慢性乙型肝炎临床实践指南课件

2009EASL 慢性乙型肝炎临床实践指南,前言,病毒持续复制是的发病率和死亡率与疾病进展为肝硬化或肝癌密切相关。 纵向研究表明，患者被确诊后， ：肝硬化累积5年发生率为8%20%， ：肝脏失代偿5年累积发生率约为20%。 ：代偿性肝硬化患者5年生存率约 为80%86%，,前言,：失代偿性肝硬化患者预后不好， 5年生存率为14%35%。 ：每年HBV相关肝细胞癌的发生率 较高，在已经确定的肝硬化患者中 其发生率为2%5%，HBV相关肝细 胞癌的发生率与地域以及肝病分期均关。,治疗前评估,：血生化评估肝病严重性 ：HBV-DNA水平在诊断、治疗和后期 监测是必要的。采用实时定量聚合酶链 式反应（PCR）法进行随访， ：世界卫生组织确定了一个表达HBV-DNA 水平的国际正常标准。应用IU/ml表示， 以便评估抗病毒效果。,治疗前评估,：是否存在同时或重叠感染HDV、HCV 或HIV混合感染，或酒精性、自身免 疫性、代谢性、脂肪性肝病 ：肝脏的形态学检测结果有助于决定是 否开始治疗，,慢性乙型肝炎流行地区,是一种终身疾病 是流行地区的主要健康问题 需要做好长期治疗的打算 治疗效果欠佳将影响患者的临床转归,现有的抗治疗,年 干扰素,年 贺普丁,年 阿德福韦,年 恩替卡韦 聚乙二醇干扰素,年 替比夫丁,年 替诺福韦,治疗目标,防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、终未期肝病、原发性肝癌及死亡 改善生活质量和生存率,治疗目标,持续抑制复制 降低慢性肝炎组织学活动度 无肝硬化患者 肝硬化患者亦有可能，但程度较轻,治疗目标正在改善中,目前评价治疗成功的目标 HBVDNA检测不到 正常 无耐药 eAg血清转换 sAg消失 出现抗HBs血清转换,治疗适应证,e阳性和阴性患者相同 1:水平IU/ml （cp/ml) 2:血清 3:肝组织活检（或非创伤性指标）显示 etavir A2 F2,治疗适应证,原则个体化 指南一线治疗原则 指南一线治疗原则 治疗适应证必须将年龄，健康状态，和本国现有的抗病毒药物考虑在内,初治病人的一线治疗,*TDF 的结果尚未发表或TDF未上市,治疗适应证需要进行随访的患者,免疫耐受期的eAg阳性患者： 绝大数在岁，正常，高水平 且无可疑肝病及肝病家族史 无需立即开始治疗 必须进行随访,治疗适应证需要进行随访的患者,轻度慢性乙型肝炎患者： 组织学 无需立即开始治疗,治疗终点,治疗 必须将降至尽可能低的水平，最好低于实时检测的低限 （） 确保抑制病毒复制，以获得生化学组织学改善，防止发生并发症,EASL指南建议的治疗终点,理想的治疗终点: (HBeAg阳性及HBeAg阴性患者) 持续的HBsAg消失伴/不伴HBsAg血清转换,标志炎症完全缓解,长期预后改善 满意的治疗终点: (HBeAg阳性患者) 持续的HBeAg血清转换, 能改善预后 其次期望的治疗终点: (HBeAg阳性及HBeAg阴性患者) NRTI治疗维持的HBV DNA 检测不到 或IFN 治疗后持续的HBV DNA检测不到,EASL Guideline 2009,指南提示: 若要达到治疗目标, HBV DNA抑制 和 HBeAg 血清学转换对患者非常重要,组织学改善,降低肝硬化、肝癌 和死亡,血清学应答 HBeAg 消失 HBeAg 血清学转换 HBsAg 消失和血清学转换,Liaw YF et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531 Eun, J. et al, AASLD 2007, Abstract #961. Niederau C. et al, N Engl J Med. May 1996; Vol 334, No. 22:1422-1427.,生化学和肝脏综合检查 ALT 胆红素、凝血、白蛋白,病毒学应答 HBV DNA cccDNA,病毒复制和HBeAg血清转换后结果,抗病毒药物、应答及研究结果,干扰素 核苷（酸）类似物,干扰素（）,首个被批准用于治疗的药物 有效抑制复制，并诱导肝病缓解 聚乙二醇干扰素（批准）给药方案更加方便，治疗一年后的eAg血清转换率最高 疗效有限,干扰素治疗的应答,原发无应答：治疗三个月时，HBVDNA水平较基线降低 病毒学应答：治疗周时HBVDNA水平抵于IU/ML 