药物的不良反应.ppt

当代药物不良反应的特点与对策,2,明确ADR的责任,药品不良反应监测管理办法明确规定ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。 ADR质量事故 ADR医疗事故 ADR个体差异,3,一、当代ADR的特点,药物的ADR全球关注的热点 发生率更多 受害人更广 淘汰率更高 机制更复杂 损失更严重,4,1. ADR发生率越耒越高,WHO评估：中国每年约有5000万人住院，其中至少有250万人是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿。,5,FDA不良反应报告数量,1990年 83310 1991年 83517 1992年 117718 1993年 136836 1994年 148597 1995年 154558 1996年 189073 1997年 228611 1998年 232470 1999年 258125 2000年 245650 2001年 286755,注1：19982001年每年总数中，包括15天加急报告、医务人员报告以及企 业定期报告 注2：从1992年至2001年，10年增加3.44倍，仅2001年即占总和的15.3%。 注3：为此每年多支出医疗费用约42亿美元。,6,非住院老人ADR越来越多,致ADR主要药物: 心血管药 24. 8% 利尿药 22.1% 非阿片镇痛药 15.4% 降血糖药 10.9% 抗凝药 10.2% 结论:,非住院老人ADR很普遍,但多数是可预防的, 尤其是严重反应,预防的重点是处方和用药监护阶段,预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药,7,WHO公告,“全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药，此外，在患者中约1/3的人是死于不合理用药。 现在UMC(瑞典乌普萨那不良反应监测中心)每季度收到2000个药品的不良反应报告。,8,最近20年FDA从市场撤出的药品,9,最近20年FDA从市场撤出的药品,10,最近其他国家撤出市场的药品,抗精神病药 舍吲哚，13个国家1998年12月撤出（使 用29个月），主要原因：引起心律失常 和猝死。最近英国和欧共体经再评价重 新批准限制在临床研究中应用. 抗病毒药 索立夫定，日本1993年撤出（使用1个 月），主要原因是相互作用。 抗呕吐药 瑞莫必利，13个国家于1994年撤出（使 用41个月），主要原因是引起再障。 免疫调节药 奈巴库单抗，1993年撤出（使用20个 月），主要原因是与安慰剂相比死亡率 高。 抗抑郁药 奈法唑酮，最近因严重肝脏毒性（全球 发生26例肝衰或死亡）已从欧洲市场撤 出，先是瑞典，后为荷兰。 牛源性药 生长激素、 脑活素、胰肽酶、明胶等， 主要原因是疯牛病。,11,Janssen-cilag公司：自动撤出氟哌利多(Droperidol) Organon公司：自动撤出溴化雷帕库铵(Rapacuronium) 芬兰、土耳其、西班牙 撤出尼美舒利(Nimesulide) (西班牙于 1990年报告NSAIDs，对肝脏的损害比较，以DDD为准，每 百万发病率如下：萘丁美酮0.20，替洛昔康0.44，美洛昔康 2.15，尼美舒利9.37，赛来西布3.58，罗非昔布1.68) Clin Pharmacol Therap 2002; 72: 596597 美国PCG要求： 撤除来氟米特(Leflunomide)，最近FDAM同意此药用于RA，但排除妊娠和未避孕者肝功不全及勿与肝毒药并用免疫缺陷、骨髓发育不良及未控制的严重感染者禁用。 