院内耐多药革兰阴性菌感染治疗中的若干问题课件

院内耐多药革兰阴性菌感染 治疗中的若干问题 河南省人民医院重症医学科,院内MDR革兰阴性菌感染现状,Bad Bugs: ESKAPE,Enterococcus faecium; Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter,2010年CHINET监测网各医院的菌株数（47850株）,2010年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布,各家医院大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中 ESBL的发生率,注：BJ：北京大学人民医院；CQ：重庆西南医院；FZ：福建医科大学附属协和医院；GDR：广东省人民；GDZ：广州中山医科大学第一医院；JS：江苏省人民医院医院；PU：北京协和医院；SH：上海瑞金医院；SX：西京医院；SY：中国医科大学附属一院医院；TJ：天津医科大学总医院医院；WH：武汉同济医院；ZJ：浙江邵逸夫医院,中国ESBL的发生率,%,Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES.,year,2008 CHINET4130株铜绿假单胞菌耐药率（%）,对多数测试药的耐药率在1532。 碳青霉烯类耐药率增高显著，美罗培南、亚胺培南耐药率分别为25、30,2008年CHINET3625株不动杆菌属 (鲍曼不动86.1%)的耐药率（%）,MDR阴性杆菌感染 日益增多的原因,三代头孢用量占注射用抗生素56的市场份额,IMS DATA,7. Urbnek K, Kolr M, Loveckov Y, et al. Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive Klebsiella pneumoniae strains.J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):403-8.,1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005,ESBLs(+)肺炎克雷伯菌发生率的增加与三代头孢菌素使用率增加相关,DDD* /每100床位-天,3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,20 16 12 8 4 0,耐药菌株百分率（%）,三代头孢菌素使用率 耐药的ESBLs(+)肺炎克雷伯菌,1997-2005年间一项针对一捷克大学医院进行的回顾性药物使用研究结果,*DDD=限定日剂量,喹诺酮类药物使用 与产ESBLs大肠埃希菌感染的相关性,一项西班牙的病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌导致社区获得性感染的潜在危险因素 结果： 结论：喹诺酮类药物的使用是导致产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素之一,8.Rodrguez-Bao J, Navarro MD, Romero L, et al. Epidemiology and clinical features of infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli in nonhospitalized patients. J Clin Microbiol. 2004;42(3):1089-94.,MDR阴性杆菌感染 的危险因子,老年化社会的到来：北京60岁以上13%，65岁以上10%；基础疾病的反复治疗导致的反复住院 医源性因素：器官移植的增加、有创操作：静脉套管、气管插管、机械通气、鼻饲胃管、导尿管、引流管等 医疗、护理保健因素：入住护理院、养老院、长期反复住院和入住ICU,HCAP、HAP和VAP感染MDR菌的危险因素,以前的90天内用过抗菌治疗 本次住院5天或5天以上 社区或医院病房中存在高频率耐药菌 有HCAP的危险因素： 最近90天内住院时间2天 居住在护理院或长期疗养院中 家庭输液治疗（包括抗菌药物） 30天内有长期透析 家庭伤口护理 家庭成员携带有多重耐药菌 有免疫抑制性疾病和/或采用免疫抑制治疗,治疗,临床实践和最近的文献建议的MDR感染的 新危险因子： 体内有固定的置入装置 过去3月内使用过抗生素 慢性的肺部疾病（COPD,支气管扩张） 酗酒的历史,Poch.DS, et al.Semin Respir Crit Care Med. 2009 Feb;30(1):36-45,我国阴性杆菌 抗菌药物的药敏试验,中国13家教学医院大肠杆菌的敏感性变迁（CMSS),% S,2010年14家医院9225株大肠埃希菌耐药率（%）,大肠埃希菌测试的17种抗菌药物的耐药率,% S,中国13家教学医院克雷伯菌的敏感性变迁（CMSS),2010年14家医院5529株克雷伯菌属耐药率（%）,肺炎克雷菌测试的17种抗菌药物的耐药率,MDR阴性杆菌感染 抗菌药物的选择,碳青霉烯治疗产ESBL重症感染的首选,碳青霉烯不被ESBL水解 最小的接种效应 治疗产ESBL的感染，碳青霉烯成功率一直保持在80以上，没有其他类药物的疗效超过碳青霉烯的。