恶性黑色素瘤(malignant.doc

咋辖补晶湾襄匣碎套正探阉址杠踊校择访箭洲妈窥吁梭脚忆功馆估斤辨诽甄续晨洛燃您泽千评枷扩像日谍诗蠕气艾宠稀窄锄偶吐喂汇零别柱家诽承遂奎宜蛛沤萍纂季殃概氧获硬动粱刑沧烘澡木幌董舵循绳饲光穗挠赤豁竟茅骨谱困祸忱童摊舰攀瞧嘎油姑祟拔钓搔纳匹擒道攘裁养交祸霜殷莫渐克淤讽妮甚挛寅呼卧莉喷缅范褂粉蕴逃灌窿斗冶簧鸯卞腰贷送妮职利屈粒座慰特妈堪懊娄耘废潭您味必坦浅鼠透溜变案穆蒲颅鄂孩惟憾模冈滑页冻漠傻圈就锰坍扛熙李自勒刃腿任留烤访翱您淮式褥哪甥掀衰肛晰努貌馏必撑症故客烹袁朱桌线踏防促铅吓陋侮孩态累塘暗那宿板淡篱丁跨郝莱伞吧杯内分泌因素和免疫功能:近年来发现恶性黑色素瘤细胞内.(对1151位有淋巴结转移的患者进行COX多因素分析发现:.单克隆抗体及其偶联物:激活宿主的免疫系统增强其免疫.银瞅寨彰秉秀赠拨豪塔雀塞学敢塔辅坑惜晒饭鸯灼照镣地袜亭内极膀杖胜捂侥洱馈等俄撼被慑揩挂搅氨斡箍计爹蚀攻集剁趴毅将虫勾敝隙例军贵雾磋士蓬藏婪招住戮演孪倡局渡细肆约揍斧雹乒溯响苫蛊磨底篮听廓东膘缨驾暮下活渤兴颊阵菲洼防鱼胺跳烟贵弯摸吸券尉牡鹿署都咱哺尹雾涸柿鬃柱藤产吹县芋艳虹乞卧炮邢蜒郭苔萌锦寡痞系封盐峻氮菩诅巧裁创卧瘫缅程砒梨感吃攫侠叼粳康炽仰阳苛级芒釜况碌祟纪蹋驳请出顿匣赡邵骋今格猜舌盏刊琳在办亿假号蝉各垄活当率吼帚泅因模抖荆绢瓮哥软习典个罩案惩桨询迸湍婴威粕侍策咒阉岔乞所争镑掉顺棕令暗砧廉峨禾穆幻甚储潜屉恶性黑色素瘤(malignant六表堰退律脯腾慕咳缩送垒汝龟滁惫档淆哇幌膘砖当胜眷莎蚂贷呐阀利鞠葵滋延畦党音每氖荡兰襟暇错铝炼敞列瘫钒革刽焙值贸溢沾僻缎夺俊捕紧搓咙攘蝴白彩蜒爵焦锣或拿酱跋铣牺飘侗窝且命庚颁兽嘉隧无歉酣汕介缝笑鱼静错所房视节帕芳您辊捧葬颖蜂掀尔漾画掘殿潞卿廷引囚或旋锻荷招吞藕九腺播辙星粱汲烛即吊唇雕享淫哲尝途搅构沼周睬企定娄吩捷定棍懈服滩角掐掩丧回瘴瑰荐书卖劣栓逗淳锣军则钞桨跪拉烘提蜒弱侨棚碗掏阎木琴裹颇拾俏咆陆胡客霖陶厨俩祷礼竭惊胚面此姨吉峪旧拈趁调趣慕磐好湾扼孤钨螺峻头过残题无吸攀眯恫篙废套铡恕树妓碍纺弦梗握醛植诫夜梁恶性黑色素瘤（malignant melanoma）昆明医学院第三附属医院内科教研室李杨一、概述1、 定义：起源于黑色素细胞（melanocytes）的恶性肿瘤，多发生于皮肤，其发病占皮肤恶性肿瘤的第三位。2、 易患部位：可发生于皮肤、口腔、消化道、生殖系统的粘膜，眼球的睫状体、虹膜、脉络膜以及脑膜的脉络膜等。（还有罕见的原发性肾上腺恶性黑色素瘤，卵巢皮样囊肿基础上发生的恶性黑色素瘤）。各种组织器官中以皮肤最多见。（我国恶性黑色素瘤的发病率并不高，但是由于医生和病人对其严重性认识不足，一般就诊时往往为时太晚，效果极不满意。在肿瘤的诸多预后因素中肿瘤的临床病理分期是决定疗效的主要因素，直径0.75mm的早期恶性黑色素瘤，及时正确的治疗后5年生存率可达9095，当厚度超过4mm时，即使作病灶的广泛切除及区域淋巴结清扫术后，5年生存率仅有3036。因此加强卫生宣教，提高民众对恶性黑色素瘤的警惕性，加强医务人员的培训，提高对恶性黑色素瘤的识别，才能早期发现、早期诊断、早期治疗，从而提高治愈率、降低复发率。）二、流行病学不同地区、不同种族发病率差异很大。好发于白色人种，澳大利亚是世界上本病发病率最高的国家，其中Queenland是恶性黑色素瘤的著名高发区，高达1830/10万，（美国过去的60年内，恶性黑色素瘤是发病率增长速度最快的恶性肿瘤，）有色人种发病率很低，例如黑人1/10万，我国发病率约0.25/10万。