高选择性β肾上腺素能受体阻滞剂的规范使用——1～4章.docVIP

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芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆蚀蝿肀蚈蒃膈聿莈螈肄肈蒀薁羀肇薂螆袆肆节蕿螂膅莄螅肀膄蒇薇羆膄蕿螃袂膃荿薆袈膂蒁袁螄膁薃蚄肃膀芃袀罿腿莅蚂袅芈蒇袈螁芈薀蚁聿芇艿蒃肅芆蒂虿羁芅薄薂袇芄芄螇螃芃莆薀肂节蒈螅羈莂薁薈袄莁芀螄螀莀莃薇膈荿薅螂肄莈蚇蚅羀莇莇袀袆羄葿蚃螂羃薁衿肁肂芁蚁羇肁莃袇袃肀蒆 高选择性肾上腺素能受体阻滞剂的规范使用序北京大学人民医院心内科 胡大一 这不是一部时尚的书，但编者们为一种强烈的责任感所驱使，有不得不写它的理由。 曾经，肾上腺素能受体阻滞剂（阻滞剂）的发现和临床应用被视为20世纪药理学和药物治疗学上里程碑式的重大进展之一。从1962年第一个阻滞剂普奈洛尔(心得安)问世以来，阻滞剂在心血管领域的应用一直是被关注的热点和争论的话题。随后，越来越多的证据表明，阻滞剂对多数心血管疾病都有着显著的疗效。特别是近20年来，心力衰竭的治疗概念发生了根本性的转变，从短期的、血流动力学、药理学措施转变为长期的、修复性的策略，从而使慢性稳定性心力衰竭从阻滞剂的禁忌证成为适应证。正如诺贝尔评奖委员会在授予James Black博士1988年生理医学奖时发表的评论所说：“自从200年前发现洋地黄以来，阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破。” 阻滞剂具备独特的负性频率作用，能使患者心率下降，这正是其治疗作用的体现，也是对其疗效的重要判断标准。但与此同时，这一特性又为医生准确掌握阻滞剂临床应用的时机、剂量等提出了更高的要求。另外，由于阻滞剂的类效应相对较小，不同种类的阻滞剂疗效和副作用差异较大，某个阻滞剂的不良反应往往被片面强调并推广至整个类别，而医生、患者对阻滞剂的益处尚缺乏充分的认识，从而影响了阻滞剂的普遍使用和剂量达标。 编写本书的初衷首先在于重新唤起业内人士对阻滞剂的重视。其内容以临床医生困惑较多的阻滞剂应用问题为纲，结合基础理论、循证证据和编者们多年积累的临床经验，对如何正确理解和规范使用阻滞剂做出系统而清晰的阐述，有很强的针对性和实用性。 本书的30位编委及顾问团成员均来自医疗、教学、科学研究第一线，其经验和学养均为一时之选。希望他们的艰辛劳动和全心付出能够为广大临床工作者提供切实的帮助。第一章 肾上腺素能受体阻滞剂的基础与临床肾上腺素能受体阻滞剂（阻滞剂）是20世纪70年代具有里程碑意义的心血管药物，它直接针对心血管受体发挥药理学效应，阻滞心血管病的病理生理重要靶点，开创了心血管病药物靶向治疗的新时代。 第一节 肾上腺素能受体阻滞剂的分类、药理学和药物代谢动力学1 一、阻滞剂的分类 阻滞剂为一组不同种类的化合物，其基本药理作用为阻断儿茶酚胺对肾上腺素受体的兴奋作用。受体至少分为三种亚型，即1、2、3受体。其中1受体主要存在于心脏、肾脏，而2受体主要存在于血管平滑肌、肺支气管、肝脏内，心肌内也存在大量2受体。阻滞剂按对受体的选择性可分为3种类型：1,2、1、+。不同的阻滞剂对1或2受体的阻滞具有相对选择性，此外，某些化合物具有内在拟交感活性，某些具有膜稳定作用，这种药理学特性上的差别决定了阻滞剂的分类和其治疗特性（表1-1-1）。表1-1-1阻滞剂分类和药理学特点 类别 药名 心脏选择性 内在拟交感活性 膜稳定性 阻滞强度 非选择性1,2普萘洛尔Propranolol- - + 1吲哚洛尔 Pindolol- + -（） 6纳多洛尔Nadolol- - - 2-9索他洛尔Sotalo- - - 0.3选择性1醋丁洛尔Acebutolol+ + + 0.3美托洛尔Metoprolol+ - -（） 1比索洛尔Bisoprolol+ - -（） 40+阻滞 拉贝洛尔Labetalol- - + 0.5卡维地洛Carvedilol- - - 4 类：阻滞1和2受体也称为非选择性阻滞剂。包括第一代的普奈洛尔（心得安）和噻吗洛尔，以及第三代的卡维洛尔（卡维地洛）、布新洛尔和拉贝洛尔（柳氨卞心安）。 类：选择性阻滞1受体第二代阻滞剂均为选择性，可用于慢性阻塞性肺部疾患（COPD）、周围血管疾患、依赖于胰岛素的糖尿病患者等。