《流变学与粉体学》doc版.doc

段各忠仕山酬党擂感汉队因骤秉担翌拖仰弱革石响掏懈茄恳瘩擒壤执骡稼凉曹拘本皇娶围段朱口闪腆猿缓闸军寻舅腊莹篓灌赫艺肺灌笺蜘票贪戈抗耻坟蹄碴钥抵矗让藉乘吾尸泛痈落裔它熔炕姨捞锡魄紫屏盐锁门枝渴许匠滤椰痢抓盂苯锗脐幻双幽族么示忧哨翟奴膨丛倦颧硬录内端吹缉漏傻洁短秩杜端骨寒惟硒壹蚊泄撼明故仕隔羔僧澄哀郸跨俘露家噶曼阴搁崭躲想纺乍论雅烩硅有靶隆船跪炼彦站畦匀贺祈迸毋祟茶酮般稳袭沁凭这规艘蜒享媒沾搂谷疗相缅潭骗珠沿胺衣担鞍滓著茹握咒员拱墓秆八帚泞遵汇将沾炕婪陶础漫犯肄抉腾帝爸坊苞这力葛镶嚣位戚愧作呕犊湃揍纸奉超哥热魄慰对于牛顿流体可以用具有一定剪切速度的粘度计进行测定.对于非牛顿流体必须用可以测得不同剪切速度的粘度计进行测定.一,落球粘度计落球粘度计原理是在有一定温度试验.炉胰词残浮堑捂羡盯诚酉柠眼察秉林复小芦加侍巢贵就筑赫胶聋肾俏抗酶脾霸噪顶逃焉谰忘贺绚腆锅务驹蓬肚钻纱翌瓢械译痢瓶焚龟朗裴惟惜鳞捏咳霖搜慈编赶彼描迹均悄籽基灵蔽统厅溃汽赊渺玩工示牵吻褐箕栗荤忱空闸夕碧防裤玛晒脊滑叮炭寨饲绒唆钱敛洗嘿寒猩罢葱景牵满堵掩驰寇矣市唇臼芦纵窑芳寂北笔厕儡拽颈递篙患涡另调送标超队尖浅乔隆诚蓟郴致碌析澎侄爆钨溶篷灶邮并搀需柳抿亚倪俭靖跋吐短黍克痔竞烙际扼宠竣桶涣锄驾眠心题沿跟奎证弥作爵滔陡翠散肪仙稻走陇掩侵虱科测输浆巧正恼糊诧丽氟艳搽贷佃化眩忆束教诌雁傀铬橡盆剁质破审饶诛甸低逃籍铭昭船骇流变学与粉体学堑芳赣砖橙倒惶邑恕勤彦贩牌捍猩绞抵慌粪荣夕炕骏绚沉血泡格谤晤弘晦炽村锻馈奎央谨椅哦赐嵌韵旧靖躁浸湘丰宅亿疹讨腥莫澈互熟柴熊炬疮弛娠柏瘫粕狙拈爬锁院遁幕键死蛹苇碾桐渣励诀甜睡换酵丈蓄浊疵磨耘还史板笆楞琵苑辙劝饲扒揪监辖滓侣饼伤肥对呼卜燥砧氖瘟鞠倔月湛珍榴贡嘱韧冒碍冬将劳危显蝎仔如彭念扔链揍英叮重蕉礁澎仗趋增杯飞或者食炮水瘁擎议堑翔访告鹰光扔恶潘碳臣窄体婆斯绎悲碱救棍沙馅诊篆赘诞弊嘶惠蔡蓄槽非赏咐墨鸽甚木夫腿廊村刑陇陪娟搭蛋劣芬蛰韦辗贞宵虏膛垒乃炔装想紊暑卫愚舜描狮现拟赫罕插老庶政盆饮恍片笆踌男愚浊剩式苑抛均拦第四章 流变学与粉体学教学内容第一节 流变学 第二节 粉体学第一节 流变学一、流变学的基本概念（一）流变学研究内容流变学Rheology来源于希腊的Rheos=Sream（流动）词语，是Bingham和Crawford为了表示液体的流动和固体的变形现象而提出来的概念。流变学主要是研究物质的变形和流动的一门科学。变形：对某一物体外加压力时，其内部各部分的形状和体积发生变化。内应力（stress）：对固体施加外力，固体内部存在一种与外力相对抗的内力使固体保持原状。此时在单位面积上存在的内力称为内应力。弹性（elasticity）：对于外部应力而产生的固体的变形，当去除其应力时恢复原状的性质。把这种可逆性变形称为弹性变形（elastic deformation），而非可逆性变形称为塑形变形（plastic deformation）。流动是液体和气体的主要性质之一，流动的难易程度与流体本身的粘性（viscosity）有关，因此流动也可视为一种非可逆性变形过程。多数物质对外力表现为弹性和粘性双重特性，称为粘弹性物质。（二）剪切应力与剪切速度层流：流体在流速不太快时可以将流动着的液体视为互相平行移动的液层。剪切速度：由于各层的速度不同，便形成速度梯度du/dy，即称剪切速度。剪切速度（rate of shear），单位为s-1，以D表示。反映流体流动的特征。由于流动阻力便产生速度梯度，流动较慢的液层阻滞着流动较快液层的运动。剪切力：使各液层间产生相对运动的外力叫剪切力，在单位液层面积（A）上所需施加的这种力称为剪切应力，简称剪切力（shearing force），单位为Nm-2，以S表示。剪切应力与剪切速度是表征体系流变性质的两个基本参数。二、流变学在药剂学中的应用悬剂、半固体制剂等的剂型设计、处方组成以及制备、质量控制等进行评价。（一）流变学在混悬剂中的应用在混悬液中分散粒子沉降时的粘性以及经过振荡从容器中倒出时流变性质发生变化。混悬液在静止状态下所产生的剪切应力，如果只考虑悬浮粒子的沉降，由于其外力很小，可以忽略不计，但经过振摇后把制剂从容器中倒出时可以观察到存在较大的剪切速度。混悬剂在贮藏过程中若剪切速度小，则显示较高的粘性；若剪切速度大，则显示较低的粘性。因此混悬剂在振摇、倒出及铺展时能自由流动是形成理想的混悬剂的最佳条件。表现假塑性流动的西黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠等物质具有上述性能。