主要异议处理和相关问题解答.ppt

主要异议处理,Q&A 1,关于Fc片段是否预示着潜在的风险 Lucentis理论认为在视网膜血管内皮细胞上的FcRn受体能和含Fc段的完整单抗（贝伐单抗),及融合蛋白（康柏西普和阿柏西普）结合，可能使后三种药更容易的被转移入全身血液循环中，造成不良反应。,康柏西普的药代动力学（恒河猴玻璃体注射实验）,结果显示：0.5mg一次玻璃体腔给药后，超过15天药物仍能在眼内各组织检测到，包括脉络膜视网膜，玻璃体内浓度最高,1 Ming Zhang et al, The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization, PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009,临床前研究,康柏西普的药代动力学（恒河猴玻璃体注射实验）,0.5mg玻璃体腔注射后： 康柏西普注射后大约4小时后能在血清中检测到，34小时后达到峰浓度5ng/ml，这比玻璃体内浓度低1000倍；而0.5mg雷珠单抗血清6小时达峰浓度150ng/ml。 玻璃体注射后15天后很难在血清中测到康柏西普，半衰期是45天，而雷珠单抗为3.59天,雷珠单抗的药代动力学指数1,1Jacques Gaudreault et al, Preclinical Pharmacokinetics of Ranibizumab(rhuFabV2)after a Single Intravitreal Administration, Investigative Ophthalmology & Visual Science,February2005,Vol.46,No.2 1 Ming Zhang et al, The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization, PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009,康柏西普的药代动力学指数2,结果表明：与雷珠单抗相比，玻璃体腔注射后，康柏西普具有延长的眼内停留时间，进入血液循环浓度低；且经玻璃体腔注射后血清半衰期二者相似,Q&A 1解答,关于Fc片段是否预示着潜在的风险 以上PPT结果显示，在恒河猴试验中，康柏西普眼内注射后全身血中的峰浓度远低于Lucentis的浓度，且二者在眼内注射后监测血清中VEGF的动力学情况，发现二者半衰期其实近似。所以他们的理论不成立， 相反，Lucentis质量小与VEGF-A亲和力低，单一靶点结合等特点，使它更容易不在眼内停留，进入全身循环，再加上频繁的注射，从而增加全身不良反应事件发生的机会。,Q&A 2 关于VEGF-B 及 解答,参考文献,VEGF-B 所扮演的多方面的角色,VEGF-B 并不能称之为生长因子, 因为在VEGF-B缺乏的老鼠身上, 生长正常进行 VEGF-B 长期被认为是 新生血管因子, 但大多数情况下, 处于静止状态 在一定病理情况下, 它和血管生长相关 在另外的病理情形下, 它能抑制肿瘤生长, 起到心脑保护性作用 这些矛盾的说法, 使得VEGF-B的机能高深莫测,Complicated life, complicated VEGF-B Xuri Li et al. National Eye Institute, national institutes of Health, Rockville, MD 20852, USA,抗VEGF-B 可以抑制CNV和视网膜的新生血管,用去除基因和中和抗体或shRNA的方法拮抗VEGF-B , 实验结果如下图,VEGF-B is dispensable for blood vessel growth but criticl for their survival, and VEGF-B targeting inhibits pathological angiogenesis Fan Zhang et al. And Xuri Li,VEGF-B 功能是在病理性血管新生和生理性血管存活保护中寻找平衡,VEGF-B 在初期有血管生长保护避免凋亡的微小作用 但是VEGF-B的这种血管生长实际上起到的极大的促进血管新生的作用 所以抑制VEGF-B是治疗眼部新生血管的有效方法,Complicated life, complicated VEGF-B Xuri Li et al. National Eye Institute, national institutes of Health, Rockville, MD 20852, USA,Q&A 3: 关于对全身的影响的探讨,药效学: 融合蛋白早期的临床实验显示0.3mg/kg(21mg总量）经iv 给药,不足以充分截获全身的VEGF。