但是其对受体阻滞的选择毕竟是相对的，大剂量的选择性1阻滞剂仍可阻滞2受体。支气管哮喘是所有阻滞剂的禁忌症，但只要没有支气管痉挛的因素参与，COPD患者可以使用阻滞剂治疗。最近一项研究表明，无论有无COPD，阻滞剂治疗均可降低心肌梗死患者的死亡率。多数吸烟者可获益于阻滞剂治疗。为了减少小气管痉挛的危险，应使用高选择性1阻滞剂。 类：阻滞、受体主要为第三代的卡维洛尔（卡维地洛）和拉贝洛尔。对轻、中度高血压、心绞痛有明显疗效；对高血压伴肾功能不全、胰岛素抵抗患者较安全。与普萘洛尔比较有用量较小、疗效更好、不良反应少的优点，与同类药拉贝洛尔比较有用量少、长效的优点。目前临床上应用的主要是选择性1阻滞剂和非选择性/阻滞剂。比索洛尔（康忻）对1受体的选择性约为对2受体选择性的120倍，美托洛尔约为75倍。卡维地洛对1受体的选择性约为对2受体选择性的7倍，而约为对1受体选择性的23倍，其具有中度血管扩张作用。二、阻滞剂的药理学 受体阻滞效应受体阻滞效应取决于对受体的选择性，不同阻滞剂由于对肾上腺素受体亚型作用的差异，所产生的生理学效应各异。阻滞受体后，可以通过减慢心率、降低血压、改善心肌衰竭和功能、增加冠脉血流等效应产生心血管保护作用。心脏主要分布1受体，支气管主要分布2受体。实际上同一器官可同时存在受体的不同亚型。如心房以1受体为主，但同时含1/4的2受体，人的肺组织中1:2受体为30:70，这种比例在不同器官或组织中不尽相同。胰岛细胞上的受体属于2亚型，它受激动时增加胰岛素分泌，非选择性阻滞剂会延缓低血糖的恢复，而选择性1阻滞剂较少有此种作用。因此，糖尿病患者需要使用选择性1阻滞剂。 水溶性或脂溶性大多数阻滞剂为脂溶性，常用的只有阿替洛尔、纳多洛尔为水溶性。目前临床大规模的试验结果显示，对于慢性心力衰竭治疗宜选用比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛等亲脂性阻滞剂，因它们易通过血脑屏障，抑制交感神经传出冲动，可大大减少心力衰竭患者的猝死率。而亲水性的阿替洛尔则无此作用。对于慢性心力衰竭的治疗，选择性1阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和兼有1、2 及1阻滞剂作用的卡维地洛对慢性心力衰竭死亡率的降低及逆转衰竭心室的重塑作用均相似，但在改善左室功能(LVEF)方面卡维地洛优于美托洛尔。 内在拟交感活性某些具有内在拟交感活性（ISA）的阻滞剂，即受体部分激动剂，可产生弱的激动作用，人体心脏对这些内在拟交感作用的效应较弱，由于激动的作用较弱，往往被其阻断作用所掩盖。具有ISA的阻滞剂包括醋丁洛尔、吲哚洛尔和卡特洛尔，其中以吲哚洛尔的ISA最强，醋丁洛尔最弱。具有ISA的阻滞剂可以引起心率加快和心排出量增加，以及血管扩张从而使血压下降。其扩血管作用适用于老年患者、已有周围性血管疾患和慢性阻塞性肺部疾病患者，但因减慢心率不明显，甚至增加心率，故不适用于冠心病患者。临床研究显示，具有ISA的阻滞剂可增加CHF患者（特别是心功能级者）猝死率。（四） 膜稳定作用目前认为，阻滞剂通过膜稳定作用产生对心脏抑制和抗心律失常作用。低浓度普萘洛尔（100ng/ml）对犬离体普肯野氏纤维可产生直接的膜稳定作用。另一研究发现低浓度普萘洛尔在阻滞受体的同时，A-H和R-H间期明显延长，普萘洛尔浓度从100ng/ml增加到500ng/ml时，心内膜单向动作电位时程和QTc间期进行性缩短。高浓度时，心室有效不应期与动作电位时程的比例明显增加。这种膜稳定作用与抗心律失常的关系有待进一步肯定。阻滞剂与其他类型抗心律失常药物相比，无促心律失常的现象，能降低猝死和总死亡率。因此，2004年ESC提出，阻滞剂应当成为快速心律失常治疗的基础用药。（五）抗细胞凋亡作用Communal等研究发现，阻断1受体可以抑制细胞凋亡，但是阻断2受体却加重细胞凋亡。但是即使已衰竭的心脏，占主导地位的仍是1受体，因此阻滞剂选择或非选择阻断作用的整体结果还是减缓细胞凋亡的发展过程。三、阻滞剂的药物代谢动力学 阻滞剂可根据它们的油水分配系数大小分为三大组：亲脂性、亲水性和水脂双溶性，亲脂性、亲水性阻滞剂的药代动力学不同2。有关阻滞剂的药物代谢动力学的部分特点见表1-1-21。