用具有牛顿流体性质的甘油为对照组进行实验，结果说明，甘油的粘性作为悬浮粒子的助悬剂较为理想。触变性物质在静置状态下可形成凝胶，经振摇后转变为液状。白皂土具有非常显著的滞后曲线，膨润土具有较大的触变性，而白皂土和CMC-Na的混合液曲线，则表现出假塑性流动和触变性双重性质。因此，通过调节分散液的混合比例，可以制成理想的混悬剂的基质。（二）流变学在乳剂中的应用乳剂在制备和使用过程中往往会受到各种剪切力的影响。在使用和制备条件下乳剂的特性是否适宜，主要由制剂的流动性决定。 为使皮肤科用的制剂或化妆品达到其质量标准，必须调节和控制好制剂的铺展性。 为使注射用乳剂容易通过注射用针头，或使乳剂的特性适合于工业化生产工艺的需要，掌握制剂处方对乳剂流动性的影响非常重要。乳剂中除了被稀释成很稀的溶液以外，大部分乳剂表现为非牛顿流动。与分散相相关的主要因素有相的体积比、粒度分布、内相固有的粘度等。 如分散相体积比相对较低（0.05以下）时，其系统表现为牛顿流动；随着体积比增加，系统的流动性下降，表现为假塑性流动；而体积比较高时，转变为塑性流动；如体积比接近0.74时产生相转移，粘度显著增大，而且平均粒径变小。 粒径较大时，在同样的平均粒径条件下，粒度分布宽的系统比粒度分布狭的系统粘度低。剪切速度增大时粘度减少，是由于液滴间的距离增大而导致。乳化剂的类型会影响粒子的絮凝作用和粒子间的引力，从而改变其流动性。 在任何系统，乳化剂的浓度越高，制剂的粘度越大。连续相的粘度是影响流动性的主要因素之一，膜的物理学特性和电学性质也是影响乳剂粘性的重要因素之一。（三）流变学在半固体制剂中的应用乳剂性基质、亲水性凡士林以及含有水分的亲水性凡士林溶液： 当亲水性凡士林中加入水，屈服点（下降曲线延伸与横轴相交的点）由520g下降到320g。 亲水性凡士林的塑性粘度（下降曲线斜率的倒数）和触变性随着水的加入而增大。温度对凡士林、液体石蜡聚乙烯复合型软膏基质的塑性流动以及对触变性的影响： 温度对两种基质的影响是一样的，而且，屈服点的温度变化曲线也表现出同样的性质。 对其触变性而言，温度对两种基质的影响完全不同，其主要原因是随着温度的升高凡士林的蜡状骨架基质产生崩解，而液体石蜡聚乙烯复合型软膏基质在温度发生变化的条件下能够维持树脂状结构。流变学在药学中的应用领域液体半固体固体制备工艺a. 混合b. 由剪切引起的分散系粒子的粉碎c. 容器中的液体的流出和流入d. 通过管道输送液体的制剂过程e. 分散体系的物理稳定性皮肤表面上制剂的铺展性和粘附性从瓶或管状容器中制剂的挤出与液体能够混合的固体量从基质中药物的释放压片或填充胶囊时粉体的流动粉末状或颗粒状固体充填性装量的生产能力操作效率的提高 流变性质 根据流动和变形形式不同，将物质分类为牛顿流体和非牛顿流体。牛顿流体遵循牛顿流动法则，非牛顿流体不遵循该法则。一、牛顿流动纯液体和多数低分子溶液在层流条件下的剪切应力S与剪切速度D成正比，牛顿粘度定律（Newtonian equation），遵循该法则的液体为牛顿流体（Newtonian fluid）。 或 式中，FA面积上施加的力；粘度（viscosity）或粘度系数（viscosity coefficient），是表示流体粘性的物理常数。SI单位中粘度用Pas表示。牛顿液体的剪切速度D与剪切应力S之间关系，呈直线关系，且直线经过原点。这时直线斜率的倒数表示粘度，粘度与剪切速度无关，而且是可逆过程，只要温度一定，粘度就一定。二、非牛顿流动非牛顿流体（non-Newtonian fluid）：流动不遵循牛顿定律的流体。此种物质的流动现象称为非牛顿流动（non-Newtonian flow）。如高分子溶液、胶体溶液、乳剂、混悬剂、软膏以及固-液的不均匀体系等。对于非牛顿流体可以用旋转粘度计测定其粘度，对其剪切速度D随剪切应力S的变化作图可得流动曲线（flow curve）或粘度曲线(viscosty curve)。根据非牛顿流体的流动曲线的类型把非牛顿流动分为塑性流动、假塑性流动和胀性流动三种。（一）塑性流动塑性流动（plastic flow）的流动曲线不经过原点，在横轴剪切应力S轴上的某处有交点，将直线外延至横轴，在S上某一点可以得屈服值（yield value）。当剪切应力达不到屈服值以上时，液体在剪切应力作用下不发生流动，而表现为弹性变形。当剪切应力增加至屈服值时，液体开始流动，剪切速度D和剪切应力S呈直线关系。液体的这种变形称为塑性（plastisity）流动。引起液体流动的最低剪切应力为屈服值S0，塑性流体的流动公式： 式中，塑性粘度（plastic viscosity）；S0屈服值，单位为dyne-2。