爱若华治疗类风湿性关节炎的疗效及其安全性.doc

爱若华治疗类风湿性关节炎的疗效及其安全性吕随峰肖飞何培根胡永红刘沛霖马骥良袁秀亭姜林娣於强关键词来氟米特; MTX； 临床试验; 类风湿性关 节炎中图分类号 R593.22文献标识码 A文章编号 1001-905 7（2000）06-0375-02Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritisLU Suifeng,XIAO Fei,HE Peigent，American Cinkate Corp oration Shanghai Office, Shanghai 200052,ChinaKey wordsLeflunomide; Methotrexate; Clinical t rial; Rheumatoid arthritis爱若华是一种新型的免疫调节剂，动物实验和国外的临床试验证实其对类风 湿性关节炎(RA)有抗炎免疫调节作用1，2。为评价美国欣凯公司研制的一类西药 爱若华对我国RA患者的疗效及安全性，我们开展了随机、对照的多中心的II期临床试验，并与MTX进行对照。现将武汉同济医院、北京友谊医院、上海中山医院临床应用结果总结如下。对象与方法1.对象：入选患者为年龄1865岁的活动性RA患者。有下列情况者不得入选：（1）重要 脏器疾病者；(2)妊娠期、哺乳期妇女及打算近期生育的患者；（3）对试验药物过敏或过敏 体质者；（4）试验前接受过金制剂治疗者。共190例完成试验，试验组123例，男性14例， 女性109例，平均年龄(4711)岁，平均病程(6977)个月；MTX组67例，男性16例，女性51 例，平均年龄(50127)岁，平均病程(3950)个月。两组患者参与疗效评价的各项指标基 本一致，见表1。本组用随机对照盲法试验，疗程12周。表1两组患者临床及实验室指标治疗 前后的变化(s)项目LEF组MTX组治疗前6周12周治疗前6周12周休息痛7.12.0-3.02.1-4.52.37.41.7-2.41.5*-3.82.0*晨僵(min)157256-99193-11920811065-4644*-7468*握力(kPa)10.36.34.64.67.66.910.56.73.63.4*6.65.4TJC15.36.3-5.34.0-8.85.313.95.2-3.72.9*-6.74.8*TJS24.814.3-12.99.6-17.712.521.912.0-8.15.2*-12.18.2*SJC10.95.6-5.45.6-7.15.99.74.1-3.02.5*-4.63.2*SJS14.79.2-8.18.6-10.58.813.26.63.93.7*-5.84.5*生活能力1.60.5-0.70.4-1.10.51.50.40.40.3*-0.70.4*病评7.41.9-2.91.8-4.42.27.41.7-2.31.6*-3.82.1*医评7.21.9-2.91.8-4.32.27.21.7-313.6*-3.62.2*血沉(mm/h)47.622.0-20.917.448.124.1-20.720.3CRP(ug/ml)30.732.8-23.228.926.524.4-17.822.5RF-半定量2.02.00.6-0.60.41.80.6-0.30.3*注：治疗前为各项指标的基础值，其它时间点为变化值(治疗后值-治疗前值)，RF半定 量用其倒数的对数值；两样本均数比较*P0.05。 2.服药方法：试验药品由美国欣凯公司上海代表处提供，试验组服用爱若华片2片，1次/d ；MTX空白药6片，1次/周。对照组服爱若华空白药2片，1次/d；MTX6片，1次/周。试验开始 后同时服用非甾体类药诺德伦(0.4，1次/d)，46周后停用。试验前曾服用其它慢作用药的 患者必须有一个月的清洗期。3.疗效评价：治疗前及服药后6周、12周对RA的下列指标进行评估：休息痛、晨僵、关节 肿胀数(SJC)和关节肿胀指数(SJS)、关节压痛数(TJC)和关节压痛指数(TJS)、握力、关节功 能、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉、C反应蛋白和类风湿性因子，除TJC、SJC 、关节功能和类风湿性因子外均参与疗效评价，各项指标的改善百分率相加求均值得平均改 善百分率。根据平均改善百分率对疗效进行综合评估。(1)无效：平均改善率30%；(2)有 效：平均改善率30%；(3)显效：平均改善率50%。4.不良反应：所有不良反应按照轻度、中度、重度进行分级，出现不良反应后随访观察不 良反应的转归情况。白细胞和ALT异常按照下列标准评价：白细胞计数为3.01093.9 109/L时判断为轻度，2.51092.9109/L为中度，2.5109/L时为重度；ALT 值为41 U/L79 U/L时为轻度，80 U/L119 U/L为中度，120 U/L为重度。5.统计学处理：疗效比较采用Ridit分析，不良反应发生率和计数资料比较用2检验， 计量资料比较用t检验。结果1.疗效分析：爱若华和MTX于治疗6周后均能明显改善患者的临床症状和实验室指标，提高 患者的关节功能，但对X-线改变无影响。除握力、血沉、CRP外，爱若华对主要疗效指标的 改善明显优于MTX，见表1。