,Paterson CID 2004; Bhavnani DMID 2006; Zanetti AAC 2003,2019/4/30,27,碳青霉烯经验性初始治疗的地位,2019/4/30,28,碳青霉烯经验性初始治疗,选择碳青霉烯经验性初始治疗前 考虑的第二个问题,对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？ 选择碳青霉烯or酶抑制剂合剂 危重患者首选碳青霉烯 通过PK/PD原理合理使用酶抑制剂合剂提高疗效 评估合并非发酵菌感染可能性 考虑铜绿、鲍曼感染危险因素是否存在 结合当地细菌耐药监测数据,头孢哌酮/舒巴坦 3.0g q8h治疗ESBLs菌株感染符合PK/PD结果,头孢哌酮/舒巴坦 3.0g q8h经验性初始治疗可以更好覆盖ESBLs、非发酵菌,碳青霉烯经验性初始治疗的地位,肠杆菌科产ESBLs、AmpC菌株重症感染的首选，但对于产ESBLs肠杆菌科细菌感染强调个体化用药，头孢哌酮/舒巴坦亦为最佳选择之一 铜绿假单胞菌必须结合当地耐药监测结果谨慎选择 不动杆菌不能够作为经验性治疗的第一选择 难以判断肠杆菌科或非发酵菌感染时需要谨慎选择,31,产ESBL菌株感染的抗菌药物选择,碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南、帕尼培南）为最有效的药物 根据药敏可选用酶抑制剂合剂(哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)、头霉素类、氨基糖苷类（如阿米卡星）、氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星等） ESBLs 阳性菌不可选用青霉素类、头孢菌素类及氨曲南,32,抗假单胞菌药物,内酰胺类 抗假单胞菌青霉素类 哌拉西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林 抗假单胞菌头孢菌素类 头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢吡肟、头孢匹罗 酶抑制剂合剂：哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、特美汀 碳青霉烯类：美罗培南、亚胺培南、帕尼培南 单环内酰胺类：氨曲南 氨基糖苷类: 庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、异帕米星 氟喹诺酮类: 环丙沙星、左氧氟沙星,33,鲍曼不动杆菌,治疗选择 舒巴坦（头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦） 碳青霉烯类 氨基糖苷类 氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星） 四环素类（米诺环素、多西环素） 甘氨酰环素（替加环素） 多粘菌素、粘菌素 抗假单胞菌青霉素类 抗假单胞菌头孢菌素类,泛耐药不动杆菌感染,常见感染及治疗 与泛耐药铜绿假单胞菌相仿 不同之处 四环素类如多西环素、米诺环素有一定作用 甘氨酰环素类(glycylclines)药物替加环素tigecycline作用强于四环素类,MDR阴性杆菌感染 联合疗法的必要性,联合用药 方案,每种感染预备23个方案 例如： imipenem + amikacin pip/tazo + amikacin or cipro Etc,如何联合(革兰阴性菌)? b-lactam Amikacin 或 氟喹诺酮类,针对铜绿假单胞菌严重感染,Tapper,Hilf,Mendelson,Igra,Kuikka,多药联合治疗降低铜绿假单胞菌感染死亡率,Lancet Infect Dis 2004; 4: 51927,联合治疗VAP临床疗效优于单药,Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36,No.3,美罗培南舒巴坦联合对碳青霉烯耐药 的鲍曼不动杆菌有协同效应,Diagn Microbiol Infect Dis. 2005: 52 :317322,Combination therapy against Acinetobacter baumannii,Wang Liang, et al, BMC Infectious Diseases 2011, 11:109. Activities of colistin- and minocycline-based combinations against extensive drug resistant Acinetobacter baumannii isolates from intensive care unit patients,碳青霉烯类在抗MDR阴性杆菌感染中的地位,42,2008年亚洲HAP 工作组 抗生素选择策略晚发性HAP的起始经验性抗生素治疗,21 Jae-Hoon Song, and the Asian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92.,复杂性腹腔内感染初始经验治疗方案,Clinical Infectious Diseases 2010; 50:13364,43,把握恰当的治疗剂量与时机,内酰胺类药物推荐剂量在ICU严重感染人群是否足量？