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第四章 逆合成分析和分子的切断 （retrosynthesis, Disconnection）,一、概述 （一）、切断内容：（拆开） 1、分析： (1) 确定目标分子中的官能团； (2) 用已知和可靠的反应进行切断； (3) 必要时反复切断以便到达易于取得的起 始原料。 即：从目标分子出发，通过切断最终得到 原料。,2、合成： 要求： (1) 找出原始原料； (2) 在切断的基础上，决定出使用的路线； (3) 制定出由原料到产物的切实可行的路线； 必要条件： (1) 要考虑反应进行的具体条件； (2) 控制条件：导向，保护，钝化，活化等。,（二）、切断的注意点： 1、切断部位要选择合适； (1) 合成的成功可能性 (2) 副反应尽可能减少,b法较好，原料易得,2、合适的切断方法 (1) 在接近分子中央处切断； (2) 利用分支点进行切断； (3) 利用对称性； (4) 尽可能在接近环上侧链处切断； 3、要在回推到适当阶段将分子切断 4、注意反应机理,5、切断标记 (1) 用S形弯曲线将键连线切断； (2) FGI Functional groups Interchange 官能团转换； (3) FGA Functional groups Addition 增加官能团； (4) TM Target molecule,(5) Retro synthesis anti synthesis (6)单箭头表示“ ”合成反应，即从反应物到产物； disconnection 波纹线垂直标在切断的键上， 切断后用“ ”表示逆推得到“分子碎片”； 带电荷的分子碎片称作合成子（Synthon）,二、R-X切断,三、醇的切断： 属 C-C 切断 方法很多， 多用： (1) 格氏反应； (2) 以炔烃为原料的反应；,总结： 醇的切断,总结： 醇的切断,伯醇： 增加1个 C， HCHO 增加 2个 C，,四、芳香族化合物切断法 (一) F-C反应 1. 烷基化 2. 酰基化 3. 重排,(二) 其它芳烃的取代反应,合成子 试剂 R+ RBr + AlCl3 烯+H+ RCO+ RCOCl + AlCl3 NO2+ HNO3 + H2SO4 Cl+ Cl2 + FeCl3 Br+ Br2 + Fe +SO3H H2SO4 +SO2Cl ClSO2OH ArN2+ ArN2+ +CH2Cl CH2O + HCl + ZnCl2 氯甲基化 +CHO CHCl3 + HO Reimer Tie mann Me2NCHO + POCl3 Vismeier Haack CO + HCl + AlCl3 甲酰化 Zn(CN)2 + HCl,(三) FGI,1. 还原 Y X 试剂 - NO2 - NH2 H2, Pd/C; Sn/浓HCl - COR - CH2OH NaBH4 - COR - CH2R Zn/Hg 浓HCl,2. 氧化 CH2Cl - CHO Urotropin -CH2R - COOH KMnO4 - CH3 - COR - O COR RCO3H 3. 取代 - CH3 - CCl3 Cl2, PCl3 - CN - CO2H HO-, H2O,(四) 亲核取代 1. 重氮盐的取代,Z 试剂 HO H2O RO ROH CN Cu(I) CN Cl Cu Cl Br CuBr I KI Ar ArH H H3PO2 / EtOH / H+,2. 卤代物的亲核取代,(五) 次序规则,间位定位基,邻对位定位基,(六) 芳香化合物切断规律： 1、考察官能团之间的相互关系，找到正确 定位基团 蒿蒲香酮：,注意： 第一类定位基为定位基团较好； 较少用第二、三类定位基； 注意合成子的结构特征。,2、应先切断最具吸电子作用的基团， （致钝基团存在，难以引入的其它基团） 合成麝香：,3、在合成中进行FGI，很可能会导致基团的定位效应变化,Me COOH,Me CCl3 / CF3,-NO2 NH2,4、许多基团可以通过胺的重氮盐进行亲核取代导入； 5、可以先引入，再除去；,6、找的难导入的取代基，使用它作原料 7、找的难导入的取代基的联合体,8、尽量避免不必要的反应发生,9、涉及邻对位取代时（封闭一个位置） (1) 考虑另一异物体的使用,(2),Problem：,1.,2.,五、双官能团化合物 C-C键的切断,（一）1,3一二官能团,1. 一般制备,a-卤代酮，a-卤代酯与腈反应,酯与酯的缩合,(2)、酯酮,2. 迈克尔Michael反应,例：,(二)、羟基羰基化合物和，不饱和羰基化合物,1.羟基羰基化合物,2. a, b-不饱和化合物,(三)、碳链 1. 1,2 C -C,1,3C C,（四）、1,5一二官能团化合物,（五）、1,4一二官能团化合物,（六）、1, 6二羰基化合物 1. 环己烯断键成二酮,六、DA反应的切断,七、胺的合成与切断,（一）、基本方法： 与醚、醇、硫醚的CX切断不同,只加入1当量的MeI不行，可继续与仲叔胺争取MeI,尽量避免用烷基卤而使用生成相对不活泼的产物的亲电试剂。如：酰卤，醛，酮。 可生成：酰胺、亚胺 还原得胺,即经过FGI得到胺,（二）、伯胺制备 1、通过腈的还原，通常不用酰胺。 适于制苄胺 芳基腈重氮盐芳胺硝基芳烃,2、通过成肟得到含支链的伯胺 （芬佛胺，中枢神经药物）,采用肟，可制备与仲碳相连的伯胺,3、硝基化合物制伯胺,（三）、