试验组12周有效率和显效率分别为95.9%和80.5%，对照组12周有 效率和显效率分别为85.1%和62.7%。两组临床疗效比较差异有显著性(P0.05)，见 表2。表2两组患者用药12周时疗效比较组别例数30%30%50%50%有效率(%)例数(%)例数(%)例数(%)LEF组1235(4.1)19(15.4)99(80.5)(95.9)MTX组6710(14.9)15(22.4)42(62.7)(85.1)*注：两组疗效比较*P0.05。 2.不良反应：爱若华组20例患者发生不良反应，发生率为16.3%，包括厌食、恶心/呕吐、 皮疹、脱发、ALT升高、白细胞下降等。其中重度1例(皮疹)，中度1例(ALT升高)，轻度18例 。MTX组27例患者发生不良反应，包括口腔溃疡、恶心呕吐、厌食、消化不良、脱发、转氨 酶升高、白细胞下降等。其中重度1例，中度2例，轻度24例。其发生率为40.3%，显著高于 爱若华组(P0.01)，见表3。爱若华组4例、MTX组21例发生消化道反应，两组比较差异 有显著性(P0.01)。爱若华组2例(ALT升高)、MTX组3例患者因不良反应撤药，两组 撤药率比较差异无显著性(P0.5)。所有不良反应均在疗程内或疗程结束后恢复，70% 在出现后6周内恢复。表3两组患者不良反应发生率比较项目爱若 华MTX例数百分率例数百分率口腔溃疡00.0811.9恶心/呕吐21.6811.9厌食32.446.0胃烧灼感00.023.0消化不良00.034.5腹胀00.011.5腹泻10.800.0头痛10.800.0失眠00.011.5视觉模糊00.011.5皮疹32.400.0脱发21.623.0搔痒10.800.0ALT升高75.769.0白细胞下降86.523.0总例数2016.32740.3*注：1位患者有二种或二种以上的不良反应计为1例不良反应。与爱若华组比较*P 0.05。 讨论爱若华是一个相对低毒的新型免疫调节剂3，4，对细胞免疫和体液免疫均有抑 制作用。口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速转化为活性代谢产物A771726。A771726通过抑制二 氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的活性从而阻断嘧啶的从头合成途径，影响嘧啶的合成，使增生活跃的细胞(如T、B淋巴细胞等)受到抑制，减少免疫球蛋白的产生 。此外，爱若华对酪酸激酶的活性有抑制作用，影响细胞间的信息传导，减少细胞粘附。爱 若华对细胞的抑制是可逆的，不会引起细胞凋亡。其抑制作用可被外源性的尿嘧啶和胞嘧啶 所逆转。本组结果显示，爱若华对患者症状和体征的改善明显优于MTX，对血沉和CRP的改善与MT X相近，能明显降低类风湿性因子滴度，这一点是MTX所无法比拟的。其有效率和显效率均明 显高于MTX。爱若华组不良反应(尤其是胃肠道反应)明显低于MTX，白细胞下降和ALT升高均 为一过性。国外临床试验5显示爱若华起效时间约4周左右，其一年疗效与MTX和 柳氮磺胺吡啶相近，但对生活质量的改善及延缓骨质破坏的作用优于上述两药。此外，Wein blatt等6发现爱若华与MTX联合用药治疗难治性RA效果明显，病人可以耐受。作者单位：吕随峰(美国欣凯公司上海代表处)肖飞(美国欣凯公司上海代表处)何培根(同济医科大学附属同济医院)胡永红(同济医科大学附属同济医院)刘沛霖(同济医科大学附属同济医院)马骥良(北京友谊医院风湿科)袁秀婷(北京友谊医院风湿科)姜林娣(上海中山医院风湿科)於强(上海中山医院风湿科)参考文献 1 Barlett RR,Anagnostopulos H,Zielinski T,et al.Effects of leflun o mide on immune responses and models of inflammation.Springer Semin Immunopathal, 1993,14381-394.2 Weaver A, Caldwell J, Olsen N et al. Treatment of active rheumat oid arthritis with leflunomide compared to placebo or methotrexate. ACR Concurre nt Session，1998, Abstract593.3 Finnegan A,Siemasko K F,Williams J W，et al.Leflunomide inhibits immunog lobin prodution by two separate mechanism.ACR Poster Session,1997,40.4 Barlett R.R，et al. Leflunomide, an imunorestoring drug for the therapy autoimmune disorders, especially rheumatoid. Current Opinion in Rheumatoid， 199 7，9410.5 Prakash M, Jarvis B. Leflunomide, a review of its use in active rh