用于玻璃体内注射的最大剂量是每月0.5mg,其具有留在眼内的延长的能力,阻断眼内的VEGF。所以可以预测这个眼内剂量的全身活性是可以忽略不计的,因为它迅速和VEGF结合而失去活性。 药代学及机理：通过两种途径从循环中消除: 一种与VEGF结合成为无活性的复合物;另一种是由FC受体或胞饮作用而蛋白水解（这个和抗体的分解代谢相同),J.A Dixon, S.CN Oliver , J. L Olson & N. Mandava VEGF Trap-Eye for the treatment of neovascular age-related macular degeneration Expert Opin. Investig.Drugs(2009) 18(10),VIEW1&2不良反应分析(与Lucentis头对头比较）,View1&21研究头对头比较了雷珠单抗和阿柏西普不良反应情况，结果显示二者不具有明显差异，甚至雷珠单抗的发生率在绝对值上大于阿柏西普,1Jeffrey S.Heier et al, Intravitreal Aibercept(VEGFTrap-Eye) in Wet Age related Macular Degeneration, Ophthalmology2012;119:25372548,CATT2年不良反应分析(Lucentis对贝伐单抗）,CATT year2 1研究头对头比较了雷珠单抗和贝伐单抗不良反应情况，结果显示二者在全身严重不良反应不具有明显差异,1 Daniel F.Martin et al, Ranibizumab and Bevacizumab for Treatment of Neovascular Age-related Macular Degeneration two year results, Ophthalmology 2012;119:13881398,比较Lucentis主要临床实验血栓性副反应事件,Systemic thromboembolic adverse events in patients treated with intravitreal anti-VEGF drugs for neovascular age-related macular degeneration Ciro Costagliola, et al. Clinica Oculistica, Universita degli Studi di Brescia, Brescia, Italy,康柏西普多次给药不良反应总结,康柏西普静脉注射液（肿瘤）临床安全性,康柏西普静脉注射液在治疗癌症临床研究中，最大安全剂量 达到4mg/Kg（相当于玻璃体注射剂量的1000倍）的全身性不良事件发生情况：,结果表明：静脉注射康柏西普依然有良好的安全性,我在世界各地演讲都强调，目前没有任何证据表明雷珠单抗、贝伐单抗或阿柏西普可导致任何APTC（抗血小板试验联合报告）事件，包括心肌梗死、卒中和血管性死亡。APTC事件与抗VEGF治疗无关。某些人尝试去证明，贝伐单抗和阿柏西普与APTC事件有关，但是任何试验中均无硬性证据证实其导致上述不良事件。贝伐单抗在美国获得批准时，我在一个患者群中尝试了贝伐单抗全身给药，并观察到抗VEGF药物全身给药的第一个不良反应血压升高，但没有发现其他反应，而那时全身给药剂量是现在玻璃体腔内注射剂量的一千倍！ 千分之一低的药物水平局部给药，还会导致全身性不良反应吗？我的回答是：那是没有证据的！,专家观点,无论何时，不良反应都是值得我们关注的。但是事实是，这些都是发生率非常低的不良反应。