他唑巴坦对铜绿假单胞菌的敏感性折点降低到16 g/ml。（中国医学论坛报，200，11，13（E5版）（本院药讯，2009，1）1、3怎样选药1、31针对耐药机制合理选择抗菌药11针对产生-内酰胺酶-甲氧西林、苯唑西林治疗产酶金葡菌；对超广谱-内酰胺酶-头孢西丁、头孢替坦、拉氧头孢、及第四代头孢菌素头孢吡肟、碳青霉烯等；-内酰胺酶抑制剂及其抗菌药物复合制剂,哌拉西林/他唑巴坦、美洛西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、阿莫西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢哌酮/他唑巴坦等；氨基糖苷类、喹诺酮类。对产AmpC酶的细菌-碳青霉烯；哌拉西林/三唑巴坦，氯唑西林；对细菌生物被膜相关感染-仍没有十分有效的方法,主要在被膜形成初期应用渗透性较强的抗菌药物,如喹诺酮类、碳青霉烯类等;大环内酯类药物与敏感抗菌药物联合应用治疗已经形成的细菌生物被膜,有一定的疗效。回复突变理论，循环使用理念-选别人不用的、久未广泛使用的药。1、32常规思路选药根据药敏报告选药。基本观点，首选含内酰胺酶抑制剂的复方抗生素制剂或亚胺培南2；但抗生素专家另有看法：对产ESBL细菌感染治疗的成败并不完全取决于是否应用了含酶抑制剂的药物，而主要取决于致病细菌对该药物的MIC。MIC越低的药物其疗效就可能更理想5。目前对产ESBLs多重耐药菌所致感染的治疗，可根据临床情况和药敏试验结果选用头霉素类、含-内酰胺酶抑制剂复合制剂或碳青霉烯类等7。1、33根据专科学术进展理念选药 学术进展是持久发展，永不停步。紧密吸取本专业的学术新信息，使观念处于较领先地位。14如何用药？1、41、努力按说明书介绍的用法使用说明书的用法，体现药动学基本概念，但临床实际远未达到，仍是一个努力目标。1、42、努力按药动学/药效学（PK/PD）理论用药。1、42、1（PK/PD）理论要点1213：药效学指标，最小抑菌浓度(MIC)、最小杀菌浓度(MBC)，反映药物抗菌活性的高低，但无法了解药物抗菌活性持续时间长短、是否有后效应(PAE)及药物在体内的变化过程。抗菌药物的组织体液浓度通常低于血药浓度，仅为血药浓度的1/101/2，要确保感染部位药物浓度达到有效抑菌或杀菌浓度，血药浓度应达到MIC 值的812倍。制订给药方案时可将抗菌药对某细菌的MIC、MBC和药物的血药浓度 (Cmax)作为主要依据，将宿主、病原体、PK/PD联系在一起，预测临床和病原菌治疗效果及预防细菌的耐药, 指导临床科学合理的选择抗菌药物。药物峰浓度与MIC的比值（Cmax /MIC）或24h药时曲线下的面积与MIC的比值(AUC/MIC)是主要参数13。由此引出抗菌药物分为时间依赖型和浓度依赖型等两大类型。 时间依赖型：主要PK/PD参数为：时间（T）MIC（或T/MIC）。此类抗生素的峰浓度相对不重要，药物浓度维持在MIC以上的时间（T）对预测杀菌力更为重要。通常在药物浓度达到对细菌MIC 的45 倍时，在此浓度以上，杀菌速度及强度不再增加。杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC 时间的长短有关，用药方案的目标是尽可能增加药物和细菌的接触时间，当接触时间（T）给药间隔时间40%时，细菌学治愈率就会增高。内酰胺类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等均属此类，大环内酯类的大部分品种（除外阿奇霉素）、克林霉素、利奈唑胺等亦属此类。而不同的病原菌，内酰胺类抗生素最大活性所需要TMIC的时间不同，如抗葡萄球菌：T给药间隔的40%时即可达到；对肺炎球菌和肠球菌则需TMIC的时间为给药间隔的 60%70%。维持其血清浓度的时间取决于药物的半衰期，-内酰胺类TMIC为50%60%时杀菌率最高，药效达到最大化；而碳青霉烯类抗生素,TMIC为40%就可以达到最佳疗效，这种细微的差别，与抗生素和细菌的青霉素结合蛋白的亲和力的高低差异相关。头孢菌素类抗生素的最佳疗效为TMIC 60%70%,青霉素为50%。时间依赖型抗生素需要每日多次给药，或持续滴注，以维持MIC在间隔时间的50%60%内。浓度依赖型：药物浓度愈高，杀菌作用愈强。此类药物通常具有首剂效应和较长的抗生素后效应（即PAE）。