以4年为一时间段,FDA从市场撤出的NME速度加快,19851988为4.39%, 1989 1992为1.96%, 19931996为1.56%, 19972000 为5.34% Scrip 2002; 2744/45: 24,最近撤出市场的药品,12,2002年FDA等国要求修改说明书的药品,奈法唑酮 (警告:肝衰) 氯氮平 ( 警告:心肌炎) 奥氮平 (标签:低血糖致酮症酸中毒和昏迷) 司他呋啶 (标签:运动无力) 依诺肝素钠 (警告:心瓣膜修复者禁用) 齐拉西酮 (标签:QTc延长者禁用） 罗非昔布 （标签:心血管疾病慎用） 米索前列醇 （标签:除去孕妇禁忌证） 西罗莫司 （警告:肝动脉栓塞） 阿司匹林 （标签:禁用于16岁儿童） 赛来昔布 （标签:警惕老年人GI和肾脏反应) 巴氯芬 （警告:禁止鞘内给药时突然停药）,13,2002年FDA等国要求修改说明书的药品,丙戊酸盐 （标签：禁用于尿素循环障碍者,因可致高氨血症 脑 病,甚至致死） 他莫昔芬 （警告：子宫癌、脑卒中、肺栓塞） 唑尼沙胺 （标签：高热、脱水） 丙泊酚 （标签：18岁者禁用） 曲珠单抗 （标签：心脏毒） 甲氟喹 （标签：各种精神病禁用） 戊地昔布 （标签：严重过敏反应和皮肤反应) 麦角胺咖 啡因栓 （警告：与强效CYP3A4抑制剂并用可致脑和周 围缺血） 舍曲林 （标签：禁与匹莫齐特并用） 帕珠单抗 （标签：变态反应）,14,新药的安全性受到质疑,美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中, 检查了19751999年所有FDA批准上市的新药共548个，经分析显示其中有20%的药品曾受到警告或撤出市场。 JAMA 2002/287:2215,15,我国增多的原因,经济利益驱动，滥用药物，以“钱”为本 开大处方，多药并用, 尤其是中药加西药 错误、夸大宣传，误导患者 中药内加入西药的现象普遍，防不胜防。 专业知识缺乏或不懂装懂,16,药物相互作用越来越多,西药+西药 西药+中药 中药+中药 食品+药品,17,致残的药物相互作用,克拉霉素+麦角胺 维拉帕米+普萘洛尔 氟尿嘧啶+左旋咪唑 红 霉 素 + 西咪替丁 美国19781997共发生永久性致残227例,其中药物相互作用为5例,18,致死的药物相互作用,对乙酰氨基酚+乙醇 庆大霉素+二性霉素 苯妥英+异烟肼 胺碘酮+造影剂 劳拉西泮+氯氮平 喷司他汀+环磷酰胺 匹罗齐特+克拉霉素 三唑仑+阿米替林,氟西汀+氯氮平 美贝地尔+硝苯地平 氟脲嘧啶+索立夫定 美贝地尔+美托洛尔 西伐他汀+吉非贝齐 特非那定+多种被CYP3A4代谢药物 阿司米唑+多种被CYP3A4代谢药物,美国19761995年，因ADR死亡447例，其中26例为药物相互作用致死。,19,危及生命的药物相互作用,伊曲康唑+特非那定 卡马西平+地尔硫卓 克拉霉素+麦角胺 环磷酰胺+吲哚美辛 依那普利+别嘌呤醇 洛伐他丁+吉非贝齐 氨甲喋呤+萘普生 对乙酰胺基酚+华法林 胺碘酮+地高辛 卡马西平+红霉素 西咪替丁+美沙酮 环丙沙星+茶碱 雷尼替丁+麻醉椒(Kava) 环孢素+地尔硫卓 地高辛+阿普唑仑 地高辛+红霉素 美国19761997年共发生1520例, 其中184例为药物相互作用所致,地高辛+伊曲康唑 地高辛+喹尼丁 布洛芬+锂盐 氨甲喋呤+复方新诺明 美托洛尔+氟西汀 咪达唑仑+舒芬太尼 硝苯地平+镁 诺氟沙星+茶碱 苯妥英+胺碘酮 苯妥英+氯霉素 苯妥英+西咪替丁 普萘洛尔+氟西汀 罗红霉素+地高辛 索他洛尔+地尔硫卓 链霉素+泮库溴铵 布洛芬+芬太尼,20,住院老人常发生的严重药物相互作用,地高辛与克拉霉素并用，出现地高辛中毒，其中死亡33例，平均住院天数延长5天 1周内并用，OR为11.7 2周内并用，OR为9.2 3周内并用，OR为8.5 ACEI与留钾利尿剂并用，出现高钾血症，其中死亡21例，平均住院天数延长3天 1周内并用，OR为20.3 2周内并用，OR为24.0 3周内并用，OR为31.9 JAMA 2003; 22089: 16521658,21,例1：COX-2抑制剂 心血管事件：罗非昔布与萘普生相比RR为2.38(VIGOR试验、共8076例) 1991.1-2001.6进行的一项回顾性定群研究，目的是观察COX-2抑制剂与严重CHD的关系。