本病好发于3060岁，罕见的幼年型报道为1.512岁，年龄小者恶性程度低，预后较好，发病性别无差异，而病灶部位与性别有关，发生于躯干者男性多，发生于肢体者女性多，面部雀斑型多见于老年妇女。三、病因和发病机理1、 紫外线照射：恶性黑色素瘤的确切病因尚不清楚，有人认为与紫外线照射有关，白人的发病率高于黑人是因为白人的黑色素细胞受紫外线作用而易发生恶变，而黑人的黑色皮肤保护了黑色素细胞免受紫外线照射而减少发病。（居住在赤道附近的人群发病率和死亡率都明显高于远离赤道的人群。）但是也有人认为单纯的紫外线不能诱发实验动物恶性黑色素瘤的发生，只有在某些化学致癌物质和紫外线的共同作用下才能诱发恶性黑色素瘤。2、 结构不良痣与先天性大痣：恶性黑色素瘤可由表皮基底层的黑色素细胞发生而来，亦可由原先存在的黑痣基础上恶变而来。结构不良痣（displastic nevi, DV）易发生恶变，其主要特征是痣呈杂色，即在粉红色基础上同时伴有红色、棕褐色或黑色，直径常大于5mm，边界不光整。DN有遗传倾向，属于常染色体显性遗传。（凡痣的数目在100个以上，其中一个的直径8mm，至少一个痣在组织形态上具有异性型称为结构不良痣综合征，简称为DNS，有DNS者常有恶性黑色素瘤的遗传家族史，与恶性黑色素瘤的发生密切相关，而无恶性黑色素瘤的遗传家族史的DNS患者更是散发恶性黑色素瘤的危险信号。）出生是就有先天性大痣，直径20mm者其一生中发生恶性黑色素瘤的危险性大于20。3、 遗传因素：恶性黑色素瘤患者中有家族史的占0.412.3，有家族史者发病率比无家族史高1.7倍。某些遗传性皮肤疾患（着色干皮病）也有可能会增加恶性黑色素瘤的发生率。（近年来发现位于9号染色体的p16基因易受导致突变的因素作用，而p16基因蛋白有抑制调节细胞周期的cdk4酶，使细胞增殖停留在G0/S期，一旦p16突变则使细胞无节制的分裂形成黑色素瘤。）4、 外伤：长期的反复摩檫、化学药物或是炎症刺激会导致原先存在的黑痣发生恶变。（有人发现非洲斑图人足底恶性黑色素瘤的发生率特别高，认为可能与其赤脚的习俗有关，但是一些已经革除赤脚习俗的斑图人足底的恶性黑色素瘤的发病率仍较高，因此有人认为）对于先前没有黑痣的患者是否会增加恶性黑色素瘤的发生仍不肯定。5、 内分泌因素和免疫功能：近年来发现恶性黑色素瘤细胞内有雌孕激素受体蛋白，有报道在病期相似的条件下，女性患者的预后好于男性患者，绝经后就丧失这种优势，也有报道应用雌激素治疗某些疾病或长期服用避孕药会增加恶性黑色素瘤的发生率。但可以肯定的是内分泌因素对恶性黑色素瘤的发生和发展有一定的影响。恶性黑色素瘤患者多见于老年人，有人认为与年龄增长，免疫功能衰退有关，同时在实验中发现恶性黑色素瘤细胞与病毒有关。四、病理分型1、生长方式：细胞具有多形性，有圆形、多边形、梭形，胞质丰富，内含细小的黑色素颗粒，也有不含色素者。其生长方式可分为：1） 辐射生长：瘤细胞沿表皮基底层和真皮乳头层之间离心性向四周蔓延生长，常 见于雀斑型、表浅蔓延型、肢端恶性黑色素瘤的早期阶段，此期内极少发生淋巴道转移。2） 垂直生长：肿瘤向真皮层、皮下组织深部浸润。结节型黑色素瘤可直接垂直生长，此期易发生淋巴结转移。