如氨基甙类、喹诺酮类、甲硝唑类和阿奇霉素等。氟喹诺酮类主要PK/PD参数是：药效学参数（AUIC）=24h药物浓度时间曲线下面积（AUC）/MIC（即AUC24h/MIC）。AUIC125250时不但起效快, 且能有效地杀灭细菌和抑制耐药菌株产生。故应该大剂量每日1次给药12。另一参数：血药峰浓度/最小抑菌浓度（Cmax/MIC），左氧氟沙星要求Cmax/MIC =810，而当12时，严重感染有效 13。一般认为AUC/MIC对革兰阴性菌为100125，对革兰阳性菌为304014，如肺炎链球菌，AUC/MIC在2535之间，就能很好起抗菌作用。氟喹诺酮类峰浓度较大，Cmax/MIC10时，Cmax/MIC成有效的预测疗效参数。当Cmax/MIC较低值时，AUC/MIC成为更重要参数15。但另有认为：当Cmax过高时，喹诺酮类药物不良反应较大。因此,喹诺酮类药物的疗效评价中，应用AUC/MIC更为重要14。这涉及给药方法的优化选择，一天1次，还是一天2次给药。研究表明，当喹诺酮类的AUIC100时，细菌即使未被清除，其对药物的敏感率仍维持在90%以上；倘若AUIC125250。基本要求AUIC100。剂量影响到AUC值，喹诺酮类药物的群体药动学参数，可从文献中查获参照，并基本一致。而MIC大小与细菌耐药程度有关，但临床个例的准确MIC值不易获得。按文献1718提供参数，计算左氧氟沙星药效学参数（AUIC）：MIC参照美国临床实验室标准（CLXI）（以前称NCCLs）：取药敏报告敏感值：2gmL-1；耐药（R）值：8gmL-1。同时设定，将敏感值缩小一定倍数（5、7、10倍）计算AUIC，结果见表1。表1 左氧氟沙星不同给药剂量所得AUC值，按不同MIC参照值的药效学参数（AUIC）一览表文献单剂量静滴AUCAUIC耐药8AUIC敏感2AUIC敏感1.0（小5倍）AUIC敏感0.286（小7倍）AUIC敏感0.2（小10倍）17200 mg 17.792.228.8917.7962.288.917300 mg29.173.6514.5829.17102145.818500 mg65.278.1632.63565.27228326.35结果表明：文献17：左氧氟沙星单剂量给药200 mg、300 mg后的AUC分别为 17.79；29.17；文献18 500 mg.d-1左氧氟沙星静滴，AUC均值：65.27。取本院耐药基础值8，及敏感基础值2，按公式（AUIC24h）=（AUC）/MIC计算，分别得AUIC上、下值（2.22；8.89），（3.65；14.58）（8.16；32.635）。达不到AUIC100基本要求。在敏感值MIC缩小7倍，300 mg或以上单剂量给药时，药效学参数分别为102；228；达到AUIC100的要求。按2005版中国药典（临床用药须知564页）提供：每日一次500mg、750mg左氧氟沙星多剂量给药后的血药峰浓度（Cmax），MIC取本院耐药基础值8，及敏感基础值2。同时设定，将敏感值缩小一定倍数（5、7、10倍），计算公式（Cmax）/MIC，结果见表2；表2 左氧氟沙星多剂量静滴，每日一次500mg或750 mg，不同MIC下的（Cmax）/MIC比值Cmax /MIC剂量CmaxCmax /MIC（耐药值=8）Cmax /MIC（敏感值=2）Cmax /MIC（小5倍=1）Cmax /MIC（小7倍=0.286）Cmax /MIC（小10倍=0.2）500mg6.408326.4223732750mg12.115605121423605结果表明：按药敏基础值2计，左氧氟沙星每日一次500mg或750 mg的峰浓度Cmax /MIC分别为3.2、6.05，达不到Cmax/MIC8的基本要求，提示目前药敏参照值较宽。文献23对喹诺酮类治疗肺克菌的研究结果，虽然加替沙星、左氧氟沙星对肺炎克雷伯杆菌有高度的抗菌活性,但结合药代动力学参数也显示，加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、环丙沙星4种药物的血药浓度均位于最低抑菌浓度和防耐药变异浓度之间,应联合用药以防止细菌耐药的发生，单药治疗易导致耐药突变株的富集生长。 喹诺酮类此种特性，抗生素专家早作评价：“虽然MIC较理想，但一般血浓度不高，决定杀菌活性的Cmax/MIC或AUC/MIC并不十分理想”44 。左氧氟沙星注射液一天1次好，还是一天2次好？