血清学应答:HBeAg阳性患者发生HBeAg血清转换,治疗的优缺点,优点 无耐药性 疗裎确定 应答持久,缺点 不良反应常见 注射给药 仅少部分患者应答 低病毒载量 高血清水平 基因型,核苷（酸）类似物治疗的优缺点,优点 具有强效抗病毒作用 患者耐受性好 口服给药,缺点 疗程无期限 病毒耐药危险 HBeAg和HBsAg血清转换率低,现有的口服抗病毒药物,核苷类 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦,核苷酸类 阿德福韦 替诺福韦,治疗应答,原发无应答：治疗个月时HBVDNA水平较基线降低少于 病毒学应答：治疗周内， HBVDNA降至实时PCR检测不到的水平 （） 部分病毒应答学：这里治疗周时， HBVDNA水平降低以上，但实时PCR法仍可检测到,治疗应答,病毒学突破：经证实HBVDNA水平较最低植升高 以上 HBVDNA耐药：选择出发生氨基酸替代的变异株，导致对所服用的敏感性降低,HBeAg阳性患者 (1年),HBeAg 血清转换,HBV DNA检测不到,ALT正常,Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al. N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al. N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008,HBeAg阴性患者 (1年),HBV DNA检测不到,ALT正常,Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al. N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al. N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008,治疗结果年的说明,以上研究采用不同的HBV-DNA检测方法，所有药物并非头对头比较。,HBV 耐药的累积发生率,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,24%,0%,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,0%,1年,2年,3年,4年,5年,0%,替诺福韦96周的研究,检测不到率： HBeAg阳性 HBeAg阴性 HBeAg血清转换率： HBsAg消失的累计率： ,TDF-TDF ADV-TDF,治疗策略,疗程确定的聚乙二醇干扰素治疗 疗程确定的治疗 长期治疗,疗程确定的聚乙二醇干扰素治疗,获得HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者，推荐48周治疗。 获得持续应答的HBeAg阴性患者。推荐48周治疗。 这两组患者的特点是， 基线高ALT（大于3倍正常值）HBV-DNA低于210E6IU/ml（约10E7拷贝/ml）或6.3log10IU/ml。,疗程确定的治疗,HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换 HBeAg血清转换常出现于基线高ALT（大于3倍正常值）和HBV-DNA低于210E6IU/ml（约10E7拷贝/ml）或6.3log10IU/ml的患者。,疗程确定的治疗,核苷类似物治疗达到有限疗程，需要采用最强效且具有高耐药基因屏障的药物（恩替卡韦或替诺福韦），以快速将病毒降低至检测不出水平，从而避免HBV耐药引起的反跳。,疗程确定的治疗,替比夫定可应用于具有较好的应答预测指标（基线HBV-DNA小于210E6IU/ml，约10E7拷贝/ml或6.3log10IU/ml）以及治疗24周时实时PCR检测法证实HBV-DNA低于检测下限的患者。,疗程确定的治疗,HBeAg血清转换的患者，治疗须延长612个月，此类患者中80%有望达到持久应答（治疗结束时抗HBe抗体持续存在）,核苷类似物长期治疗,治疗结束后未达到持久病毒学应答的患者（未发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者） 肝硬化患者采用核苷类似物长期治疗，无论其HBeAg阳性还是阴性，无论治疗期间是否发生HBeAg血清学转换。 