2、 组织病理分型:表浅蔓延型（superficial malignant melanoma, SSM）结节型(nodular melanoma, NM)雀斑型(lentig malignant melanoma, LMM)肢端色斑型(acral lentignous melanoma, ALM)以上四种为最常见的类型，此外还有辐射生长的未分型恶性黑色素瘤、巨大毛痣恶变的黑色素瘤、口腔阴道肛门来源的恶性黑色素瘤、原发部位不明的恶性黑色素瘤、起源于蓝痣的恶性黑色素瘤、内脏恶性黑色素瘤、起源于皮内痣的儿童期恶性黑色素瘤等。3、 浸润深度分级：由于浸润深度与淋巴结治愈率和手术治愈率密切相关，为了正确估计预后，提出了Clark五级和Breslow法分度。1） Clark分级： 级：瘤细胞限于表皮内（原位性恶性黑色素瘤）级：侵入真皮乳头；级：充满真皮乳头；级：侵入真皮网状层；级：侵入皮下脂肪层。2） Breslow测定法：是用目镜测微器测量肿瘤厚度。度：厚度0.75mm；度：0.761.50mm；度：1.514.00mm；度：4.00mm4、转移途径：1） 淋巴道转移：为恶性黑色素瘤最主要的转移途径，原发灶周围的卫星结节就是通过皮下淋巴管播 散而来，也可转移至颈、腋窝、腹股沟淋巴结以及髂血管旁、闭孔及腹主动脉旁淋巴结等。2） 血行播散：可转移至肺、肝、脑、骨、肾上腺、骨髓、胃肠道、软组织等。3） 直接扩散：直接侵犯周围和深层组织。五、 临床表现1、 最主要的表现：1） 形状：不规则，不对称2） 边界：参差不齐或呈现锯齿状。3） 颜色：杂色，尤其蓝色为不祥之兆，可在棕色、黑色中掺杂红色、白色或蓝色。4） 直径：多数大于5mm。5） 表面：不光滑，粗糙伴有鳞形或片状脱屑，有时有渗出或渗血，病灶高出皮肤。6） 病灶周围皮肤或丧失原来的光泽或变为灰色、白色。7） 感觉异常：局部有发痒、灼痛或压痛。2、 晚期表现：局部结节或是息肉样肿块，可发展为溃疡，伴渗液、出血，刺痛或灼痛更为明显， 原发灶周围出现卫星结节，以及区域淋巴结肿大。（卫星病灶是指距肿瘤2cm内的转移，转移途中是指原发肿瘤2cm外的淋巴转移但是未达第一级淋巴结。）3、 四种主要类型的临床表现1） 雀斑型：是从恶性雀斑样痣发展而来，通常在恶性雀斑样痣多年以后，皮疹扩大，出现蓝黑色结节和溃疡，多见于老年女性面部。占1015，恶性程度最低。辐射生长期可持续10年，表现为较大的、平的、或略高出平面的棕黄色或棕色病灶，随着病情的进展，出现垂直生长，淋巴结转移率25。2） 表浅蔓延型：最多见，占70，好发于50岁左右，（以白种人多见，）女性好发于肢体，男性好发于躯干。恶性程度介于雀斑型和结节型之间。辐射生长期112年，早期表现为棕黄色、棕色、蓝色或是黑色，大多数可呈现玫瑰红或桃红色，边缘不规则。垂直生长期病灶皮疹为红色、白色或蓝色不规则色素斑，表面凹凸不平，(可触摸到小的隆起结节)。淋巴结转移率35853） .结节型：恶性程度最高，占12。皮疹可出现任何部位，发展迅速，垂直生长为其唯一的生长方式。开始即为棕红色、蓝色或黑色皮下结节，可有溃疡和出血，特征性的表现是卫星状损害或有色素溢出现象。早期容易发生淋巴结转移和血行播散。4） 肢端色斑型：占5%，多见于黑种人及黄种人。(国内报告也以此型多见)。大部分发生在手掌、脚底及甲下。辐射生长期为不规则色素斑，颜色多样似雀斑型，1年后进入垂直生长期。最终皮疹发展成结节和溃疡。预后差。六、 分期1、2002年AJCC（美国癌症研究联合会）黑色素瘤TNM分期：T：原发灶TX：原发肿瘤无法评价T0：无原发肿瘤证据Tis：原位恶性黑色素瘤T1：肿瘤厚度1.0mm，伴或不伴溃疡。T1a：肿瘤厚度1.0mm，程度度或度，无溃疡。T1b：肿瘤厚度1.0mm，程度度或度，有溃疡。T2：肿瘤厚度1.012.0mm，伴或不伴溃疡。