要多大剂量合适？-推荐500 mg每天1次。国内对500 mg，一天一次的方案作了较多肯定评估。有62例评价24；与头孢哌酮/舒巴坦对照44例研究25；49所医院的1746例总结 26；浙江地区8所医院各种细菌感染333例和术后预防感染患者70例评价27；对60例慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期病人下呼吸道细菌感染治疗的有效性和安全性总结28。一致结论，500 mg，一天一次的方案，是有效安全的。左氧氟沙星口服与静脉给药差异有多少？-基本等效，可提倡口服给药。文献29 评价左氧氟沙星500mg/d，1次/d静滴155例，与口服148例。结论，口服和注射给药生物利用度等效性。文献30研究盐酸左氧氟沙星片和甲磺酸左氧氟沙星胶囊药动学及利用度，均具有生物等效性，200 mg AUC均为13.0左右。文献17报告注射剂和片剂AUC均为17。文献31 研究口服250 mg750 mg左氧氟沙星片的人体药动学，AUC和Cmax随剂量增加而增加，呈线性动力学特征。口服200mg药动学参数，AUC=13，同文献30 基本一致。口服750mg的AUC=60同文献18 500mg静滴，AUC=65基本接近；单剂量口服750 mg片12小时的血药浓度(2.0 mg.L-1)接近于口服200 mg的峰浓度（1.1h;2.1 mg.L-1）。不良反应没有表现剂量依赖性。文献32研究100 mg、200 mg、300 mg 3个剂量下的甲磺酸左氧氟沙星药动学参数，表现AUC与量的倍增一致，体内过程不因剂量而改变，和国外报道基本一致。左氧氟沙星其他方面研究-给药速度、与多索茶碱相互作用、气管给药：文献33静滴方法对比，调整静滴速度为先慢后快，可降低皮炎及静脉炎的发生率。文献34研究，左氧氟沙星对多索茶碱的代谢动力学无影响，不会引起多索茶碱的体内蓄积，相对安全。文献35报告左氧氟沙星术中气管内应用,能有效降低术后下呼吸道感染的发生率。左氧氟沙星的疗程-文献基本为714天。左氧氟沙星不同厂家产品质量有差异3637。时间依赖型实例-哌拉西林/他唑巴坦时间依赖型抗菌药物的主要药动学参数是：为时间（T）MIC（或时间/MIC），药物浓度达到对细菌MIC 的45 倍时，杀菌活性最大；（浓度维持在MIC以上）接触时间给药间隔时间40%或以上。哌拉西林峰浓度及计算下降至MIC（敏感及中介下限值）所需半衰期，结果表3。表3、不同剂量哌拉西林/他唑巴坦的峰浓度及下降至MIC（敏感及中介下限）所需半衰期静滴剂量2.25g3*T1/22*T1/23.375g4*T1/23*T1/24.5g4*T1/23*T1/哌拉西林（Cmax）134、16.7533.524215.12530.25298 18.62537.25他唑巴坦（Cmax）152424注：1、MIC：敏感值16；中介下限：32（gmL-1）。 2、他唑巴坦略不计。 3、按说明书提供不同剂量下的峰浓度、半衰期1h。中国国人的药动学研究与之相近38。，按CLSI标准，哌拉西林/他唑巴坦针对肺克菌的MIC50值：敏感值（S）：16/4gmL-1；耐药（R）值128/4gmL-1。中介：32/464/4（gmL-1）。计算Cmax/MIC，结果见表4表4，哌拉西林不同剂量的峰浓度与MIC的比值（Cmax/MIC）药敏 剂量2.25g3.375g4.5gCmax/MIC（S）8.37（134/16）15.1 (242/16)18.62(298/16)Cmax/MIC（中介）4.18（134/32）2.09（134/64）7.56(242/32)3.78(242/64)9.31(298/32)4.65(298/64)Cmax/MIC（R）1.04（134/128）1.89(242/128)2.33(298/128)表4结果提示,一次剂量2.25g,能达到中介药敏下限、4.5g时达到中介药敏上限的峰浓度对细菌MIC 的45 倍要求（Cmax/MIC）。 说明书用法：250ml液体(5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液)中，静脉滴注，每次至少30分钟，医院获得性肺炎一次3.375g每6小时1次。治疗医院内肺炎时，起始剂量为一次3.375g，每4小时1次。