共有未用COX-2抑制剂者202916例，罗非昔布24132例，其它NSAIDs 151728例，年龄50-84岁。 结果：罗非昔布高剂量组RR为1.70 (P=0.058)，最近用药者RR为1.93 (P=0.024)；反之，剂量在25mg并不增加CHD的危险性， RR为1.03 (P=0.299)。 赛来昔布的RR为0.96，最近用药者RR为0.88。 其它NSAIDs不增CHD的危险性。 Lancet 2002;360:1071-1073,预测可以减少的ADR：,22,肾脏毒性：罗非昔布的IC值(Information Component Value) 大于赛来昔布 类磺胺药反应：两药均有 胃肠道反应：FDA收到1300多份胃肠道不良反应报告，其中死亡73例 生殖影响：延迟或阻止排卵 精神病事件：新西兰ADR监测中心到2002年7月共收到赛来昔布ADR291例，其中精神病事件11例；罗非昔布ADR 149例，其中精神病事件2例。包括精神混乱、抑郁、幻觉、焦虑以及思维异常，以女性较多，停药可恢复。,23,为此，FDA要求在标签中增加禁忌证为： 活动性胃溃疡、活动性胃肠道出血、活动性肠炎 明显的肝功不全或活动性肝病 严重肾病或恶化性肾病 注意事项增加： 应用最小剂量 勿与同类或相似药物并用,24,第一个增敏剂曲格列酮上市后不久因严重肝毒性而撤出市场，目前临床所用的罗格列酮与吡格列酮亦有严重的ADR，如加拿大在一年内收到罗格列酮ADR报告282份，严重者134份，其中心血管病60例（心衰39例）10例死亡（分别是肝衰、肺栓塞、心梗） 在38例更严重的ADR者中，心血管反应20份，肝胆反应10份，血液系统反应8份 为此FDA要求每2个月检查肝功能一次，如肝酶增至正常值的3倍时，应即重新评估，若持续不降者应停药,例2.胰岛素增敏剂致心衰和肝胆疾病,25,例1：口服避孕药（OC） 目前使用的OC有三代产品： 第一代为炔雌醇+炔诺酮或甲地孕酮 第二代为炔雌醇+炔诺孕酮或左炔诺孕酮 第三代为炔雌醇+去氧孕烯或孕二烯酮,2.至今尚有争论的ADR,26,最近共研究1,222例65岁（平均82.3岁）老年人髋骨骨折患者，随机选择4,888例为对照，结果，服用剂量3mg/d地西泮（或其他等量的药品）者，骨折发生的危险性50% 在服药最初2周内发生危险性增加60%，1个月后增加80% 长效制剂无此作用 Am J Psychiatry 2001; 158: 892898,例2.苯二氮卓类增加老年人髋骨骨折,27,驱虫药四咪唑可致“脱髓性脑炎”，共500余例，是我国首先发现 国外报告又有176例无菌性脑炎，主要是NSAIDs 43例，抗菌药39例，IVIGs 33例，OKT3 39例 其中以布洛芬、复方新诺明发生率最高 其发生机制目前认为是过敏反应所致 Arch Intern Med 1999; 158;11851194,例3. NASIDs 与无菌性脑炎,28,非典型抗精神药 Koller等报告1990.12000.2，氯氮平致糖尿病323例，其中81例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有25例死亡；奥氮平致糖尿病188例，共中80例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有15例死亡；发病特点：1.一般在用药后13月发病；2.平均剂量与发病无关；3.约1/2患者停药可恢复。 Am J Med 2001; 111: 716723,例4. 