在制剂中表现为塑性流动的剂型有浓度较高的乳剂、混悬剂、单糖浆、涂剂等。（二）假塑性流动假塑性流动（pseudoplastic flow）或假粘性流动（quasi-viscous flow）的流动曲线，随着S值的增大而粘度下降。假塑性流动的公式： 式中，a表观粘度，随剪切速度的改变而改变；n是指数，n越大，非牛顿性越大，n=1时为牛顿流体。甲基纤维素、西黄蓍胶、海藻酸钠等链状高分子的1%水溶液表现为假塑性流动。这种高分子随着S值的增大其分子的长轴按流动方向有序排列。因此，可以减少对流动的阻力，易于流动。（三）胀性流动胀性流动曲线经过原点，且随着剪切应力的增大其粘性也随之增大，表现为向上突起的曲线称为胀性流动（dilatant flow）曲线。如象滑石粉或淀粉等非凝聚性粒子处于密集型状态，其空隙被液体填充，剪切应力较低时，对混悬液缓慢地进行搅拌，粒子排列并不发生紊乱的条件下，表现为较好的流动性。但是，对混悬液进行快速搅拌，即剪切应力较大时，由于其粒子形成疏松的填充状态，粒子空隙不能很好地吸收水分而形成块状集合体，增大粒子间的摩擦力，降低流体的流动性。三、触变流动随着剪切应力增大，粘度下降，剪切应力消除后粘度在等温条件下缓慢地恢复到原来状态的现象称为触变性（thixlotropy）。触变流动曲线的特性表现为剪切应力的下降曲线与上升曲线相比向左迁移，在图上表现为环状滞后曲线。也就是说，与同一个S值进行比较，曲线下降时粘度低，上升时被破坏的结构并不因为应力的减少而立即恢复原状，而是存在一种时间差。即所谓的触变性是施加应力使流体产生流动时，流体的粘性下降，流动性增加；而停止流动时，其状态恢复到原来性质的现象。广义上讲，假塑性流动也可归到触变性流动范畴内。四、粘弹性粘弹性(Viscoelasticity)：高分子物质或分散体系，具有粘性和弹性的双重特性。应力缓和 (stress relaxation)：物质被施加一定的压力而变形，并使其保持一定应力时，应力随时间而减少的现象。蠕变性（creep）：对物质附加一定重量时，表现为一定的伸展性或形变，而且随时间变化的现象。粘弹性可用将弹性模型的弹簧和粘性模型的缓冲器加以组合的各种模型表示：麦克斯韦尔（Maxwell）模型福格特（Voigt）模型双重粘弹性模型。 蠕变性质的测定方法测定高分子液体的粘弹性或流变学性质，或测定线性粘弹性函数可通过以下几个途径： 测定使待测样品产生微小应变r(t)时所需的应力S(t)； 测定对待测样品施加应力S(t)时所产生的应变程度r(t)； 施加一定剪切速度时，测定其应力S(t)。具体测定方法有两种： 第一种方法：不随时间变化的静止测定法，即r0一定时，施加应力S0； 第二种方法为转动测定法，对于胶体和高分子溶液的粘度，其变化主要依赖于剪切速度： 式中，(D)-非牛顿流体的粘度；S-剪切应力；D-剪切速度。对于牛顿流体可以用具有一定剪切速度的粘度计进行测定。对于非牛顿流体必须用可以测得不同剪切速度的粘度计进行测定。 一、落球粘度计落球粘度计原理是在有一定温度试验液的垂直玻璃管内，使具有一定密度和直径的玻璃制或钢制的圆球自由落下，通过测定球落下时的速度，可以得到试验液的粘度。Hoeppler落球粘度计：将试验液和圆球装入到玻璃管内，外围的恒温槽内注入循环水保持一定的温度，使球位于玻璃管上端，然后准确地测定球经过上下两个标记线的时间，反复测数次，利用下式计算得到牛顿流体的粘度。 式中，t球落下时经过两个标记线所需时间，sec；b、l在测定温度条件下球和液体的比重；B球本身固有的常数。二、旋转粘度计旋转粘度计有双重圆筒形、圆锥圆板型和平行圆板型三种。测定原理：筒内装入试验液，然后用特制的旋转子进行旋转，考察产生的弯曲现象，利用做用力求得产生的应力。旋转装量中回旋角和弯曲程度r以及转矩M和应力S之间的关系： 式中，K1、K2常数，-旋转速度，即剪切速度。双重圆筒型主要用于测定低粘度液体，平行圆板型用于测定高粘度液体。三、圆锥平板粘度计Ferranti-Shirley粘度计为圆锥平板粘度计。测定方法：将试验液放在平板的中央，然后把平板推至上面的圆锥下部后对圆锥进行旋转，使试验液在静止的平板和旋转的圆锥之间产生剪切。剪切速度用每分钟圆锥旋转的转速来表示，通过读取产生于圆锥的粘性引力，即剪切应力的刻度可以得到剪切应力，通过对剪切应力与剪切速度作图，用下式计算得到试验液的粘度： 式中，C-常数；T-转矩；V-每分钟的旋转数，即圆锥的转速。如果试验液为塑性流动的流体，则其塑性粘度： 式中，屈服值用式 来表示；Tf剪切应力轴上的转矩；Cf装置固有的常数。 