女性高催乳素血症浅谈程节春课件

2019/5/1,1,女性高催乳素血症浅谈 Hyperprolactinemia，HPRL,安徽省铜陵市人民医院妇产科 程节春,2019/5/1,2,女性高催乳素血症诊治共识,中华妇产科杂志2016 年3月第51 卷第3期Chin J Obstet Gynecol，March 2016, Vol. 51, No. 3,2019/5/1,3,几个问题 为什么怀孕了不来月经？ 育龄妇女月经不来了，为什么要考虑怀孕了？ 为什么怀孕期间PRL高而不泌乳？ 为什么哺乳期PRL高而泌乳？ 为什么哺乳有一定的避孕作用？ 催乳素单位是什么？ 月经规律时什么时候采血测PRL？ 血PRL水平与临床表现一致？,2019/5/1,4,几个汉字 杏 呆 子宫 卵巢 纳 皮 飞 啊,2019/5/1,5,HPRL 的定义,各种原因引起的外周血PRL水平持续增高 的状态称为HPRL（ Hyperprolactinemia ）。一 般以血PRL25 ug/L为标准。,2019/5/1,6,提纲,催乳素prolactin生理 高催乳素血症的诊断和鉴别诊断 高催乳素血症对女性生殖功能的影响 高催乳素血症的治疗 妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用,6,2019/5/1,7,单 位,1 ng/ml=1ug/L=21.2 mU/L = 21.2 uU/ml = 0.0212 mU/ml 1 mU/ml=47.17 ng/ml 1 uU/ml =0.04717 ng/ml = 0.04717 ug/L 1 ng/ml =0.045 nmol/L 1 nmol/L=21.93 ng/ml =21.93 ug/L,2019/5/1,8,催乳素生理,1971年，Friesen 成功分离并纯化了人垂体催乳素 （prolactin，PRL）， 建立了人血清PRL浓度测定方法， 应用于基础和临床研究， 从而揭示了人垂体PRL生理以及HPRL和垂体PRL腺瘤导致卵巢功能障碍的病理生理机制。,2019/5/1,9,1974年，第1篇多巴胺激动剂溴隐亭治疗HPRL的报道发表。随后，鞍区MRI检查的广泛应用，改变了月经失调的诊治面貌，成为20世纪80年代以来女性生殖内分泌领域的重要进展。,2019/5/1,10,垂体PRL由198个氨基酸组成，相对分子 质量为23 000，氨基酸序列中16%与生长激素(GH)一致。血清PRL由垂体前叶PRL分泌细 胞合成及分泌，其中少部分兼有GH活性。正 常生理情况下，PRL细胞占腺垂体细胞总数的 15%25%，妊娠期PRL 细胞增多（占70%） 使垂体体积增大近1 倍。,2019/5/1,11,垂体PRL 分泌有脉冲波动，频率约90 m in/ 次。 若PRL水平显著增高，一次检测即可确定。若 测定结果3倍正常值则应该复查。 催乳素查低不查高,2019/5/1,12,月经周期中期血PRL水平可有高峰，黄体期保持较高水平。 妊娠期血PRL 水平升高约10 倍，可高于200 ng/ml 自然临产时血PRL水平，于分娩前2 h左右达低谷，产后2 h内 又升至高峰。 哺乳者，因乳头吸吮刺激促使PRL分泌，血PRL水平在产后612 个月恢复正常，延长哺乳时间则高PRL状态相应延长。不 哺乳者，产后34周恢复正常； 入睡后6090 min血PRL水平开始上升，早晨醒前达峰值，醒后 1 h 内迅速下降，上午911 时进入低谷。睡眠时间改变 时PRL分泌节律也随之改变。 进餐30 min内PRL分泌增加50%100%，尤其是进餐高蛋白高脂 饮食。 应激状态如情绪紧张、愤怒、抑郁、恐惧、焦虑、寒冷、麻醉、 手术、饥饿、低血糖、性生活、运动时PRL分泌有即时短 暂性升高。 乳房及胸壁刺激通过神经反射使PRL分泌增加。