肿瘤个体化治疗分子检测临床意义ppt课件

,非,2017.4,肿瘤个体化治疗 分子检测临床意义,非小细胞肺癌 个体化治疗分子检测,chapter,1,主要内容,EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义 血液EGFR检测意义 一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义,NSCLC从组织学到分子学分型的变革 治疗前多基因检测是大势所趋,Zheng D, Wang R,et al, Oncotarget. 2016 May 21,5,EGFR mutation,ALK fusion,ROS1 fusion,EGFR-TKIs,Crizotinib,中国NSCLC目前主要检测靶点,易瑞沙（吉非替尼） 特罗凯（厄洛替尼） 凯美纳（埃克替尼） Gilotrif（阿法替尼） 泰瑞沙（奥希替尼）,克唑替尼,Lindeman et al. J Mol Diagn. 2013,以EGFR为靶标的TKIs疗效显著优于化疗。,EGFR-TKIs疗效的临床研究,四大临床研究：晚期ALK阳性患者2年生存率可达55%,晚期ALK阳性NSCLC使用克唑替尼,晚期ALK阳性NSCLC未使用克唑替尼,AT Shaw, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 100412,7,Alice T. Shaw et al. N Engl J Med. 2014,PROFILE 1001-ROS1阳性I期扩大队列临床研究结果,ROS1阳性患者从克唑替尼临床研究中获益,主要终点,9,多靶标同步联合检测的必要性,病人有获得多个靶向药物治疗的潜在机会 医生需要为患者快速制定精准治疗方案 晚期肿瘤患者可供检测组织标本常常有限,EGFRALKROS1检测的重要性已形成共识,1. Reck M, et al. Ann Oncol. 2014 2.Lindeman Ni, et al. J Mol Diagn. 2013 3.NCCN Guidelines,NSCLC,Version 4. 2017 4.中国晚期原发性肺癌诊治专家共识. 2016,主要内容,EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义 血液EGFR检测意义 血液检测背景 血液检测临床研究回顾 血液检测临床应用依据 三 . 一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义,组织靶基因检测是目前的金标准 但亦存局限,15%临床样本无法取得！,12,2015十大突破技术：液体活检入选,肿瘤细胞在凋亡、坏死、外泌过程中，会释放肿瘤DNA至血液中，成为血液用于肿瘤个体化诊断的理论基础。,液体活检技术被列为肿瘤治疗领域下一个十年趋势之一。,ASCO年度报告： 2015临床肿瘤学进展,血浆cfDNA包含了完整的23对染色体的信息,Translational Oncology. 2013 Nature Volume. 2013,EGFR血液检测可普及每一位患者,作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药,实现实时动态监测， 提高全程管理水平,指导用药,实时监测,循环而匀质的cfDNA标本，在一定程度克服异质性,匀质标本,主要内容,EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义 血液EGFR检测意义 血液检测背景 血液检测临床研究回顾 血液检测临床应用依据 三 . 一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义,EGFR M-,cfDNA与肿瘤组织EGFR突变的比较,-IFUM研究,Sensitivity: 65.7%(69/105) Specificity :99.8%(546/547),ORR (%),2014.9.30：基于AZ IFUM研究中ARMS法检测的数据， EU EMA批准通过血液ctDNA检测EGFR突变指导Iressa治疗,Douillard J et al. J Thorac Oncol. 2014,主要内容,EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义 血液EGFR检测意义 血液检测背景 血液检测临床研究回顾 血液检测临床应用依据 三 . 一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义,非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识,中华医学杂志 2015年95卷46期 2015-12-08,非小细胞肺癌患者EGFR基因突变检测流程图,血浆检测EGFR的注意事项,肺癌晚期IIIB期以上病人 全血量要足，至少10ml； EDTA抗凝管，禁止使用肝素抗凝管 第一次离心力2000g, 是rcf，不是rpm 第一次取血浆时，操作不应取到白细胞层 第二次取血浆时，操作不应取到底部残留物 核酸洗脱体积50L,主要内容,EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义 血液EGFR检测意义 一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义,一代EGFR TKI获得性耐药的分子机制,EGFR-T790M突变,旁路激活 表型转化,旁路激活,继发耐药机制目前认为主要分为3大类：,1. Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012. 2. Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.,T790M突变,表型转化,AURA3研究：T790M阳性患者 可从奥希替尼中显著获益,随机分组后，分别接受奥希替尼（80mg/d）或含铂两药方案（铂类/培美曲塞）化疗。,T.S.Mok, et al. NEJM.2016,23,EGFR TKI耐药后T790M检测已成共识,经EGFR TKI治疗后病情进展 的患者，应进行T790M检测 如果不可能进行组织活检，应 考虑血浆活检,NCCN Guidelines, NSCLC, V2.2017,小结, EGFRALKROS1三基因同步联合检测已成专家共识； 血液可作为不可获得组织时的补充；血液EGFR检测 已被专家认同； EGFR T790M突变是继发性耐药的主要原因； 一代EGFR TKI耐药后T790M检测已成专家共识。,结直肠癌 个体化治疗分子检测,chapter,2,结直肠癌-严重威胁人类健康的癌症之一,GLOBOCAN官网 HE J, et al.CA Cancer J Clin. 2016 Mar-Apr;66(2):115-32.,26,结直肠癌主要治疗方式及5年生存率,27,手术治疗,化疗,放疗,靶向治疗,以手术治疗为主的综合治疗是目前比较有效的治疗手段,*SEER database OConnell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:14205 US National Cancer Database Greene F et al. Ann Surg 2002;236:41621,NCCN,KRAS (Exon2-code12/13),放化疗+手术治疗,KARS/NARS 所有转移性CRC患者均需检测,BRAF（突变使用抗EGFR靶药治疗不获益）,MSI：年龄小于等于70岁，或大于70岁的结直肠癌但符合Bethesda 指引标准的患者,MSI：个人结肠癌或者直肠癌史的所有患者；,无分子标记物,不断涌现新的分子标记物,NCCN结直肠癌指南Biomarker变迁,BRAF 突变预后更差,MSI（MSI-H预后较好，使用5-FU不获益）,MSI： 所有50 岁（Lynch） II 期患者；,RAS WT患者IV期确诊时检测BRAF,转移性CRC患者同时检测RAS/BRAF,MSI： 所有II期患者/转移性CRC患者,MLH1缺少患者其BRAF突变有助于排除Lynch综合征,抗EGFR靶向治疗在一线治疗中的使用“仅限于原发瘤位于左侧结肠者,28,PD-1单抗推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末线治疗,29,结直肠癌的Biomarker,CRYSTAL研究 -结直肠癌基于分子亚型靶向治疗的里程碑,所有患者,首个mCRC分子标记物,KRAS (外显子 2) 野生型患者,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:20112019,30,RAS,CRYSTAL研究亚组数据再更新 -从KRAS扩展到RAS,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2015,31,RAS,RAS全野生型,RAS任意一种突变,RAS全野生型mCRC患者是西妥昔单抗+化疗方案的最大获益人群,存在V600E BRAF突变的患者的预后较差,n engl j med 361;1 july 2, 2009,BRAF野生,BRAF突变,BRAF野生,BRAF突变,32,BRAF,PIK3CA突变检测与Aspirin,PIK3CA 或是Aspirin药物疗效的分子靶标,33,Liao X, et al. N Engl J Med. 2012 Oct 25;367(17):159