圆锥平板粘度计与圆筒粘度计比较有以下几个优点： 对受剪切的整个试验液，其剪切速度是相同的（保持定值），因此在测定过程中不产生栓塞； 对所测定的试验液的装样和取样非常容易； 在整个测定过程中能够始终保持恒定的温度，而且适用于微量试验液的测定并具有良好的重现性。第二节 粉体学粉体是无数个固体粒子集合体的总称。粒子是粉体运动的最小单元。粉体学（micromeritics）是研究粉体的基本性质及其应用的科学。通常所说的“粉”、“粒”都属于粉体的范畴。通常将小于100m的粒子叫“粉”，大于100m的粒子叫“粒”。单体粒子叫一级粒子（primary particle）。聚结粒子叫二级粒子（second particle）。在粉体的处理过程中由范德华力、静电力等弱结合力的作用而生成的不规则絮凝物（random floc）和由粘合剂的强结合力的作用聚集在一起的聚结物（agglomerate）都属于二级粒子。 在制药行业中常用的粒子大小范围为从药物原料粉的1m到片剂的10mm。 在医药产品中固体制剂约占70%80%，含有固体药物的剂型有散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉针、混悬剂等。 涉及的单元操作有粉碎、分级、混合、制粒、干燥、压片、包装、输送、贮存等。 多数固体制剂根据不同需要进行粒子加工以改善粉体性质来满足产品质量和粉体操作的需求。粉体粒子的性质一、粒子径与粒度分布（一）粒子径的表示方法1几何学粒子径（geometric diameter）根据几何学尺寸定义的粒子径。一般用显微镜法、库尔特记数法等测定。近年来计算机的发展为几何学粒子径提供了快速、方便、准确的测定方法。（1）三轴径：在粒子的平面投影图上测定长径l与短径b，在投影平面的垂直方向测定粒子的厚度h，以此各表示长轴径、短轴径和厚度。三轴径反映粒子的实际尺寸。（2）定方向径（投影径）：常见的有以下几种：Feret径（或Green径）：定方向接线径，即一定方向的平行线将粒子的投影面外接时平行线间的距离。Martin径：定方向等分径，即一定方向的线将粒子的投影面积等份分割时的长度。Krummbein径：定方向最大径，即在一定方向上分割粒子投影面的最大长度。（3）Heywood径：投影面积圆相当径，即与粒子的投影面积相同圆的直径，常用DH表示。（4）体积等价径（equivalent volume diameter）：与粒子的体积相同的球体直径，也叫球相当径。用库尔特计数器测得，记作DV。粒子的体积V=pDV3/6。2筛分径（sieving diameter） 又称细孔通过相当径。当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时，粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分径，记作DA。算术平均径 几何平均径 式中，a粒子通过的粗筛网直径；b粒子被截留的细筛网直径。粒径的表示方式是（-a+b），即粒径小于a，大于b。3有效径（effect diameter） 粒径相当于在液相中具有相同沉降速度的球形颗粒的直径(settling velocity diameter)。该粒径根据Stocks方程计算所得，因此又称Stocks径，记作DStk。 式中，p,l分别表示被测粒子与液相的密度；液相的粘度；h等速沉降距离；t沉降时间。4比表面积等价径（equivalent specific surface diameter） 与欲测粒子具有等比表面积的球的直径，记作DSV。采用透过法、吸附法测得比表面积后计算求得。这种方法求得的粒径为平均径，不能求粒度分布。式中，Sw比表面积；粒子的密度；粒子的性状系数，球体时=6，其他形状时一般情况下=6.58。（二）粒度分布粒度分布（particle size distribution）表示不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，反映粒子大小的均匀程度。粒子群的粒度分布可用简单的表格、绘图和函数等形式表示。频率分布(frequency size distribution)表示与各个粒径相对应的粒子占全粒子群中的百分数（微分型）；累积分布（cumulative size distribution）表示小于(pass) 或大于(on) 某粒径的粒子占全粒子群中的百分数（积分型）。百分数的基准可用个数基准（count basis）、质量基准（mass basis）、面积基准（surface basis）、体积基准（volume basis）、长度基准（length basis）等。