,2019/5/1,13,正常妇女及HPRL患者血PRL分子以 小分子PRL （即单体)为主（占80%），高亲和性、生 物活性及免疫活性最高； 大分子PRL（即二聚体，相对分子质量50 000 ) 大大分子PRL(即多聚体，相对分子质量100 000) 异型分子PRL（糖基化） 占20%，生物活性减低，免疫活性不变。 因此，血PRL水平与临床表现可不一致。,PRL的分子结构,2019/5/1,14,催乳素的调节,催乳素抑制因子 Prolactin inhibiting factor PIF 催乳素释放因子 Prolactin releasing factor PRF,2019/5/1,15,催乳素的调节,中枢神经系统下丘脑通过PRL抑制因子（PIF） 和PRL释放因子（PRF）对PRL起双向调节作 用，以PIF占优势。,2019/5/1,16,催乳素的调节,下丘脑结节漏斗DA神经原合成分泌多巴胺 垂体门脉系统垂体与催乳素细胞上的多巴 胺D2受体结合抑制PRL分泌（抑制催乳素 mRNA表达、PRL合成及分泌）保持生理性 PRL低水平，是最主要的生理性PIF。,2019/5/1,17,催乳素的调节,其他PRF有:促甲状腺激素释放激素 （TRH）、促性腺激素释放激素（GnRH）、 血清素、血管活性肠肽、雌激素、孕激素、 组织胺、5羟色胺、去甲肾上腺素、前列腺 素, 血管活性肠多肽、血管紧张素II （ angiotensin ，Ag ）等。,2019/5/1,18,催乳素的调节,雌激素 直接刺激PRL细胞增殖肥大，PRL 释放;抑制下丘脑多巴胺神经元活动 。( E2 Dopa PRL ) 孕激素也能使PRL分泌增加。 PRL 能诱导雌激素受体的产生，雌激素与 PRL相互协同增加了类固醇的合成。(PRL receptors of E2),2019/5/1,19,催乳素的调节,PIF除多巴胺外，还有雄激素、甲状腺激素、 糖皮质激素及-胺基丁酸（GABA）等。,2019/5/1,20,PRL与下丘脑-垂体-甲状腺轴的关系( Relationship with HPTA),下丘脑 TRH 多巴胺 TRH 垂体PRL 垂体 TSH 乳房(breast) 甲状腺 (thyroid gland),2019/5/1,21,TRH除促甲状腺素的释放外，还能够刺激垂体催乳素细胞分泌PRL 催乳细胞上存在TRH的受体 多巴胺与TRH之间存在着相互拮抗的作用。甲状腺素通过刺激下丘脑多巴胺释放，和作用在垂体部位，间接地和直接地抑制PRL释放。,2019/5/1,22,催乳素的调节,PRL在雌激素、孕激素、GH、皮质醇、 胎盘催乳素等激素的协同作用下促进乳腺腺 泡小叶生长发育、乳汁生成及产后乳汁分泌。 缩宫素（其他名称：催产素）促使乳腺导管 肌上皮收缩而射乳。,2019/5/1,23,催乳素的调节,妊娠期高水平的雌激素、孕激素抑制了PRL受体而 无乳汁分泌。 产后雌激素、孕激素水平降低，乳汁大量生成及分 泌。产后泌乳的维持依赖于婴儿吸吮对乳头的刺激。 乳腺泌乳也与局部PRL受体数量有关，临床上血 PRL水平正常者出现泌乳，可能与乳腺对PRL 的高 敏感性有关。,2019/5/1,24,HPRL 对机体影响,HPRL 直接抑制GnRH的合成及释放，脉冲分泌频率、 幅度减弱；作用于卵泡，抑制卵泡发育及排卵。 体外研究显示，血PRL100 ng/ml时，卵泡液PRL水 平也升高，可抑制FSH诱导的颗粒细胞芳香酶活性和雌激 素合成，雌激素正反馈作用消失（ 200pg/ml 50h ）。 黄体细胞合成分泌孕酮依赖于生理量PRL 的作用， PRL 过高或过低均可抑制孕酮的合成。 PRL还作用于肾上腺皮质，使血脱氢表雄酮(DHEA)及 其硫酸盐(DHEAS)水平升高，引起体毛过长、痤疮。