表1-1-2阻滞剂的药物代谢动力学参数 药物名称 生物利用度()达峰时间(h)血浆峰浓度(g/ml) 血浆半衰 期 (h) 血浆蛋白 结合率（%） 排泄途径()普萘洛尔Propranolol3011.5-2393尿液8090粪便10吲哚洛尔 Pindolol901.520.0583.54060尿液50粪便50纳多洛尔Nadolol203034-142430尿液75粪便15索他洛尔Sotalo901002.54-1020l0尿液8090粪便10醋丁洛尔Acebutolol5060240.20.5692329尿液90美托洛尔Metoprolol40501.50.4893412尿液95粪便5比索洛尔Bisoprolol881.530.0360.08101230尿液50粪便50拉贝洛尔Labetalol40120.74550尿液60粪便1228卡维地洛Carvedilol3012-1271498尿液16 粪便84布库洛尔Bucumolol900.52-2.42.650-倍他洛尔Betaxolol8089240.047142250尿液90阿罗洛尔Arotinolol708520.117101291.2尿液13粪便87 1亲脂性阻滞剂 其中普奈洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛具有高亲脂性；美托洛尔为中度亲脂性。很易从胃肠道吸收，吸收率90%，胃肠道吸收后必须经过肝脏，在药物到达体循环前极大部分被肝脏代谢，称为“首关效应”。所以在体循环中所能获得的量只有30%50%。由于药物“首关效应”羟化代谢速率不同，造成同一剂量在不同个体的血药浓度高峰水平的差异很大，可达20倍。亲脂性阻滞剂分布到体内各脏器，容易通过血脑屏障，可发生与其相关的中枢神经系统不良反应，如多梦、幻觉、失眠、疲乏、眩晕以及抑郁等症状。这些药物口服吸收后经门静脉入肝脏，几乎全部被肝脏所代谢而清除，当肝功能受损时易产生药物浓度蓄积中毒。2亲水性阻滞剂 如阿替洛尔和纳多洛尔。阿替洛尔、索他洛尔具有高亲水性。醋丁洛尔和吲哚洛尔等为中度亲水性。亲水性阻滞剂胃肠道的吸收率低，尽管“首关效应”低，但生物利用度也仅为30%50%。同一剂量在不同个体的血药浓度高峰水平是相对恒定，个体间差异只有34倍。亲水性药物不易通过细胞膜，不易通过血脑屏障。静脉注射阿替洛尔后48小时，85%100%以原药形式从尿中排出，仅少量被肝脏代谢成羟基代谢物和葡萄糖醛酸苷。当肾功能不全时，药物血浆半衰期延长，易产生药物浓度蓄积中毒。3水脂双溶性阻滞剂 比索洛尔则兼备了亲脂性和亲水性药物的优点。胃肠道吸收率90%，肝脏“首关效应”低（90% 低 90% 首过效应 高 低 低（10%） 生物利用度 30%50% 50%30% 80%90% 代谢途径 肝脏 肾脏 肝、肾 半衰期 15小时 624小时 10小时 个体差异 可达20倍 34倍 小 血脑屏障 易透过 不易透过 可透过 华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科廖玉华参考文献 1、陈维洲. 肾上腺素能受体阻断药.见:陈修等主编.心血管药理学. 北京: 人民卫生出版社, 2003, 271286 2、Cruickshank JM.The clinical importance of cardioselectivity and lipophilicity in beta blockers.Am Heart J，1980，100(2):160-178 3、孙定人，张石革，梁之江主编.国家临床新药集.北京：中国医药科技出版社，2001.196 第二章 肾上腺素能受体阻滞剂治疗高血压第一节 肾上腺素能受体阻滞剂治疗高血压的机制 阻滞剂用于治疗高血压已近五十年，目前认为，其主要是通过阻滞1肾上腺素受体发挥降压作用，但其作用机制尚未完全阐明，在不同的患者其降压机制可能不同，不同种类的阻滞剂降压机制不完全相同。非选择性阻滞剂和选择性阻滞剂均可以降低血压，但在临床疗效、不良反应发生率方面均有区别。 一阻滞剂降血压作用的机制 阻滞剂降压作用的机制尚未完全阐明，目前认为主要通过以下几个方面的作用使血压下降（1-3）。 （1）降低心输出量:这是阻滞剂发挥降血压作用的最主要机制 （2）降低压力感受器的反应性