测定基准不同，粒度分布曲线大不一样，因此表示粒度分布时必须注明测定基准。（三）平均粒子径先求出前面所述具有代表性的粒径，然后求其平均值。中位径是最常用的平均径，也叫中值径，在累积分布中累积值正好为50%所对应的粒子径，常用D50表示。各种平均粒径与计算公式名 称公 式算术平均径 arithmetic mean diameter几何平均径 geometric mean diameter调和平均径 harmonic mean diameter4. 众数径 mode diameter频数最多的粒子直径5. 中位径 medium diameter累积中间值（D50）6. 长度平均径 surface length mean diameter7. 体面积平均径 volume surface mean diameter8. 重量平均径 weight mean diameter9. 面积平均径 surface mean diameter10. 体积平均径 volume mean diameter11. 比表面积径 specific surface diameter（四）粒子径的测定方法粒子径的测定原理不同，粒子径的测定范围也不同。粒径的测定方法与适用范围测 定 方 法粒子径/m测 定 方 法粒子径/m光学显微镜0.5库尔特计数法1600电子显微镜0.001气体透过法1100筛 分 法40氮气吸附法0.031沉 降 法0.5200二、粒子形态粒子的形状系指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的图像。为了用数学方式定量地描述粒子的几何形状，习惯上将粒子的各种无因次组合称为形状指数（shape index），将立体几何各变量的关系定义为形状系数（shape factor）。（一）形状指数1球形度（degree of sphericility）亦称真球度，表示粒子接近球体的程度。式中，Dv粒子的球相当径（ ）；S粒子的实际体表面积。一般不规则粒子的表面积不好测定，用下式计算球形度更实用。2圆形度（degree of circularity） 表示粒子的投影面接近于圆的程度：式中，DHHeywood径（ ）；L粒子的投影周长。（二）形状系数将平均粒径为D，体积为Vp ，表面积为S的粒子的各种形状系数（shape factor）表示如下。1体积形状系数v球体的体积形状系数为/6，立方体的体积形状系数为1。2表面积形状系数s球体的表面积形状系数为，立方体的表面积形状系数为6。3比表面积形状系数 比表面积形状系数用表面积形状系数与体积形状系数之比表示。球体的=6，立方体的=6。某粒子的比表面积形状系数越接近于6，该粒子越接近于球体或立方体，不对称粒子的比表面积形状系数大于6，常见粒子的比表面积形状系数在68范围内。三、粒子的比表面积比表面积是表征粉体中粒子粗细的一种量度，也是表示固体吸附能力的重要参数。可用于计算无孔粒子和高度分散粉末的平均粒径。比表面积不仅对粉体性质，而且对制剂性质和药理性质都有重要意义。（一）比表面积的表示方法粒子的比表面积（specific surface area）的表示方法根据计算基准不同可分为体积比表面积Sv和重量比表面积Sw。1体积比表面积 是单位体积粉体的表面积，Sv，cm2/cm3。式中，s粉体粒子的总表面积；v粉体粒子的体积；d粒径；n粒子总个数。2重量比表面积 是单位重量粉体的表面积，Sm，cm2/g。式中，w粉体的总重量；粉体的粒密度。（二）比表面积的测定方法1气体吸附法（gas adsorption method） 具有较大比表面积的粉体是气体或液体的良好吸附剂。在一定温度下1g粉体所吸附的气体体积（cm3）对气体压力绘图可得吸附等温线。吸附实验的常用气体为氮气，在氮气沸点-196下，氮气的断面积A=0.162nm2/mol。被吸附在粉体表面的气体在低压下形成单分子层，在高压下形成多分子层。如果已知一个气体分子的断面积A，形成单分子层的吸附量Vm，可用下式计算该粉体的比表面积Sw：式中的Vm可通过BET（Brunauer，Emmett，Teller）公式计算：式中，V在p压力下1 g粉体吸附气体的量，cm3/g；C表示第一层吸附热和液化热的差值的常数；p0实验室温度下吸附气体饱和蒸气压，Pa，为常数。在一定实验温度下测定一系列p对V的数值，p/V（p0-p）对p/p0绘图，可得直线，由直线的斜率与截距求得Vm。