,ICU重症感染人群(严重脓毒症和感染性休克)体内状态与普通患者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化 纳入比利时4家ICU80例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进行连续血药浓度监测，研究如下四种内酰胺类药物： 观测指标：血药浓度4倍铜绿假单胞菌MIC的时间比例 (T 4 MIC (%) 药物是否足量判断标准：T 4 MIC (%)是否达到理论要求,Taccone et al. Insufficient -lactam concentrations. Critical Care 2010;14(4):126-135,内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足,结果：除美罗培南外，其余药物剂量均不足,重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标准剂量后，对铜绿假单胞菌或MIC值更高细菌血药浓度不足 美罗培南标准剂量使用后，T 4 MIC(%)均值高于理论要求，使75%患者达标,内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足,Taccone et al. Insufficient -lactam concentrations. Critical Care 2010;14(4):126-135,早期经验覆盖铜绿假单胞菌所致感染 可有效降低死亡率,Kaplan-Meier 死亡率(%),Chamot et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47: 2756-64,收集自1988年-1998年，对115株铜绿假单胞菌菌株所致感染予以治疗，评价经验性抗菌药物治疗与目标性抗菌药物治疗的差异,16/115,29/98,经验性 抗铜绿假单胞菌治疗,目标性 抗铜绿假单胞菌治疗,延迟治疗铜绿假单胞菌所致感染 可导致患者死亡率上升,确诊后72小时开始治疗的患者死亡率高达44%,Thomas P.et al ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2007;51(10)3510-5,30-天死亡率(%),12小时,12-24小时,25-72小时,一项回顾性队列分析研究，以评估继发性铜绿假单胞菌菌血症延迟治疗30天内的死亡率,72小时,时间依赖性抗生素的最新用法 两步点滴法,50,4050%, 60%更好,Cmax/MIC 8-10,AUC/MIC 2563(GPC) 100125(GNB),减少耐药性产生 Cmax/MIC 10 AUC/MIC 100(GNB) 30(GPC),时间依赖性抗生素的最新用法 两步点滴法,时间依赖性抗生素在重症感染患者的使用方法： 每6-8小时用药一次； 每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入；随后的一半剂量则在2.5小时内以输液泵匀速泵入。,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,不同剂量和输注方法的药时曲线,在MIC=2，4，8 g/ml 时，分别应用美罗培南0.5g Q8h、1g Q8h、2g Q8h治疗绿脓杆菌感染， OTIT 比TIT 和 PIT更有可能达成%TMIC 、Cmax和缩短Tmax,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,OTIT：两步点滴法 PIT： 延长输注法 TIT ：传统输注法,不同剂量不同输注方法的杀菌活性,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,两步法的优点,杀菌效果：两步点滴法 延长输注法 传统法 最初杀菌效果 两步点滴法 延长输注法 两步法 有效提高了时间依赖性抗生素如碳青霉烯类抗生素%TMIC的时间，优化了杀菌潜能； 不增加抗生素单次使用剂量，经济。,对于危及生命的严重感染，两步点滴法明显能够提高疗效,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,55,以起效评价指导抗感染治疗,早期，适当的经验治疗 第3天，评估治疗反应 决定是否调整治疗方案,治疗第3天,随访,治疗结束,治疗前,经验治疗,病原治疗,56,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388.,抗感染经验治疗,HAP初始经验性抗菌药物选择策略,怀疑HAP、VAP或HCAP,晚发(5 天)HAP或 MDR病原体的危险因素,否,是,窄谱抗菌药物,广谱抗菌药物针对MDR病原体,57,怀疑HAP, VAP 或