胰岛素的相关基础知识与围手术期的使用ppt课件

胰岛素的相关基础知识 与 围 手 术 期 的 使 用,兰州大学第一医院 内分泌科 汤 旭 磊,胰岛素的使用是必备技能,糖尿病的本质胰岛素分泌不足和/或作用缺陷 糖尿病的表现慢性高血糖及并发症 治疗的根本有针对性地改善胰岛素的作用及分泌 胰岛素的发现和应用是糖尿病治疗史上的里程碑 全球应用胰岛素的人数达3000万人 胰岛素治疗具有不可替代的重要作用,一、胰岛素的结构与化学特性,胰岛素化学本质小分子蛋白质（51氨基酸） 胰岛素的合成部位胰岛B细胞内 合成过程：前胰岛素原（粗面内质网一种长链 水解掉信号肽 多肽，分子量11500） 胰岛素原（分子量9000，86氨基酸） 高尔基体内裂解 （释放出两个二肽） 胰岛素和C肽 （C肽由31个氨基酸构成，与胰岛素等分子分泌，无胰岛素活性）,胰岛素的结构与化学特性,胰岛素由两条多肽链组成： A链含21个氨基酸 B链含30个氨基酸 两条肽链由两个二硫键连接起来（A7 , B7及A20,B19位上半胱氨酸） A链内部还有一个二硫键，将第6和第11氨基酸残基连接 人与猪、牛的胰岛素氨基酸序列不同,胰 岛 素 结 构,胰岛素的结构与化学特性,胰岛素的化学特性决定其治疗特性 分子量5802，很难通过黏膜和内皮，在组织中吸收缓慢 高浓度时胰岛素分子以可以形成二聚体和六聚体，多以六聚体形式存在，进一步延缓了其在组织中的吸收,二、胰岛素的分泌与代谢,分泌量：正常成人每天分泌约2mg(50U) 内源性胰岛素分泌入血后随门脉血液首先进入肝脏，经过肝脏时有40%50%胰岛素被灭活，其余部分通过体循环送往全身作用于靶细胞 门静脉血胰岛素是外周动脉血的23倍，静脉血的34倍,胰岛素的分泌与代谢,生理情况下胰岛素分泌可分为： 持续的基础分泌和负荷后胰岛素分泌 基础状态下（血糖70110mg/dl），胰岛素分泌约每小时1U 高血糖时分泌每小时5U，低血糖时（血糖30mg/dl）停止分泌 正常人空腹血胰岛素含量1020 uU/ml，进餐后可立即升高到50150uU/ml,胰 岛 素 的 分 泌 模 式,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(n=14),2型糖尿病患者 (n=16),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰 岛 素 分 泌 速 率(pmol/min),胰岛素的分泌与代谢,血浆胰岛素以游离和结合两种形式存在，大部分以与血浆球蛋白结合的形式存在，并与游离部分保持平衡 胰岛素半衰期为5分钟，体外注射的胰岛素，一次静脉注射，其90%量在20分钟内从血中消失 尿中排出不到20%，绝大部分被组织吸收或肝脏灭活,三、胰岛素的制剂及其特点,常用制剂有每毫升含40和100两种规格，应注意注射器与胰岛素浓度相匹配 胰岛素有多种分类方法： 按来源分为动物胰岛素（猪、牛）、合成人胰岛素、胰岛素类似物 按起效作用快慢和维持作用时间分为超短效、短效、中效和长效胰岛素 按制剂PH值不同分为酸性和中性胰岛素 其他还有纯度不同，如单峰胰岛素,临床常用的胰岛素制剂与特点,目前我国临床常用的胰岛素制剂有： 1、短效胰岛素：普通胰岛素或正规胰岛素（regular insulin RI）国产猪胰岛素，有中性胰岛素和单峰胰岛素 基因重组人胰岛素为高纯度胰岛素（诺和灵R、优必林R和甘舒霖R） 