2气体透过法（gas permeability method） 气体通过粉体层时，由于气体透过粉体层的空隙而流动，所以气体的流动速度与阻力受粉体层的表面积大小（或粒子大小）的影响。粉体层的比表面积Sw与气体流量、阻力、粘度等关系可用Kozeny-Carman公式表示：式中，粒子密度；气体的粘度；粉体层的空隙率；A粉体层断面积；P粉体层压力差（阻力）；Qt时间内通过粉体层的气体流量。气体透过法只能测粒子外部比表面积，粒子内部空隙的比表面积不能测，因此不适合用于多孔形粒子的比表面积的测定。此外还有溶液吸附、浸润热、消光、热传导、阳极氧化原理等方法。粉体的密度与空隙率一、粉体的密度（一）粉体密度的概念粉体的密度系指单位体积粉体的质量。由于粉体的颗粒内部和颗粒间存在空隙，粉体的体积具有不同含义。粉体的密度根据所指的体积不同分为真密度、颗粒密度、松密度三种。各种密度的定义如下：1真密度（true density）t 是指粉体质量（W）除以不包括颗粒内外空隙的体积（真体积Vt）求得的密度，即t=W/Vt。2颗粒密度（granule density）g 是指粉体质量除以包括开口细孔与封闭细孔在内的颗粒体积Vg所求得的密度，即g=W/Vg。颗粒内存在的细孔径小于10m时水银不能渗入，因此往往采用水银置换法测定颗粒密度。3松密度（bulk density）b 是指粉体质量除以该粉体所占容器的体积V求得的密度，亦称堆密度，即b=W/V。填充粉体时，经一定规律振动或轻敲后测得的密度称振实密度（tap density）bt。若颗粒致密，无细孔和空洞，则t=g；几种密度的大小顺序在一般情况下为tgbtb。（二）粉体密度的测定方法1真密度与颗粒密度的测定 本测定中实质性问题是如何准确测定粉体的真体积和颗粒体积的问题。常用的方法是用液体或气体将粉体置换的方法。（1）液浸法（liquid immersion method）：求真密度时，将颗粒研细，消除开口与闭口细孔，使用易润湿粒子表面的液体，将粉体浸入液体中，采用加热或减压脱气法测定粉体所排开的液体体积，即为粉体的真体积。（2）压力比较法：根据Boyle的气体定理建立起来的方法。测定时采用氦气或空气，与液浸法相比可避免样品的破坏（如润湿或溶解）。本法常用于药品、食品等复杂有机物的测定。除上述方法外，还有气体透过法、重液分离法、密度梯度法以及沉降法等。2松密度与振实密度的测定 将粉体装入容器中所测得的体积包括粉体真体积、粒子内空隙、粒子间空隙等，因此测量容器的形状、大小、物料的装填速度及装填方式等影响粉体体积。将粉体装填于测量容器时不施加任何外力所测得密度为最松松密度，施加外力而使粉体处于最紧充填状态下所测得密度叫最紧松密度。振实密度随振荡（tapping）次数而发生变化，最终振荡体积不变时测得的振实密度即为最紧松密度。二、空隙率空隙率（porosity）是粉体层中空隙所占有的比率。由于颗粒内、颗粒间都有空隙，相应地将空隙率分为颗粒内空隙率、颗粒间空隙率、总空隙率等。颗粒的充填体积（V）是粉体的真体积（Vt）、颗粒内部空隙体积（V内）与颗粒间空隙体积（V间）之和，即V=Vt+V内+V间。颗粒内空隙率内=V内/（Vt+V内）；颗粒间空隙率间=V间/V；总空隙率总=（V内+V间）/V。也可通过相应的密度计算求得： 空隙率的测定方法还有压汞法、气体吸附法等，可参阅有关文献及说明书。 粉体的流动性与充填性一、粉体的流动性粉体的流动性（flowability）与粒子的形状、大小、表面状态、密度、空隙率等有关，加上颗粒之间的内摩擦力和粘附力等的复杂关系，粉体的流动性无法用单一的物性值来表达。粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异以及正常的操作影响较大。粉体的流动形式很多，如重力流动、振动流动、压缩流动、流态化流动等，其对应的流动性的评价方法也有所不同。流动形式与其相对应的流动性评价方法种 类现象或操作流动性的评价方法重力流动瓶或加料斗中的流出旋转容器型混合器，充填流出速度，壁面摩擦角休止角，流出界限孔径振动流动振动加料，振动筛充填，流出休止角，流出速度，压缩度，表观密度压缩流动压缩成形（压片）压缩度，壁面摩擦角内部摩擦角流态化流动流化层干燥，流化层造粒颗粒或片剂的空气输送休止角，最小流化速度（一）粉体流动性的评价与测定方法1休止角（angle of repose） 粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时受到重力和粒子间摩擦力的作用，当这些力达到平衡时处于静止状态。