抗精神病药与糖尿病,29,加拿大报告：19921998共有317,821例老年人服用抗抑郁药，结果上消化道出血者974例，出血率为7.3人/1000人/年，抗抑郁药与SSRI相比为10.6人/1000人/年：14.7人/1000人/年 出血机制：5-HT是潜在的血小板促聚集药，且与年 龄相关 结论：与未服药者相比，RR为1.4，原有出血史者 RR为5.0,（以前报告NSAIDs的RR为2.8，阿 司匹林的RR为1.7） BMJ 2001; 323:655658,例5. 抗抑郁药致上消化道出血,30,例6 抗精神病药与心脏毒,方法：采用(Cohort)法，对象为门诊患者，服用药物有氯 氮平、氟哌啶醇、利培酮、硫利达嗪。 结果：与对照组相比，发生心脏骤停和室性心律失常的RR为1 .73.2，其中硫利达嗪与氟哌啶醇相比，RR为0.9，如该药剂量600mg，则心脏毒性增加，故临床应用最低有效剂量为宜。 BMJ 2002；325：10701072,31,荷兰报告，服用SSRI 1,232例、随访12个月，其中120例因性功能障碍而停药（占9.7%)，多发生在服药后第1周 特点是男性显著多于女性（16%：6.2%)，男性主要表现是射精延迟（以帕罗西汀为最常见），女性主要表现为性欲降低 J Clin Psychopharmacol 2002; 22:9698,例8. 抗抑郁药与性功能,32,SSRI与自杀意念相关,最近相继有报告认为SSRI有增加患者自杀意念的趋势，为此FDA提出对此类药进行重新评估。 Mkt L 2003; 30:23,33,FDA不良事件数据库，1997.11 2000.3共收到871例报告，其中601例为肯定相关，死亡38例（6.3%），其中肌肉疾病982例。以辛伐他汀和西立伐他汀为多见,例9. 他汀类与横纹肌溶解症,34,他汀类并发横纹肌溶解症,Ann Pharmacothe 2002; 36:288295,(美国,1997.112000.3),35,最近发现此类药物致跟腱病有所增加，但总发病率仍较低，约3.2人/千/年 尤以60岁老年人居多（与未用者相比，RR为4.32；如与皮质激素类药物并用，则RR高达6.2 ) 1972.71998.6 共有46,776例服用此类药物，其中确诊跟腱病704例，有38例跟腱断裂 最近用药30天，发病率是未用者的2倍（RR为1.9） 停药前3090天，则发病率不增加 结论：老年人应慎用此类药物，且不应与皮质激素类药并用 BMJ 2002; 324: 13061307,例11. 氟喹诺酮类与跟腱病,36,左氧氟沙星致跟腱病,比利时药物警戒中心在2000.1-2002.4.16共收到161份左氧氟沙星致跟腱病的报告，其中有68例为跟腱断裂，特点是老年人多，平均年龄68岁。一半患者同时使用了皮质激素。平均发作时间为8.6天，出现断裂的时间为10天。个别患者发作时间为48小时。左氧氟沙星发生率最高，其他喹诺酮类需使用10年以上才会出现。 Folia Pharmacotherapeutica 2002 ;29:63,37,例14 抗癫痫药与胎儿畸形,方法：芬兰最近一项大规模、前瞻性随访研究，733例（740个胎儿）孕妇，在妊娠头3个月服用过抗癫痫药，其中80%为单药治疗，血药浓度均在治疗范围的较低限。 结果：在740个胎儿中有28个（3.8%）发生严重畸形；对照组239例未服药的胎儿中，只有2例（0.8%）发生严重畸形。在严重畸形中，中枢神经畸形8例，唇裂7例，心血管畸形6例，内脏畸形4例，其它3例。神经导管未闭症的发生率为8/740，是芬兰国家标准的14倍。 