按哌拉西林/他唑巴坦半衰期(t1/2) 1小时(范围0.7至1.2小时)，血药浓度降至药敏提供的MIC值（16gmL-）及中介下限（32gmL-），各给药方案所需半衰期分别：一天2次方案：需3个、2个半衰期；一天3次、4 次给药方案，均需4个及3个半衰期。不同滴速和给药次数，药物浓度维持在MIC以上接触时间/给药间隔时间率%，见表5。表5 哌拉西林不同滴速和给药次数，药物浓度维持在MIC以上接触时间/给药间隔时间的率%滴速q12h静滴给药q8h静滴给药q6h次静滴给药（敏感16）（中介32）（敏感16）（中介32）（敏感16）（中介32）30分29%（3.5/12.0）20.8%（2.5/12.0）56.25%（4.5/8.0）43.75%（3.5/8.0）75.0%（4.5/6.0）58.3%（3.5/6.0）60分33%（4.0/12.0）25%（3.0/12.0）62.5%（5/8.0）50.0%（4/8.0）83.3%（5/6.0）66.6%（4/6.0）表5结果显示，q12h给药方案，均达不到接触时间给药间隔时间40%以上的药动学基本要求文献39报告，哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q8h给药方案对MIC值为8l6mgmL-1的常见致病菌TMlc可达40%50%；而哌拉西林/他唑巴坦3.3759，q6h给药方案对MIC值为1632mgmL-1的常见致病菌TMIC可达40%一50%。缩短给药间隔可使抗生素的杀菌活性增强。 延长给药时间（但要保证药物稳定性为前提）目前临床已经有微泵给药方案，符合学术进展，但要保证其在液体中稳定性。 “增加内酰胺类药物抗菌疗效的策略,就是要增加药物浓度超过MIC的维持时间。有效的方法之一是延长输注时间,从30分钟延长至3.0小时。30分钟输注的药物峰浓度高,但TMIC的时间短;延长至3.0小时,虽然峰浓度降低,但TMIC的时间明显延长。美平(2g q8h)的输注时间延长3 h,可使MIC 8 g/ml至16 g/ml细菌的TMIC可从40%增至52%43。文献39头孢他啶，在血中和腹膜分泌物中，连续静脉滴注的T4MIC占给药间隔的90%以上;而q8h的给药方案，在血中T4MIC占给药间隔的90%以上，而在腹膜分泌物中仅占给药间隔的44%。连续静脉滴注后血中和腹膜分泌物中的药物浓度明显高于q8h给药。细菌耐药防突变浓度（MPC）和突变选择窗（MSW）理论如上所述，细菌耐药极其复杂，某一感染菌群中，可能有混合感染，也可能是某单一致病菌感染。即使为单一菌感染，也可能混杂多种亚种细菌，有的菌株耐药机制单一，有的菌株可能有多种耐药机制集一体。在抗菌药物作用后，部分敏感菌被杀灭，另一部分耐药菌被富集。此时，抗菌药物浓度值即是“细菌耐药防突变浓度”（简称MPC），从最低抑菌浓度（MIC）到“细菌耐药防突变浓度”的范围称为“突变选择窗”（简称MSW）。应对这种情况，可通过提高给药剂量、选用MSW窄的的抗菌药、联合用药等，来保持药物浓度在MPC以上，或关闭（缩小）MSW。四、讨论与小结1、肺克菌的耐药情况日益严重，且各地因用药品种和频率不同，耐药状况并不一致，加强本地区的细菌耐药检测或研究，是指导本地区用药的重要措施之一。2、目前药敏试验，仅局限于一个规定范围值，并不真正代表该菌的实际药物MIC值，应结合学术进展，来选择理想的抗菌药物。应认识，治疗有效只是一个临床表象，如何减少耐药菌的产生，是抗感染领域关注的一个大问题，抗菌措施是否有力到位，是一值得讨论的课题。3、努力按药动学/药效学（PK/PD）理论用药，是需要坚持持久的学习、实践、总结、提高的努力方向。对多重耐药的肺克菌治疗，联合、足量用药是基本策略。碳青霉素烯类，含酶抑制剂的抗菌药物复合剂是基本药物。目前时间依赖型抗菌药，住院患者常规一天2次给药，需要临床医、护人员共同学习，统一认识，结合病情，区别对待，有待改正。4、抗菌药物科学合理应用，任重而道远，要依靠多学科同志共同协作，也靠全社会共同支持。参考文献（略）；详文-见网上药讯，2009，3（电子版）参考文献1王林峰 王选锭，肺炎克雷伯氏菌耐药机制研究进展，中国抗生素杂志，2004，29（6）：324-328；2童明庆 刘根焰，细菌耐药与临床对策，临床检验及实验室设备，2005，7（2）：3岑慧; 李文; 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