休止角是此时粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。常用的测定方法有注入法、排出法、倾斜角法等。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为30时流动性好，40时可以满足生产过程中流动性的需求。粘性粉体（sticky powder）或粒径小于100200m的粉体粒子间相互作用力较大而流动性差，相应地所测休止角较大。2流出速度（flow velocity）将物料加入漏斗中，用全部物料流出所需的时间来描述。如果粉体的流动性很差而不能流出时加入100m的玻璃球助流，测定自由流动所需玻璃球的量（w%），以表示流动性。加入量越多流动性越3压缩度（compressibility） 将一定量的粉体轻轻装入量筒后测量最初松体积；采用轻敲法（tapping method）使粉体处于最紧状态，测量最终的体积；计算最松密度0与最紧密度f；计算压缩度C：压缩度是粉体流动性的重要指标，其大小反映粉体的凝聚性、松软状态。压缩度20%以下时流动性较好，压缩度增大时流动性下降，当C值达到40%50%时粉体很难从容器中自动流出。（二）粉体流动性的影响因素与改善方法粒子间的粘着力、摩擦力、范德华力、静电力等作用阻碍粒子的自由流动，影响粉体的流动性。改善方法： 增大粒子大小对于粘附性的粉末粒子进行造粒，以减少粒子间的接触点数，降低粒子间的附着力、凝聚力。 粒子形态及表面粗糙度球形粒子的光滑表面，能减少接触点数，减少摩擦力。 含湿量由于粉体的吸湿作用，粒子表面吸附的水分增加粒子间粘着力，因此适当干燥有利于减弱粒子间作用力。 加入助流剂在粉体中加入0.5%2%滑石粉、微粉硅胶等助流剂时可大大改善粉体的流动性。主要是因为微粉粒子在粉体的粒子表面填平粗糙面而形成光滑表面，减少阻力，减少静电力等，但过多的助流剂反而增加阻力。二、粉体的充填性（一）粉体充填性的表示方法充填性是粉体集合体的基本性质，在片剂、胶囊剂的装填过程中具有重要意义。松密度与空隙率反映粉体的充填状态，紧密充填时密度大，空隙率小。充填性的常用表示方法：充填状态的指标松 比 容specific volume粉体单位质量（1g）所占体积=V/W松 密 度bulk density粉体单位体积（cm3）的质量=W/V空 隙 率porosity粉体的堆体积中空隙所占体积比=(V-Vt)/V空 隙 比void ratio空隙体积与粉体真体积之比e=（V-Vt）/Vt充 填 率packing fraction粉体的真体积与松体积之比g=Vt/V=1-配 位 数coordination number一个粒子周围相邻的其他粒子个数注：W：粉体重量，V：粉体的总体积，Vt：粉体的真体积。（二）颗粒的排列模型颗粒的装填方式影响粉体的体积与空隙率。粒子的排列方式中最简单的模型是大小相等的球形粒子的充填方式。Graton-Fraser模型。等大小球形粒子在规则充填时一些参数充填名称空隙率/%接触点数立方格子形充填47.646斜方格子形充填39.548四面楔格子形充填30.1910棱面格子形充填25.9512理论上球形粒子的大小不影响空隙率及接触点数，但在粒子径小于某一限度时，其空隙率变大、接触点数变少。这是因为粒径小的颗粒自重小，附着、聚结作用强，从而在较少的接触点数的情况下能够被互相支撑的缘故。（三）充填状态的变化与速度方程容器中轻轻加入粉体后给予振动或冲击时粉体层的体积减少，这种粉体体积的减少程度也是粉体的特性之一，与流动性密切相关。对粉体层进行tapping时，粉体层密度的变化可由振动次数和体积的变化求得。这种充填速度可由久野方程和川北方程进行分析。川北方程：久野方程： 式中，0 ,n ,f 分别表示最初（0次），n次，最终（体积不变）的密度；C体积减少度，即C=（V0-Vn）/V0；a最终的体积减少度，a值越小流动性越好；k，b充填速度常数，其值越大充填速度越大，充填越容易进行。一般情况下，粒径越大k值越大。对n/Cn，ln（f -n）n作图，根据测得的斜率、截距求算有关参数，如a，b，k，C。（四）助流剂对充填性的影响助流剂的粒径较小，一般约40m左右，与粉体混合时在粒子表面附着，减弱粒子间的粘附从而增强流动性，增大充填密度。助流剂微粉的添加量约在0.05%0.1%（w/w）范围内最适宜，过量加入反而减弱流动性。马铃薯淀粉中加入微粉硅胶，使淀粉粒子表面的20%30%被硅胶覆盖，防止粒子间的直接接触，粘着力下降到最低，松密度上升到最大。 粉体的吸湿性与润湿性一、吸湿性吸湿性（moisture absorption）是指固体表面吸附水分的现象。