就我们对现有抗VEGF药物的研究来看，在大样本量的临床试验中都已经很难检测出这些微小的信息，并且，已经有很多对这些试验进行的荟萃分析支持了这一论点。而且，我认为，这些在科学研究中都很微小的信息，在我们日常的行医实践中，其实很难体现出什么区别。,其他常见问题解答,康柏西普什么时候开始研发的？花了多少费用？,康柏西普是我公司历时近10年、耗资数亿元自主研发的全球新一代用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD），并拥有自主知识产权的国家一类生物新药,康柏西普获得了什么国家专项支持？,康柏西普眼用注射液是国家973计划项目、“十一五”重大新药创制科技重大专项，以及四川省、成都市战略性新兴产业发展专项等，是国家实施“创新驱动发展”重大战略决策的代表性成果之一。,康柏西普是什么药？治什么病？,康柏西普眼用注射液是抗VEGF的融合蛋白，治疗湿性年龄相关性黄斑变性。,康柏西普效果怎么样？,康柏西普的研究结果表明：在疗效方面，初始3个月每个月给药治疗1次后，绝大部分湿性AMD患者的视力得到明显提高，更为重要的是，在后续治疗中无需每月给药，按需治疗或者每三个月注射一次也能维持视力水平。,康柏西普安全性怎么样,康柏西普是仿制药吗？,与其他同类型药物相似。未发现与药物直接相关的不可逆转的不良事件。 不是。是原创的一类新药。,康柏西普与雷珠单抗相比有什么区别（特点）呢？,雷珠单抗是单抗类药物，该类药物通常每月给药一次，才能维持视力水平不下降。康柏西普是治疗年龄相关黄斑变性（AMD）的新一代产品，是用生物工程技术生产的重组融合蛋白，与雷珠单抗等单抗类产品相比，具有多靶点、亲和力强、作用时间长等特点，能够明显提高视力，并能减少给药频次。,什么是 VEGF？为什么要抗血管内皮生长因子？,VEGF是血管内皮细胞生长因子的英文简称，是调节血管新生作用最强的因子，VEGF家族蛋白成员目前发现有七种，过去只知道VEGF-A，在血管新生过程中起重要作用，但是越来越多的研究表明，PlGF在病理性血管新生和炎症的发生中也起到了重要的作用。,治疗AMD的方法和现状是怎样的？抗VEGF 产品都有哪些？,在抗VEGF产品开发和推广之前，过去治疗湿性AMD和其他新生血管性眼科疾病的方法主要是对症治疗，最常用的是手术，激光治疗等，以上这些方法都有很大的局限性，不能提高患者视力。 2006年随着雷珠单抗的上市，抗VEGF产品逐渐成为治疗新生血管性眼科疾病的一线方法，目前国际上常用的主要抗VEGF产品，是雷珠单抗 ，阿柏西普，中国上市的只有诺华公司的雷珠单抗，我们公司的康柏西普于2013年12月获得国家食品药品监督管理总局批准上市。,康柏西普质量标准要求高吗？能跟国外的雷珠单抗比吗,我们参照国内外药典中生物制品的相关标准，制定了康柏西普的质量标准，同时根据我们产品的特点，制定了比药典更高的质量要求。 雷珠单抗是单克隆抗体片段，我们是新一代融合蛋白，产品不同，但质量标准都符合药典的要求。,康柏西普是怎么进行质量控制的？国产的东西信不过，而且还是往眼睛里面打。,按照最新版GMP规范的要求，对产品的整个生产过程进行严格的质量管理，对所有关键的生产和流通环节制定了详细的风险控制措施；生产和质量管理团队都由具有多年在国际顶尖生物公司相关经验的归国专家领导。,康柏西普需要冷链进行产品运输吗？产品都出公司了，你们怎么保证产品质量？,康柏西普需要进行冷链运输。公司对储运过程的各个环节都制定了标准的操作规程和严格的管理制度，并有全程的温度监控，整个冷链运输体系通过了严格的验证确认。,康柏西普出现了质量问题，你们怎么解决？ 康柏西普的生产条件好吗？,国家食品药品监督管理总局对所有上市药品都有严格的法规要求，康柏西普已经对应地建立了完善的产品质量管理体系。如果出现相关问题，我们会按照国家规定严格执行。 康柏西普的厂房设施是按照最新版GMP规范设计和运营的，关键生产步骤都采用了国际上生物制品生产通用的、最稳定可靠的设备。生产和质量管理通过了认证检查。,康柏西普比阿柏西普多的Domain 4 有什么作用？,感谢您的关注，这是个非常专业的学术问题，Domain 4 ( KDR-d4)是在二聚体结合非常必要。 降低了VEGF和受体的离解率，从能增加融合蛋白对VEGF的亲和力。 