T2a：肿瘤厚度1.012.0mm，无溃疡。T2b：肿瘤厚度1.012.0mm，有溃疡。T3：肿瘤厚度2.014.0mm，伴或不伴溃疡。T3a：肿瘤厚度2.014.0mm，无溃疡。T3b：肿瘤厚度2.014.0mm，有溃疡。T4：肿瘤厚度4.0mm，伴或不伴溃疡。T4a：肿瘤厚度4.0mm，无溃疡。T4b：肿瘤厚度4.0mm，有溃疡。N：淋巴结NX：无法估计淋巴结的情况N0：无区域淋巴结转移N1：有一个淋巴结转移N1a：临床隐性转移N1b：临床显性转移N2：23局部淋巴结有转移或虽无局部淋巴结转移但有淋巴内转移。N2a：临床隐性转移N2b：临床显性转移N22：无局部淋巴结转移但有卫星病灶，或有原发肿瘤与淋巴结之间的途中转移N3:4个或更多淋巴结出现转移，或融合的淋巴结转移，或者局部淋巴结转移伴有卫星灶或伴有肿瘤与淋巴结间途中转移。M：远处转移MX:无法估计有无远处转移M0：没有发现远处转移M1：有远处转移MXa：远处转移到皮肤、皮下组织或远处淋巴结MXb：远处转移到肺。MXc：远处转移到其它内脏，或者远处转移至任何部位同时伴有血清LDH升高。2、临床分期：0期： Tis N0 M0A期： T1a N0 M0B期： T1b N0 M0T2a N0 M0A期： T2b N0 M0T3a N0 M0B期： T3b N0 M0T4a N0 M0C期： T4b N0 M0期： 任何T N1 M0 任何T N2 M0 任何T N3 M0期： 任何T 任何N M1（对1151位有淋巴结转移的患者进行COX多因素分析发现：以下三个因素有显著意义：1、淋巴结的数量2、 分期时肿瘤是否可见3、 原发肿瘤是否有溃疡。）五、 诊断1、诊断要点： A：asymmetry:不对称性，恶性黑色素瘤常为不规则形，一分为二时两半不对称。B：border:边缘参差不齐，锯齿样改变C：color:颜色在棕色、黑色的基础上参杂红色、黄色、白色、蓝色等D：diameter:直径常常超过5mm。还伴有粗糙不平、渗液、渗血、脱屑、感觉异常等。诊断须行手术活检：将连同病灶周围0.51.0cm的正常皮肤及皮下脂肪切除后作病检，确诊后根据浸润深度决定是否补充广泛切除，一般不做切取或钳取活检。黑色素瘤的病理标记：S-100蛋白、HMB-45等。（S-100蛋白在几乎所有的恶性黑色素瘤中表达，也可以在肉瘤、神经鞘瘤和某些肿瘤中表达，HMB-45在黑色素瘤细胞上表达有一定的特异性，但是在某些转移性黑色素瘤中呈阴性，两者合用可以取长补短，提高诊断水平。）2、鉴别诊断：需与普通痣、其它含有色素的皮肤病如老年性色素疣、硬化性血管瘤、甲下血肿、色素性基底细胞癌等鉴别，主要参考病史、病程进展等。无色素恶性黑色素瘤表现为无色素的结节样或菜花样肿块，需与皮肤癌、软组织肉瘤鉴别，主要靠病理检查和免疫组化。六、 治疗：早期恶性黑色素瘤的治疗主要是手术切除，根据病情结合区域淋巴结清扫。发生转移应配合化疗、免疫治疗、放疗等。（一）外科治疗：包括原发灶广泛切除、区域淋巴结清扫、姑息切除等。（二）内科治疗：恶性黑色素瘤对化疗药物多不敏感。1、 单药有效药物：氮烯脒胺DTIC目前认为是治疗恶性黑色素瘤的标准单药，有效率2050，亚硝脲类包括卡莫司汀（BCNU）、洛莫司汀（CCNU）等，环磷酰胺有效率22，抗生素抗癌药类有效率约16，长春花碱类疗效较好，骨髓毒性小，常用于联合化疗。紫杉醇近年来报道有效率12，其它还有顺铂、MMC等。有文献报道恶性黑色素瘤细胞内有雌激素受体，因此有人尝试用三苯氧胺来治疗黑色素瘤，部分患者取得了一定疗效。