皮下注射后30分钟开始降糖，24（13）小时作用高峰，作用持续57小时，可用于皮下、肌肉注射和静脉注射,临床常用的胰岛素制剂与特点,2、中效胰岛素：低精蛋白锌胰岛素（neutral protamine Hagedorn, NPH,中性精蛋白锌胰岛素）有动物胰岛素(万苏林)和人胰岛素，皮下注射起效1.52小时，作用高峰412小时，作用持续1824小时 作用持续时间长短与注射剂量有关 可以单独使用，也可与短效胰岛素以所需要的比例混合注射，每日12次 是混悬液，抽取前要摇匀，只可皮下或肌肉注射，不可静脉点滴,临床常用的胰岛素制剂与特点,3、长效胰岛素：精蛋白锌胰岛素（protamine zinc insulin, PZI,鱼精蛋白锌胰岛素）起效36小时，作用高峰1220小时，作用持续2436小时 亦为混悬液，不可静滴 PZI可与短效胰岛素混合使用，一般RIPZI约为241使用，如 RIPZI =11作用持续时间相当于NPH 可按病情需要皮下注射每日12次,临床常用的胰岛素制剂与特点,4、预混胰岛素：短效和中效预先混合的制剂。有不同比例，短效胰岛素占30%，中效胰岛素占70%的(30/70)制剂，称为“30R”；短效与中效胰岛素各占50%的(50/50)制剂，称为“50R”。 短效胰岛素主要控制1餐饭后高血糖；中效胰岛素主要控制2餐饭后高血糖，第二餐为主 长效胰岛素主要提供基础水平胰岛素 预混胰岛素作用相当于两种胰岛素作用的叠加,临床常用的胰岛素制剂与特点,新型的胰岛素类似物 超短效胰岛素 门冬胰岛素（Aspart, 诺和锐）是将人胰岛素B链28的脯氨酸（Pro）被一个天冬氨酸（Asp）残基替换 赖脯氨酸（Lispro, 优泌乐）是B链28位脯氨酸和29位的赖氨酸次序倒位,Pro,-Asp,门冬胰岛素,B28 PRO,B29 LYS,S S,S S,S,S,A-chain,B-chain,1,1,30,B28位赖氨酸，B29位脯氨酸,21,B29 PRO,B28 LYS,赖脯胰岛素分子结构,临床常用的胰岛素制剂与特点,特点：改变了胰岛素分子的自聚力，使从六聚体胰岛素变成单体或二聚体胰岛素的速度较人胰岛素快，通常皮下注射15分钟起效，血浆达峰时间3060分钟，作用持续35小时 餐时给药，更适宜用于胰岛素泵控制血糖,短效胰岛素作用时间,*Glucose-lowering action after sc injection.,临床常用的胰岛素制剂与特点, 特慢胰岛素类似物： 甘精胰岛素(glargine insuline)将A链21位天门冬氨酸换成甘氨酸(Gly)，在B链末端加两分子精氨酸(B31Arg，B32Arg),胰岛素在皮下吸收缓慢，稳定性增加 起效时间1.52小时，持续24小时，没有峰值,甘精胰岛素结构,临床常用的胰岛素制剂与特点,地特胰岛素（Determir, 诺和平）是去掉B30位的苏氨酸（Thr），在B链29位赖氨酸(Lys)上连接了一个C14 脂肪酸链，可与血液和组织中白蛋白结合而延长了其半衰期（约14小时） 补充基础胰岛素分泌不足,地特胰岛素 LysB29(N-tetradecanoyl)des(B30)human insulin,可溶 自我聚合 白蛋白结合,Thr,Glu,Lys,Val,Phe,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Cys,Ile,Ser,Cys,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Gly,Tyr,Cys,Asn,Lys,Pro,Thr,Tyr,Phe,Phe,Arg,Gly,Glu,Gly,Cys,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Asn,Gln,Leu,His,B1,A21,A1,B29,C14 