,2019/5/1,25,催乳素,催乳素（PRL）垂体前叶分泌 多肽蛋白激素 其基因在人类第6号染色体上,2019/5/1,26,PRL的生理作用（1）,乳腺 ：促进乳腺发育、乳汁生成、泌乳的启动和维持 青春期：促进乳腺的发育 妊娠期：PRL与雌激素、孕激素使乳腺组织进一步发育，具备泌乳能力却不泌乳，原因是此时血中雌激素与孕激素浓度过高，抑制PRL受体。 分娩后：血中的雌激素和孕激素浓度大大降低，PRL才能发挥和维持泌乳的作用。 注：这些作用必须有雌激素（estrogen E)、孕激素（progesterone P)、生长激素（growth hormone GH)、胰岛素等的协同作用。,2019/5/1,27,PRL的生理作用（2）,对下丘脑垂体性腺轴的作用 中枢作用（短路负反馈调节） PRL下丘脑 DA PRLGnRH FSH、LH 直接抑制LH的释放的频率和振幅 性腺作用 生理剂量PRL有营养黄体的作用，高水平PRL产生抑制作用。,2019/5/1,28,PRL的生理作用（3）,参与应激反应 在应激状态下，血中PRL浓度升高，而且往往与促肾上腺皮质激素（ACTH）和GH浓度的增高一起出现，PRL可能是应激反应中腺垂体分泌的三大激素之一 其他 调节渗透压 调节羊水成分和量 调节免疫,2019/5/1,29,PRL正常值,一般低于1.141.37nmol/L （2530ng/ml） 有的实验室正常值设为500mIU/L 月经周期各期变化不大,30,PRL随年龄的变化,31,PRL在青春期轻度上升至成人水平。绝经 后18个月内，PRL水平逐渐下降50%，但接受 MHT治疗者下降缓慢。在HPRL妇女中，MHT 不引起PRL水平变化。,2019/5/1,32,从妊娠至产后的PRL的变化,足月,孕8周,2019/5/1,33,提纲,催乳素生理 高催乳素血症的诊断和鉴别诊断 高催乳素血症对女性生殖功能的影响 高催乳素血症的治疗 妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用,2019/5/1,34,HPRL诊断时要注意的问题,实验室的检查变异性很大，应在同一实验室测定 大“大” PRL的存在 PRL过高超过实验室测定范围 重复测定 除外原发甲低、妊娠、肾衰、肝硬变等 测定要求 不要求空腹、不能有饥饿感 避免剧烈运动 静坐30分钟到1小时，避免入睡、打瞌睡 911点采血,2019/5/1,35,HPRL的流行病学,在非选择的正常成人中发病率为0.4 在一个家族为单位的流行病学调查中HPRL发生率为5 在育龄妇女中为9-17 闭经患者中发病率9 泌乳患者中发病率25 闭经泌乳患者中为70 有性功能减退和不育的男性患者中为5,2019/5/1,36,诊断,首先确定存在高泌乳素血症 确定病因 生理性 药理性 病理性 特发性,2019/5/1,37,高泌乳素血症病因,药理性：任何影响DA代谢的药物，100 ng/mL 1、多巴胺受体阻断剂 (anti-dopa receptors) 2、儿茶酚胺耗竭剂 (antidepressants) 3、雌激素及避孕药 (estrogen and contraception) 4、鸦片类药物 (opiates) 5、抗胃酸药 (H2 receptor blockers),2019/5/1,38,药理性：任何影响DA代谢的药物，100 ng/mL,多巴胺受体拮抗剂：酚噻嗪类、丁酰苯类等神经精神类药物、胃复安 多巴胺能和儿茶酚胺耗竭剂：如甲基多巴、利血平 多巴胺转化抑制剂：如阿片肽 多巴胺吸收阻断剂：二苯氮类衍生物（如丙咪嗪、安定） 组胺和组胺受体拮抗剂 单胺氧化酶抑制剂 血管紧张素转换酶抑制剂 性激素类药物 麻醉药 其他：异烟肼、达那唑、促甲状腺激素释放激素,2019/5/1,39,高泌乳素血症病因,药理性：任何影响DA代谢的药物，100 ng/mL 病理性 下丘脑PIF不足或下达至垂体受阻 原发性和/或继发性甲状腺功能减退 获得自主性高功能的PRL分泌细胞单克隆株 