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第二章 中枢神经 系统药物 Central Nervous System drugs 药学院药物化学教研室 张玲,中枢神经系统,中枢神经的血脑屏障,中枢神经系统药物分类,镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神病药 抗抑郁药 镇痛药 中枢兴奋药,第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 剂量 结构分类,小:镇静 中:催眠 大:麻醉,抗惊厥 过量:死亡（自杀）,巴比妥类 苯二氮桌类 其他类:唑吡坦类,1998年预计有2160万美国人患有失眠；在欧洲和日本为3070万,巴比妥类镇静催眠药,结构特征： 1：基本母核:环丙二酰脲 2：R1,R,R2=H,X=O,巴比妥酸:无生物活性，无催眠作用 3：5位取代基不同，构成不同种类巴比妥类药物，巴比妥类药物是巴比妥酸衍生物,根据药物在体内作用时间分类,长时(4-12h) 苯巴比妥 巴比妥 Phenobarbital 中时(2-8h) 异戊巴比妥 Amobarbital 短时(1-4h) 司可巴比妥 Secobarbital 超短时(1h内) 硫喷妥钠 Thiopental 海索巴比妥,典型代表药物:异戊巴比妥,1.结构与命名 2.理化性质 3.代谢过程 4.药物作用 5.合成方法 6.构效关系,1.结构与命名 化学名: 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione 添加氢:在环系上为了提供结构特征而添加的二个氢中的一个(不是结构位置上的那一个) 由定位号和H，加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面,2.理化性质 2.1 弱酸性: pKa为7.9 溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液 内酰胺 内酰亚胺,异戊巴比妥钠 钠盐增加了水溶性 注射用药 药剂学 水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，析出沉淀,2.2水解性 酰脲结构易水解 其钠盐水溶液放置易水解而失去活性 影响水解因素：温度 水解加快 pH值 水解加快,2-异戊基丁酰脲,注射液 粉针剂 药剂学,现用现配,2.3鉴别反应 药物质量分析 2.3.1硝酸银试液作用生成银盐沉淀,2.3.2 与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合 化合物,3 代谢过程 药物结构变化 极性增大 脑内浓度降低 药物失效 主要代谢部位：肝脏 代谢方式: 5位取代基的氧化 环的水解,成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外,4 药物作用 催眠 治疗癫痫大发作 自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症，苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议，但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。,5.合成方法 反向合成法,注:在丙二酸二乙酯的碳上先上较大的异戊基,后上较小的乙基。,6.巴比妥类药物的构效关系,非特异性结构药物（structurally nonspecific drug）:药物的药理作用与化学结构类型的关系较少,主要受理化性质的影响。 巴比妥类镇静催眠药 作用强弱和快慢-药物的理化性质 作用时间长短-药物的体内代谢速度,特异性结构药物（ structurally specific drug ）：药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在空间上互补，在电荷分布上匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生于药效有关的一系列生物化学反应。,解离常数pka 脂水分配系数,6.1解离度与药效的关系 药物分子应有适当的解离度: 以分子形式透过生物膜 以离子形式产生作用 巴比妥酸无活性 :在生理pH7.4的条件下,99%以上被解离。离子形式不能透过细胞膜和血脑屏障。,未解离百分率 50% 90.91% 起效快慢 慢 快,苯巴比妥,海索巴比妥,6.2脂水分配系数与药效的关系: 脂水分配系数:化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 药物需要有一定的脂水分配系数 1)保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 2)溶于水 在体液中转运 3)溶于脂 透过细胞膜,脂溶性越大 药物起效越快,吸收越多,5位双取代基的总碳数以4-8为最好: 1)使脂水分配系数保持一定比值 2)具有良好的镇静催眠作用 碳数超过8，具有惊厥作用: 脂溶性太大,作用过强,在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性,起效快 将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,起效快,6.3代谢与药物持续作用时间的关系,易代谢 药物作用时间短 不易代谢 药物作用时间长 5位取代基 饱和直链 支链烷烃 烷烃或芳烃 或不饱和烃基 不易被氧化 易被氧化 作用时间长 作用时间短,典型代表药物:地西泮（安定）,1.结构与命名 2.发现 3.理化性质 4.药物作用 5.代谢 6.构效关系 7.结构改造,结构与命名,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,定位氢：置于环系前，表示环上饱和元素的位置，可指示主要功能基。,定位氢（指示氢,Indicated hydrogen）,1H-吡咯 2H-吡咯 3H-吡咯,定位氢,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,2H-卓酮,定位氢 vs 添加氢,结构特点,苯二氮卓类 苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的母核,发现 氯氮卓 （利眠宁）,第一个临床治疗神经官能症，如紧张、焦虑和失眠的药物。