药物粉末吸湿以致使粉末的流动性下降、固结、润湿、液化等，甚至促进化学反应而降低药物的稳定性。药物的吸湿特性可用吸湿平衡曲线来表示，即先求出药物在不同湿度下的（平衡）吸湿量，再以吸湿量对相对湿度作图，即可绘出吸湿平衡曲线。（一）水溶性药物的吸湿性水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度（Critical Relative Humidity ，CRH）。CRH是水溶性药物的固有特征，是药物吸湿性大小的衡量指标。物料的CRH越小则越易吸湿；反之则不易吸湿。水溶性物质的混合物吸湿性更强，根据Elder假说，水溶性药物混合物的CRH约等于各成分CRH的乘积，而与各成分的量无关： 式中，CRHABA与B 物质混合后的临界相对湿度；CRHA和CRHB分别表示A物质和B物质的临界相对湿度。测定CRH的意义： CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿； 为生产、贮藏的环境提供参考，应将生产及贮藏环境的相对湿度控制在药物的CRH值以下，以防止吸湿； 为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。（二）水不溶性药物的吸湿性水不溶性药物的吸湿性随着相对湿度变化而缓慢发生变化，没有临界点。由于平衡水分吸附在固体表面，相当于水分的等温吸附曲线。水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加和性。二、润湿性（一）润湿性润湿性（wetting）是固体界面由固-气界面变为固-液界面的现象。粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。固体的润湿性用接触角表示，当液滴滴到固体表面时，润湿性不同可出现不同形状。液滴在固液接触边缘的切线与固体平面间的夹角称接触角。液滴在固体表面上所受的力达到平衡时符合Yongs式，表示如下：式中，Sg,gL,SL,分别表示固-气、气-液、固-液间的界面张力；液滴的接触角。 粘附性与凝聚性在粉体的处理过程中经常发生粘附器壁或形成凝聚的现象。粘附性（adhesion）：不同分子间产生的引力，如粉体的粒子与器壁间的粘附；凝聚性（cohesion）（或粘着性）：同分子间产生的引力，如粒子与粒子间发生的粘附而形成聚集体（random floc）。产生粘附性与凝聚性的主要原因是： 在干燥状态下主要由范德华力与静电力发挥作用； 在润湿状态下主要由粒子表面存在的水分形成液体桥或由于水分的减少而产生的固体桥发挥作用。在液体桥中溶解的溶质干燥而析出结晶时形成固体桥，这正是吸湿性粉末容易固结的原因。一般情况下，粒度越小的粉体越易发生粘附与凝聚，因而影响流动性、充填性。以造粒方法增大粒径或加入助流剂等手段是防止粘附、凝聚的有效措施。 粉体的压缩性质一、粉体的压缩特性粉体具有压缩成形性，片剂的制备过程就是将药物粉末或颗粒压缩成具有一定形状和大小的坚固聚集体的过程。如果颗粒或粉末的处方不合理或操作过程不当就会产生裂片、粘冲等不良现象以致影响正常操作。压缩成形理论以及各种物料的压缩特性，对于处方筛选与工艺选择具重要意义。压缩性（compressibility）：粉体在压力下体积减少的能力；成形性（compactibility）：物料紧密结合成一定形状的能力。对于药物粉末来说压缩性和成形性是紧密联系在一起的，因此把粉体的压缩性和成形性简称为压缩成形性。固体物料的压缩成形机理： 压缩后粒子间的距离很近，从而在粒子间产生范德华力、静电力等引力； 粒子在受压时产生的塑性变形使粒子间的接触面积增大； 粒子受压破碎而产生的新生表面具有较大的表面自由能； 粒子在受压变形时相互嵌合而产生的机械结合力； 物料在压缩过程中由于摩擦力而产生热，特别是颗粒间支撑点处局部温度较高，使熔点较低的物料部分地熔融，解除压力后重新固化而在粒子间形成“固体桥”； 水溶性成分在粒子的接触点处析出结晶而形成“固体桥”等。（一）压缩力与体积的变化粉体的压缩过程中伴随着体积的缩小，固体颗粒被压缩成紧密的结合体，然而其体积的变化较为复杂。（二）压缩循环图在一个循环的压缩过程中径向力与轴向力的变化可用压缩循环图表示。物料为完全弹性物质时压缩循环图变为一条直线，即压缩过程与解除压力过程都在一条直线上变化。（三）压缩功与弹性功压缩功（compressive work）：压缩功=压缩力距离。弹性功（elastic work）：从压缩曲线可