主要药物：卡马西平 10例，丙戊酸4例，苯妥英3例，合并用药9例 Neurology 2003;60:575579,38,澳大利亚报告（2002.3） 氯沙坦 28例 伊贝沙坦 63例 替米沙坦 5例 依普沙坦 2例 坎地沙坦 0例 缬沙坦 0例 注：近报告l例坎地沙坦致血管神经性水 肿（Pharmacotherapy 2002；22：1760）,例2. AT拮抗剂与血管神经性水肿,39,奥帕拉特(Omapatrilate, Vanlev)是2000年上市的第一个血管肽酶抑制剂（BMS），其适应证为高血压与心力衰竭 EOCTAV研究（本品与依那普利对心血管疾病治疗的评价）共观察25000例，疗程24周，结果，本品组血管神经性水肿发生率2.17%，依那普利组为0.68% 目前认为本品血管神经性水肿的发生率约为ACEI3倍多 主要症状是面部和口唇肿胀，多数无需治疗，少数服用抗组胺药即可缓解，个别病例需插管人工呼吸或死亡 机制：同时阻滞ACE和血管内肽酶，抑制缓激肽代谢 处置：2002年3月20日BMS决定将此药暂时撤出市场 Reactions 2002; 895:3；Lancet 2000; 356:608609；BMS date 2002.3.20,例3. 奥帕拉特与血管神经水肿,40,历史的经验值得注意：芬氟拉明和右芬氟拉明可致肺动脉高压和心脏瓣膜缺损，（比利时报告43例，FDA报告33例） ，其中有的需要换瓣，有的需要心脏移植，有的死亡。 FDA 1997年以来仅批准了2个减肥药奥利司他（赛尼可）和西布曲明（诺美亭、曲美、可秀、澳曲径、轻盈），截止2000年FDA共收到全球西布曲明ADR 5000例报告，其中306例为心血管ADR，34例死亡 意大利已将西布曲明撤出市场，目前其他国家尚未仿效此决定 雅培制药宣称肥胖症死亡率为400/10万人，而西布曲明仅为2/10万，即仍是很安全的药品,例6. 减肥药的ADR,41,例1.阿司匹林与Reyes综合征历史的误会,最近Orlowski及其同工通过流行病学的调查研究认为，阿司匹林致Reyes综合征缺乏充分依据，二者并无因果关系，其原因是将Reyes综合征(又称急性脑病或内脏脂肪变性综合征)与相似的代谢紊乱综合征做了错误的诊断。 更多患者服用并未发生Reyes综合征 Reyes症患者与其血、尿中水杨酸盐的浓度并非一致 至今动物模型未能证实二者的相关性 自1986年提出小儿禁用的警告后，Reyes综合征确实减少了，被称为“消失”现象，但作者指出实际上自1979年就已经逐步降低了。 需应用更准确的诊断标准与代谢性疾病相鉴别。 中国人极罕见Reyes综合征,5. 观点发生改变的ADR,42,全球中药ADR的四大事件,1,近期国外对含麻黄碱或麻黄的药物（大多为食品补充剂）安全性提出了质疑，主要是麻黄碱导致心血管的不良反应较多，美国中毒控制中心2001年报告，与其他植物药相比，发生ADR的RR100 Ann Intern Med 2003;138:6 FDA从1997年即要求修改剂量与标签，如6h内服用含麻黄碱8mg/h，必须在标签上加注警告，并注明连用不得超过7d。 加拿大则要求从市场中撤出所有含麻黄或麻黄碱的药品 2000年5月31日FDA正式通告，要求美国医师密切关注植物药、包括含马兜铃酸的食品补充剂的安全性,43,近期全球中药ADR的四大事件,2,1989年发生含色氨酸的植物药制剂引起嗜酸细胞性肌痛综合征的暴发流行，共发生1500余例，其中至少37例死亡 3,2001年发现Kava或Kavaine(麻醉椒或麻醉椒碱)引致严重肝损害，全球共68例，其中6例需行肝移植，3例死亡，为此德国、加拿大、英国、瑞士、爱尔兰等国已从市场撤出含此成份的药品和饮料 4,2002年发现马兜铃酸可引致肾衰和肾乳头癌。我国迄今已有157报告例。为此全球多国己将含此成份的中药撤出市场 Clin Pharmacol Therap 2002; 71: 411413,44,6. 研究ADR可将坏事变成好事,老药新用 米诺地尔: 降压药长毛改做生发剂 沙度利胺: 抗麻风抑制细胞增殖治疗多发性骨髓瘤 酮康唑: 抗真菌增加血睾酮水平治疗晚期前列腺癌 西地那非: 抗心绞痛勃起亢进治疗勃起功能紊乱(ED) 他汀类: 调血脂刺激骨的形成治疗骨质疏 松性骨折 开发新药 如将特非拉定改造为非索非拉定，氯雷他定改造为去甲氯雷他定，阿司咪唑改造为去甲阿司咪唑。,45,国家ADR中心第一次通