,较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物。,理化性质 -水解性,酰胺 烯胺,体内的水解与开环,在胃酸作用下，4，5 开环 进入碱性肠道，又闭环 4，5 开环，不影响生物利用度,针对1，2位水解的研究,在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。,硝西泮,三唑仑,药物作用及靶点,发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症,中枢的苯二氮卓受体,代谢,替马西泮,右旋体的作用 左旋体,受体对药物的光学活性有选择性,构效关系,结构改造,增强了药物与受体的亲和力和代谢稳定性，从而增强了药物生理活性,1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）水解反应几乎都在4，5位上进行。,三唑仑 Triazolam,三唑仑 按一类麻醉药管理,麻醉药品和精神药品管理条例,Triazolam 结构类似的药物,艾司唑仑,阿普唑仑,溴替唑仑,唑吡坦 Zolpidem,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 选择性地与苯二氮卓w1受体亚型结合，与w2、w 3受体亚型亲和力很差 具较强的镇静、催眠作用 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,代谢,第二节 抗癫痫药（Antiepileptics）,癫痫病理 大脑功能失调综合症 由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高 产生阵发性放电 并向周围扩散 大发作 小发作 精神运动性 发作局限性发作 癫痫持续状态,抗癫痫药物分类（化学结构）,环内酰脲类 苯并二氮卓类 其它类,环内酰脲结构类,典型代表药物:苯妥英钠,1.结构与命名 2.理化性质 3.代谢过程,结构和命名,5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐 5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedione Sodium,理化性质,吸湿性和酸性,理化性质,水解性,二苯基脲基乙酸,体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢 具有“饱和代谢动力学”的特点 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应,需要血药浓度的监测！,卡马西平 Carbamazepine,5H-二苯并b，f氮杂卓-5-甲酰胺 5H-Dibenzb,fazepine-5- carboxamide,理化性质,稳定性 在干燥状态及室温下较稳定 片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3，可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致,体内代谢,肝药酶诱导剂， 联合用药要注意！,卤加比 halogabide,载体联结前药：由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药通常在体内经酶水解释放出原药。,前药（prodrug）,如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，但在生物体内或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体前药，修饰后得到的药物为前体药物，简称前药。,抗精神病药（Antipsychotic Drugs）,抗精神失常药分类 抗精神病药（本节） 抗抑郁药（4节） 抗躁狂症 抗焦虑药,抗精神病药 不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状 强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药 药物特点 具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用 长期应用一般无成瘾性,分类,机制：经典的抗精神病药物（DA受体拮抗剂） 非经典的抗精神病药物 化学结构分类 1, 吩噻嗪类 2, 噻吨类（硫杂蒽类） 3, 丁酰苯类 4, 二苯氮卓类 5, 其它类,典型代表药物:氯丙嗪（冬眠灵）,1.结构与命名 2.发现 3.代谢 4.药物作用,结构和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 2-Chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine,三环类抗精神病药物,母环吩噻嗪的基本结构 为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物,发现1952年,异丙嗪,氯丙嗪,精神病的治疗,1917 疟疾治疗 1922 睡眠治疗 1927 胰岛素休克治疗 1936 精神外科治疗 1936 电休克治疗 1949 锂盐治疗 1952 氯丙嗪,理化性质,还原性:有苯并噻嗪母环，易被氧化,用抗氧剂 注射液中加入抗氧剂可阻止变色,体内代谢,作用机制,多巴胺受体拮抗剂,Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠,顺式,反式,2-位的氯原子的作用 ，引起分子不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯则无抗精神病作用,氟奋乃静的长效药物,氟奋乃静癸酸酯 药效4周,氟奋乃静庚酸酯 药效2周,改变脂溶性，延长作用时间,氯普噻吨 Chlorprothixene,盐酸氯丙嗪,结构特点,有双键 存在几何异构体 顺式（）和反式（） 抗精神病作用顺式比反式强7倍,顺式异构体与多巴胺分子部分重叠,典型代表药物:氯氮平,1.结构特点 2.药物作用 3.其他药物,结构特