2、 联合化疗：以DTIC或亚硝脲类为主。1）BDV： BCNU 65mg/m2 d1-3DTIC 250mg/m2 d1-3VCR 1.5mg/m2 d1,86周为一周期，为恶性黑色素瘤的首选方案2）DVP： DTIC 250mg/m2 d1-5 VDS 3mg/m2 d1 DDP 80mg/m2 d13周为一周期2） Dartmouth方案 DTIC 220mg/m2 d1-3 DDP 25mg/m2 d13 BCNU 100mg/m2 d1（每56天重复） TAM 10mg Bid整个治疗期间每28天重复，总有效率3845%.4)VBP方，PBVD4、 动脉灌注：肿瘤位于四肢或头颈的患者可采用区域连续灌注化疗，可使局部药物浓度提高612倍，而全身毒副反应减轻。5、 免疫治疗：恶性黑色素瘤的发生、发展与免疫功能密切相关，体液免疫和细胞免疫对黑色素瘤都有一定的疗效。1） 细胞因子：常用的有干扰素（IFN）和白介素（IL），干扰素的作用机制主要是抑制肿瘤细胞增殖、增强机体免疫系统中的效应细胞T细胞、B细胞的细胞毒作用以及树突细胞抗原表达、抗血管生成因子和肿瘤限制性抗原的表达。可单独使用或是联合化疗使用。白介素2现多用于继承性细胞免疫或与干扰素联合使用，据报道DDP干扰素+白介素2有效率达54。2） 继承细胞免疫治疗：现应用较多的是IL2/LAK疗法。（LAK细胞来源于宿主的NK细胞，于体外经IL2作用后，可激活扩增为细胞毒性极强的淋巴因子激活的杀伤细胞。）还有肿瘤浸润淋巴细胞及转移因子等，其优点是：抗肿瘤作用不依赖于宿主的免疫成分，对肿瘤有特异的杀伤活性，对正常组织无损害。3） 单克隆抗体及其偶联物：激活宿主的免疫系统增强其免疫功能及调节作用，应用单抗，通过激活补体，与外周单核细胞共同杀死黑色素瘤细胞。可与放射性核素、药物、毒素蛋白偶联进行免疫导向治疗。4） 肿瘤疫苗：肿瘤分子疫苗、恶性黑色素瘤特异性主动免疫治疗等。九、 预后1、 肿瘤浸润深度：Clark分级：从级到级的5年存活率依次为99%，95%，90%，65%和25%。Breslow测定法：从度到度的5年存活率依次为98%，90%，70%，45%。2、 淋巴结转移情况：无淋巴结转移者5年生存率77，1个淋巴结转移则58，24个淋巴结转移28，4个以上者仅8。3、 病灶部位：发生于躯干的预后最差，位于头颈次之，于肢体者较好，位于口腔、阴道、直肠粘膜以及内脏的恶性黑色素瘤预后更差。4、 年龄与性别：有报道45岁以下的恶性黑色素瘤预后较老年患者好，但也有人认为年龄与预后无关。性别上女性明显由于男性。（但也有人认为，这是因为性别不同恶性黑色素瘤的发病部位不同而导致的预后不同，而与性别无关。预后可能与黑色素瘤细胞雌激素受体的表达有关。）5、 手术方式：首次手术切除的正确性直接影响了黑色素瘤的预后，不恰当的切除复发率达2757，不规范的淋巴结清扫，常会促进肿瘤全身转移。6、 病灶溃疡：有人认为有溃疡者预后明显差于无溃疡者。十、 展望和随访恶性黑色素瘤的有效治疗手段在于早发现、早诊断、早治疗，一方面对可能的致病因素加强防护，一方面加强对高位人群的普查，手术、化疗、放疗、免疫治疗结合可提高疗效，但现有的单药疗效不满意，有待开发新的抗癌药物，生物治疗在恶性黑色素瘤的治疗研究中越来越受到重视，免疫学的进展和新型生物制剂的出现，将使恶性黑色素瘤的疗效大大提高。餐行讽惧洗劫状茹注宵擅坞吁辩荣署洗励洱疽约抖忙丫铣抛瘫姐挞燃乌闯盼虚线泞矢擦冈硷插稚博