fatty acid (Myristic acid),Thr,四、胰岛素治疗的适应证,1、1型糖尿病，必须终身替代治疗 2、2型糖尿病，发生下列情况时： 糖尿病非酮症性高渗昏迷、乳酸性酸中毒、酮症酸中毒或反复出现酮症者 应激状态，如严重感染、创伤、手术、发热、心肌梗死、脑血管意外等 严重慢性并发症，如增殖性视网膜病变、糖尿病肾脏病变、神经病变、心脏病变,胰岛素治疗的适应证（二）, 严重的慢性消耗性疾病 肝功能及肾功能不全 妊娠期和哺乳期 口服降糖药失效或经饮食和口服降糖药物治疗未获得良好控制 3、妊娠糖尿病 4、各种继发性糖尿病（胰腺切除、皮质醇增多症等）,五、围手术期糖尿病人的血糖管理,糖尿病人与外科手术的现状 50的糖尿病患者一生中要接受1次外科手术 外科手术病人中约510合并糖尿病，老年病人更高 急诊手术病人23合并糖尿病 糖尿病人白内障、截肢、肾移植等手术几率高,手术对糖尿病的影响,手术创伤应急状态升糖激素 下丘脑及垂体：生长激素、血管加压素、ACTH等 肾上腺：糖皮质激素、儿茶酚胺（NE、E、DA等） 其他：白介素、肿瘤坏死因子等细胞因子 肝糖产生 、GLU利用 IR 血糖,手术对糖尿病的影响,正常人每天需100125g外源性葡萄糖 围手术期禁食或没有及时补充GLU导致蛋白质、脂肪分解 升糖激素、细胞因子等刺激脂肪分解 糖尿病酮症倾向 应激、失血、麻醉及术后用药可使原来处于边缘状态的心肾功能失代偿 死亡率增加 肠道及中大型手术的围手术期禁食 手术前对血糖的严格控制要求 麻醉导致对低血糖反应性降低 胰岛素剂量未及时调整 低血糖发生增加,糖尿病对手术的影响,增加患者围手术期的死亡率： 病程长、平时血糖控制不佳、老年患者 合并心脑肾等各种慢性并发症 手术时间长、操作不规范、出血量大、不监测血糖等 糖尿病手术死亡率是非糖尿病人的1.5倍 增加术后感染机会： 糖尿病患者细胞免疫和体液免疫力均降低 抗菌能力减弱 局部血循环差 血糖高本身是细菌繁殖的培养基 增加术后伤口愈合的难度： 糖代谢异常带来蛋白质分解增加 胶原合成减少,糖尿病手术治疗的基本原则,安全性： 确认患者对手术和麻醉的耐受性 简单性： 有多大的手术创伤，将会引起多大的内分泌紊乱 敏感性： 低血糖风险使代谢控制难以血糖安全正常化,围手术期危险评估,空腹血糖：术前FBS13.9mmol/L增加并发症和死亡率 年龄：老年(65岁)病人器官功能衰退、合并症及并发症多、抵抗力降低、内稳态调节能力下降，手术危险性增大 冠心病： 50术后死亡为心血管疾病所致 病程：5年，代谢紊乱对器官的影响增大，并发症多 手术时间：90min和全麻醉,糖尿病患者术前的血糖要求,术前血糖浓度强调个体化 择期手术一般在810mmol/L范围内为宜 急诊手术宜控制在14mmol/L以下 眼部手术宜正常化5.8-7.0mmol/L 酮症酸中毒、高渗昏迷病人禁忌手术,糖尿病手术治疗安全性的保障,术前应对患者的健康状况和血糖控制做全面评估，术后感染、伤口不愈、心血管死亡不仅与术前几天的血糖相关 手术时机的选择 术前HbA1c9%,或FBG10.0mmol/L, 或随机血糖13.9mmol/L者的非急诊手术应予推迟 