比Eylea 低的等电点，延长了清除时间。 Domain 4(KDR-d4)降低了分子的正电荷， 其结果是降低了对细胞外基质的粘着力，从而增加对VEGF的 亲和力。,雷珠已经可以很好的治疗wAMD患者,不需要更换新药, 怎么看待这种说法？,首先，雷珠单抗的出现使抗VEGF药物成为治疗wAMD的一线方法。 但是近年在使用中越来越暴露出它存在着的问题。 从最近的国外雷珠单抗多个临床实验结果，比如对CATT，IVAN, SAILOR, SUSTAIN, PrONTO 等实验结果进行分析来看，为了要保证治疗效果的良好的连续性， 雷珠单抗需每月给药，频繁检查，这样就加重了病人经济和交通负担，很难坚持。进而如果采用按需给药和治疗延长给药的方式，就会造成病情反复。许多病人减少治疗频率的结果就是病情一次次复发，最后视力丧失。更不用说即使采用按需给药和治疗延长给药的方式，病人仍需经常频繁检查随访，因而从根本上不能减轻病人经济和交通上的负担。 临床实践中发现许多病人对雷珠单抗无反应，通常表现为在治疗进行中仍出现视力恶化，黄斑渗出增加或持续渗出。这样的病人常见于视网膜血管瘤样增殖（RAP），息肉样脉络膜血管病变(PCV)等，对这类病人的治疗，雷珠单抗表现出它的局限性。所以更换方法，寻找更有效的抗VEGF药物是必然的。康柏西普的三期临床实验结果已经表明，康柏西普每月给药三个月后，改为每三个月给药方式，视力提高的效果和雷珠单抗每月给药的方式一致，但减少了注射次数和检查频率，极大减轻了患者负担。康柏西普单药有消除息肉的的作用，已经被试验证实。,康柏西普和雷珠单抗都是anti-VEGF药物，有什么区别？,从分子结构来讲， 雷珠单抗作为一种人源化单克隆抗体片段，能抑制具有生物学活性的VEGF-A，但是它不能结合抑制胎盘生长因子PIGF 而越来越多的证据证明PIGF在诱发病理性血管新生CNV和炎症发生路径中起重要作用。所以雷珠单抗仅仅对抗VEGF-A就不能够封闭所有参与CNV形成的血管生成因子，从而导致疾病治疗效果有限或治疗后易复发。康柏西普是全人源化重组融合蛋白，具有阻断VEGF-A，VEGF- B,VEGF-C 和PIGF的更强能力，亲和力高，比天然受体或单克隆抗体能更紧密地结合VEGF。这从本质上表明康柏西普具有优于雷珠单抗的潜力。,雷珠单抗有大量的临床试验数据作支持，安全可靠，担心康柏西普的安全性。,雷珠单抗做了大量的临床试验有大量的数据支持， 但在大样本中也看到它的全身的和眼部的不良反应事件 在CATT实验中有记录， 这和个体差异有关，毕竟wAMD 病人人群通常是高龄，往往有不同程度的心血管，脑血管，糖尿病等病史。 所以安全可靠是很重要的考量指标。 康柏西普也一样面临这个问题，但是值得欣慰的是康柏西普在国外的同类产品，大量的临床试验已经证实了其在安全和疗效方面的可靠性，2011年已经通过了FDA的认可。我们的康柏西普在国内的三期临床实验结果，经国内外专家审核后，已经验证了其安全性和可靠性，眼部和全身不良反应事件和其他同类药物相当， 康柏西普同样具有良好的的安全性，我们也会在今后的临床应用中积累更多的经验。,朗沐的全身不良反应更多，部分心脑血管不好的患者更适宜使用诺适得。,这个结论目前没有科学的临床证据，只有真正做头对头的大样本的临床对比研究才有发言权 。 目前的研究数据表明，康柏西普的不良反应和雷珠单抗相当。,VEGF-B 对心脏有保护作用，抗VEFG-B 不是破坏了这种保护作用吗？,近年VEGF-B 的功能越来越得到关注，最新国外文献报道VEGF-B的功能是在病理性血管生成和生理性血管保护中寻找平衡中，在不同病理条件下起到不同作用。临床实验显示在病理条件下，VEGF-B的初期血管保护作用实际上是促进新生血管作用占主导作用，所以抗VEGF-B 就是抗VEGF 级联反应的一部分。,从分子结构角度如何来解释康柏西普不会引起全身心脑血管副作用？,早期的临床实验已经显示极高剂量的抗VEGF重组融合蛋白（21mg）经静脉给药,不足以充分截获全身的VEGF。康柏西普用于玻璃体内注射的最大剂量是每月0.5mg,其具有留在眼内的延长的能力,阻断眼内的VEGF。所以可以预测这个眼内剂量的全身活性是可以忽略不计的,因为它迅速和VEGF结合而失去活性。,康柏西普定价太高了？Lucentis去