传入神经通过增强的刺激可加强PIF作用 PRL肾脏降解受损 肝性脑病时，假神经递质形成，从而PIF作用减弱 特发性 除外上述生理性、药物、垂体肿瘤或其它器质性病变所导致的PRL升高 大多数表现为PRL轻度升高，病程较长，但可恢复正常,40,发病原因,2019/5/1,41,诊断流程,是否确实存在提示高泌乳血症的临床表现,复查是否确实存在PRL升高,病史是否找到生理性、药物性或病理性因素,其他实验室检查以确定是否存在妊娠、甲减、肾功能低下等原因,MRI/CT,是,是,否,否，或 PRL 100ng/ml,重新考量临床表现，考虑其他诊断,随访监控症状，定期复查PRL水平,停药(不可轻易停用神经精神科用药）4872小时后PRL 生理因素不存在时PRL ,存在明确原因，进行相应处理,特发性高PRL血症，随访观察,不明确,不明确,是， 反证 确定,是,阳 性,可疑患者,阴性,PRL腺瘤 其他鞍区病变,2019/5/1,42,HPRL者影像学检查流程,2019/5/1,43,临床表现,月经量减少、月经稀发、继发或原发性闭经 不孕或习惯性流产 性欲减退或亢进 溢乳 体重增加 进行性的骨痛、骨密度减低（见于长期高PRL） 部分可见多毛、脂溢及痤疮,2019/5/1,44,另一类临床表现主要是垂体前叶腺瘤的压迫症状，主要表现： 1、头痛、视力下降、视野缺损、颅神经压迫症状、癫痫发作、脑脊液鼻漏等； 2、15-20%的患者存在垂体腺瘤内自发出血，少数患者急性垂体卒中，表现为突发剧烈头痛、呕吐、视力下降、动眼神经麻痹，甚至蛛网膜下腔出血、昏迷等危象。,2019/5/1,45,证实HPRL的存在,详细采集病史 血液检查 鞍区MRI/CT 会诊和咨询,2019/5/1,46,提纲,泌乳素生理 高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断 高泌乳素血症对女性生殖功能的影响 高泌乳素血症的治疗 妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用,2019/5/1,47,下丘脑,泌乳素升高可能激发下丘脑多巴胺释放 抑制临近GnRH 神经元GnRH的分泌,2019/5/1,48,垂体,促性腺激素的排卵峰及基础分泌受抑制 由于GnRH受抑制因而垂体促性腺激素的排卵峰首先被抑制，继而影响到垂体促性腺激素的基础分泌 PRL的旁分泌作用抑制LH分泌 黄体功能不足，反复流产 无排卵,2019/5/1,49,卵巢,泌乳素可抑制卵泡细胞对促性腺激素的敏感性 在高泌乳素血症的情况下，即使采用外源性促性腺激素，卵巢对外源性促性腺激素反应性降低或不反应 血泌乳素过高可使黄体提早溶解并抑制卵泡颗粒细胞合成孕酮,2019/5/1,50,肾上腺,PRL参与调节肾上腺雄激素的产生，使循环中雄激素升高,2019/5/1,51,HPRL对自然排卵的影响,HPRL使LH分泌的频率的下降 颗粒细胞黄素化的维持作用减弱，黄体期缩短、不孕或/和早期流产 形成卵泡黄素化不破裂 LUFS luteinized unruptured follicle syndrome 可能引起卵泡发育延迟,2019/5/1,52,HPRL对促排卵的影响,HPRL可干扰卵泡的成熟及黄体的功能 需要促排卵的患者： 如果催乳素水平高，应首先选择降低 PRL水平，观察卵泡生长及排卵情况 若PRL正常后仍无排卵，再考虑促排卵,2019/5/1,53,在控制性卵巢刺激（COH）中高E2 对PRL分泌的影响,生理情形下雌激素刺激作用使PRL上升： 如妊娠及哺乳期 在使用常规长短方案抑制垂体中，PRL并未上升，但随着E2水平的上升，PRL有显著上升的趋势，二者显著正相关，但100ng/ml 提示PRL的分泌并不受LH及FSH的影响，而是因大量的Gn的使用 （在下丘脑、垂体抑制的情况下）多个卵泡生长的E2水平明显增高，反馈刺激垂体PRL的分泌,2019/5/1,54,提纲,泌乳素生理 高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断 高泌乳素血症对女性生殖功能的影响 高泌乳素血症的治疗 妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用,2019/5/1,55,药 物,高泌乳素血症,手 术（泌乳素腺瘤）,放 疗,*:Gillam et al. August 2006, 27(5):485534,治疗方案,2019/5/1,57,药物治疗适应症,在确定HPRL后，首先要确定哪些情况下的HPRL需要治疗? 1、垂体催乳素大腺瘤及伴有闭经、泌乳、不孕和（或）不育、头痛、骨质疏松等临床表现的微腺瘤患者都需要治疗 2、仅有血清PRL水平而无以上表现者，随诊观察,2019/5/1,58,药物治疗适应症,微腺瘤在生长（7可生长为大腺瘤） 大腺瘤 局部或向周围的侵蚀，或对相邻组织的压迫 高PRL血症引起的性欲减低、月经失调、溢乳、不孕、多毛、阳痿和过早的骨质疏松,2019/5/1,59,药物治疗适应症,1. 垂体PRL 大腺瘤伴压迫症状。 2. PRL微腺瘤、特发性高PRL血症伴有症状。 3. 垂体PRL瘤手术后残留或放疗后PRL水平 高及症状持续存在。,2019/5/1,60,适应症之外的话题,生理性HPRL 仅需消除该因素后复查。 药理性HPRL需请相关学科会诊，权衡利弊后决定更换 不升高血PRL 水平的同类药或停药3 d 后复 查PRL 水平，一般不需多巴胺激动剂治疗。下丘脑垂体的 其他疾病引起高PRL血症者转相关学科处理。 空泡蝶鞍症无特殊处理。 血PRL10 年只 有7%增大，如无症状也可随诊观察。,2019/5/1,61,正常人群中10%有微腺瘤； PRL 微腺瘤随诊10 年，只有7%增大； 泌乳素微腺瘤的发展十分缓慢； 约有10左右的微腺瘤可不经任何治疗自行消失。 无明显症状、不要求生育的微腺瘤患者，可考虑不予治疗,2019/5/1,62,溴隐亭,为多巴胺受体激动剂： 对功能性或肿瘤所引起的PRL水平升高均可抑制 使正常排卵、月经恢复 副作用甚少（如恶心、眩晕和便秘） 缺点为停药后或妊娠结束后又出现复发现象，再用药仍然有效,2019/5/1,63,溴隐亭用法用量1,从小剂量开始逐渐增加，1.25mg/日开始，递增到需要的治疗剂量 常用剂量2.5mg15mg /日，分23次服用 大多数病例每天5mg已显效 达到疗效后可分次减量到维持量： 通常每天1.25mg2.5mg,2019/5/1,64,第一周1.25mg每晚一次。 第二周1.25mg每天两次。 第三周1.25mg每日晨服，2.5mg每晚服。 第四周及以后2.5mg bid,2019/5/1,65,在初始治疗血PRL水平正常、月经恢复后，原剂量可维持不变23个月： 微腺瘤患者即可开始减量； 大腺瘤患者此时复查MRI，确认PRL肿瘤已明显缩小（通常肿瘤越大，缩小越明显），PRL正常后也可开始减量； 减量应缓慢分次（2个月左右一次）进行，通常每次1.25mg， 用保持血PRL水平正常的最小剂量为维持量； 每年随诊至少2次血PRL以确认血PRL正常。,溴隐亭用法用量2,2019/5/1,66,溴隐亭用法用量3,阴道给药：为了避免胃肠道反应，溴隐亭还有另一种给药方法阴道给药，在一些患者中有效口服与阴道给药PRL下降水平类似，单次阴道给药的作用持续超过24h，胃肠道不良反应小，尽管可能会有一些局部刺激，但多数患者能接受并取得与口服相似的治疗效果。 餐中服用 从小剂量开始渐次增加,2019/5/1,67,溴隐亭不良反应 主要是胃肠道反应，多数患者可在短期内消失。 由小剂量开始逐渐加量的给药方法可减少不良反应, 如在增加剂量时出现明显不耐受现象，可减少递增 剂量。