并发症的筛查 了解有无心脑和肾脏损害、自主神经损伤、增殖期视网膜病变,糖尿病手术患者降糖方案 1 原治疗方案不变,对象： 单纯饮食或口服降糖药血糖控制良好 （FBS8mmol/L，HbA1c7.2%） 无明显并发症 手术时间小于1小时、局麻、不需禁食 方法： 手术日停原有的口服降糖药 术中避免静脉输糖，必要时按1:3给予胰岛素 进食后再恢复原治疗,糖尿病手术患者降糖方案 2 胰岛素应用,对象： 1型糖尿病 正在使用胰岛素治疗的2型糖尿病 血糖控制不良 需禁食的手术 椎管内麻醉或全麻 中大型手术 需要进行急诊手术的糖尿病患者,围手术期的胰岛素使用,胰岛素手术前后的使用： 手术前应常规查血糖 轻型病人，血糖控制良好者，可行手术 中小手术无需调整治疗，但术后应及时观察与处理，保持血糖稳定 重病人、使用胰岛素治疗者、或进行大型手术者，应予胰岛素治疗,胰岛素手术前的使用,术前胰岛素的使用方法： 能进食者，三餐前皮下注射胰岛素，小剂量开始（如每日20U），根据血糖和尿糖调节用量 不能进食者，给予静脉营养，稳定血糖 择期手术者，血糖稳定后进行,胰岛素手术前的使用,急症手术者，血糖平稳、无急性代谢紊乱，可输入葡萄糖和胰岛素，稳定血糖，同时进行手术 血糖高或伴有急性代谢紊乱者，应积极予以静脉胰岛素降糖、纠正水、离子紊乱和酸碱平衡失调，病情初步稳定后，即可手术,胰岛素手术前的使用,术前需禁食者，静脉营养，防止血糖波动 手术当日，晨起停口服降糖药，血糖8.5mmol/L可视情况予小剂量胰岛素 原使用胰岛素者，给予原胰岛素剂量的20%50%的短、中效胰岛素,胰岛素手术中的使用,手术中胰岛素的使用 中小手术，术中不用葡萄糖者，可不用胰岛素，术后监测血糖 较大手术或病情较重，术中12h监测血糖1次，据血糖皮下或静脉注射胰岛素 术中需用葡萄糖时，按比例给予葡萄糖胰岛素液，根据血糖水平调节胰岛素比例和剂量，维持血糖711mmol/L为宜，谨防低血糖和血糖过高,术中胰岛素使用方法,目标：术中血糖宜控制在6.7-11.1mmol/L之间 方法： 生理盐水加胰岛素 葡萄糖液加胰岛素 葡萄糖-钾-胰岛素溶液 双通道：NS加胰岛素，葡萄糖液加胰岛素 胰岛素泵 基础胰岛素方法,生理盐水加胰岛素,血糖较高的急诊手术病人 尽量在术前进行，使血糖13.9mmol/L 按0.5-5U/h静脉给予 监测血糖，调整液体胰岛素浓度和滴速 优点：单纯血糖控制 缺点：不能补充葡萄糖,葡萄糖液加胰岛素（葡萄糖-钾-胰岛素溶液）,外科疾病、感染、疼痛等使基础代谢率增高1020；术前葡萄糖摄入不足，术中应补充葡萄糖，按5g/h可防止脂肪分解 Glu1g:Ins3u为生理抵消量，血糖升高时增加胰岛素比例，血糖降低时减少胰岛素比例 肥胖、严重感染、糖皮质激素治疗、心肺搭桥术者应提高胰岛素比例 优点：及时补充葡萄糖可以供能，抑制脂肪分解 缺点：血糖调整相对困难,双通道及基础胰岛素,生理盐水加胰岛素，葡萄糖液加胰岛素抵消量 补充胰岛素控制血糖，补充葡萄糖防止脂肪分解，血糖控制比较稳定，操作简便 胰岛素泵（输注基础量胰岛素） 中长效胰岛素皮下注射 在不输注葡萄糖的情况下保持基础血糖稳定,胰岛素的静脉使用,用于急需控制血糖，如急性代谢紊乱，及静脉输注葡萄糖，如静脉营养时等 血糖过高（17mmol/L）时，生理盐水+胰岛素约0.1u/kg/h（一般36u/h即可），液体量视需要定，可以NS500ml+胰岛素12U或NS200ml+胰岛素1220U 控制血糖于1