该药最严重的不良反应是初始剂量时少数患 者出现体位性低血压，个别患者可出现意识丧失， 故初始剂量一定要小，服药时不要进行可使血压下 降的活动，如突然起立、热水淋浴或盆浴。 10%患者对溴隐亭不敏感，疗效不满意或副作 用大，不耐受，可更换其他药物或手术治疗。,2019/5/1,68,多巴胺激动剂抵抗 不等同于药物不耐受，指的是：采用最大可耐受药物剂量仍不能使血清PRL水平恢复正常且垂体瘤体积缩小未达到50%，不能恢复生育功能。或部分患者临床症状的恢复出现不一致，如只出现垂体瘤体积缩小或只是血清PRL水平,2019/5/1,69,多巴胺激动剂抵抗 对有症状的HPRL血症患者，如果使用常规 剂量的多巴胺激动剂未能使催乳素恢复正常或 垂体腺瘤体积明显缩小（药物抵抗的催乳素瘤）. 建议：先逐步增加药物剂量至可耐受的最大量， 仍无效时再考虑手术,2019/5/1,70,药物治疗时的随诊：,在DA受体激动剂治疗的长期用药过程中随诊十分重要，应包括： （1）治疗1个月起定期测定血PRL及雌二醇水平，观察PRL下 降及卵泡发育改善的进度，指导剂量调整。 （2）每12年重复鞍区MRI检查，大腺瘤患者每3个月检查1次。 如多巴胺受体激动剂治疗后血PRL水平不降反升、出现新 症状也应行MRI检查。PRL大腺瘤在多巴胺受体激动剂治 疗后血PRL水平正常而瘤体不缩小，应重新核对诊断，是 否为其他类型腺瘤或混合性垂体瘤、是否需改其他治疗。 （3）有视野缺损、大腺瘤患者在初始治疗时可每周复查2次视 野。如疗效满意常在2周内显效。如无改善或不满意应在 治疗后13周内复查MRI，决定是否需手术治疗减压。 （4）其他：其他垂体激素测定、骨密度等。,2019/5/1,71,药物治疗长期随访,监测项目包括：临床表现、血PRL水平以及影像学检查 临床情况：包括症状变化和药物不良反应 出现症状复现、加重或新症状时，复查血清PRL 血清催乳素水平 监测以寻找控制PRL水平正常的最小有效剂量 剂量稳定后每年监测12次 MRI/CT 血清催乳素水平维持正常的情况下，没有必要频繁复查 大腺瘤患者可酌情复查 在适当药物治疗的基础上，仍然出现血PRL水平升高、症状增多、眼科和神经外科的鞍区占位压迫表现时，应及早复查,2019/5/1,72,溴隐亭的维持和停药,大量的文献报道都认为难以避免终生用药， 是否能够停药的问题文献不多 溴隐亭治疗PRL腺瘤是使肿瘤可逆性地萎 缩，并不能消除肿瘤细胞，需长期维持 小剂量溴隐亭维持治疗,PRL水平保持正常、 肿瘤基本消失者5年后可试行停药若停药 后血PRL水平又升高，仍需长期用药,2019/5/1,73,药物治疗的副作用,常见有恶心、呕吐、头晕 直立性低血压通常只发生于治疗初期 当剂量大于每日7.5mg时，偶有手指血管痉挛、鼻充血和抑郁,2019/5/1,74,手术治疗,随着神经导航及内镜等仪器的发展及微创技术水平的提高，经蝶窦入路手术更精确、更安全、损伤更小、并发症更少，成为垂体PRL腺瘤患者的另一治疗选择。,2019/5/1,75,手术治疗适应证,（1）药物治疗无效或效果欠佳； （2）药物治疗副反应大不耐受； （3）巨大垂体腺瘤伴视交叉压迫急需减压者；或药物治疗23个月血PRL水平正常但瘤体无改变，疑为无功能瘤者； （4）侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者； （5）拒绝长期服用药物者； （6）复发性垂体腺瘤。,2019/5/1,76,垂体微腺瘤术后6090%PRL水平可达正常； 垂体大腺瘤术后50%PRL水平可达正常； 垂体肿瘤无包膜，手术弊端：要么切得太过了，导致术后发生垂体功能低下；要么切不干净，术后仍需要药物治疗 术后第一天血PRL值与5年复发率息息相关，如果术后即刻血PRL值10ng/ml，则术后5年无复发,2019/5/1,