肝移植患者,核苷类似物长期治疗,无论应用什么药物，最理想的是，持续将HBV-DNA抑制至检测不到水平（实时PCR法）。 恩替卡韦和替诺福韦的远期（510年）疗效、安全性和耐受性尚不清楚。 没有数据证实接受恩替卡韦或替诺福韦治疗的初治患者，一开始采用联合治疗有益处。治疗性试验正在进行中。,核苷类似物长期治疗,有些专家推荐： 对于耐药发生可能性大的患者（基线高HBV-DNA水平），或一旦发生病毒耐药就会危及生命（如肝硬化）的患者，一开始就应采用联合治疗以预防耐药的发生。 核苷类似物联合治疗的远期安全性尚不为人知，可考虑采用替诺福韦加拉米夫定，或替诺福韦加恩曲他滨的复合片剂用于这些患者的初始治疗。,治疗失败,原发无应答12周时HBV-DNA降低幅度小于1log 部分病毒学应答（继续治疗期间实时PCR检测到HBV-DNA） 病毒学突破。,耐药病人的推荐治疗,*联合用药的安全性未知,*Truvada = TDF + emtricitabine (FTC),如何监测治疗和终止治疗,接受聚乙二醇干扰素治疗的患者， 应每月监测全血细胞计数和血清ALT水平。12周和24周时评估血清HBV-DNA水平以验证初始应答。 对于HBeAg阳性患者，需监测治疗24周、48周和治疗后24周时HBeAg和抗HBe抗体。,如何监测治疗和终止治疗,如果发生HBeAg血清转换，需要接受长期随访，因为有发生HBeAg血清转换逆转或转为HBeAg阴性慢性乙型肝炎的可能。 如果HBV-DNA检测不到，在发生HBeAg血清转换后6个月需监测HBsAg定量。 一旦出现原发无应答，即12周时HBV-DNA较基线下降不到1log应停止干扰素治疗，换用一种核苷类似物。,如何监测治疗和终止治疗,HBeAg阴性患者，在48周治疗期间同样需要监测药物的安全性和有效性。出现病毒学应答（HBV-DNA2000IU/ml，与肝病得到缓解相关。实时PCR法检测不到HBV-DNA是最理想的，因为持续应答与HBsAg消失有关。 如果HBV-DNA检测不到，6个月后应检测HBsAg。 对于所有采用聚乙二醇干扰素治疗的患者，都应监测干扰素相关副作用。,长期治疗的监测,应在治疗周时检测，随后每监测一次 降至实时检测低限（）可防止耐药发生 HBeAg阳性和阴性患者，应每月监测HBeAg和抗HBe,肝硬化的治疗,可能正常 选择强效低耐药的治疗 如周时仍能检测到，需加用另一种无交叉耐药的药物以防耐药发生,失代偿肝硬化的治疗,对终末期肝病患者应立即开始治疗。 HBV-DNA水平低，为了预防复发，也应开始治疗。 应用强效、耐药性小的核苷类似物（恩替卡韦或替诺福韦）。 这些药物在失代偿肝硬化患者中的安全性数据还很少。 Child-pugh评分或终末期肝病模型（MELD）评分高的晚期肝病患者，可能病情仍然进展 核苷类似物治疗可减低移植肝HBV复发的危险性。,肝移植后预防乙肝复发,移植肝乙肝复发是一个严重问题。对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的HBV相关性终末期肝病或肝癌患者，应在移植前应用强效、耐药屏障高的核苷类似物，将HBV-DNA降至尽可能低的水平。,肝移植后预防乙肝复发,拉米夫定和（或）阿德福韦联合乙肝免疫球蛋白（HBIg）将移植肝的感染危险降低至10%以下。 恩替卡韦和替诺福韦的有效性和安全性数据尚未发表， 预防乙肝复发的抗病毒治疗可能需要终生进行。,特殊人群的治疗,HIV阳性的慢性乙肝患者肝硬化发生危险增加。治疗HIV感染导致的免疫重建可以引起乙肝复发。治疗适应证主要基于HBV-DNA水平、血清ALT水平和组织学损害 重叠感染患者一开始就同时接受抗HIV和抗HBV治疗，如替诺福韦加恩曲他滨（FTC）再加上第三种抗HIV药物。,特殊人群的治疗,首选拉米夫定、恩替卡韦和替诺福韦能够有效地同时抗HBV和HIV， 如果药物耐药屏障低，不能将HBV-DNA降至检测不到的水平，应该考虑抗HIV治疗。,丁型肝炎病毒（HDV）重叠感染患者,干扰素（普通或长效）是唯一对HDV有效的药物。 干扰素治疗的有效性应在治疗24周时通过检测HDV-RNA水平来评价。需要1年以上的治疗，但疗效尚未得到证实。 一部分患者HDV-RNA转阴甚至乙肝表面抗原（HBsAg）转阴，伴随组织学改善。 核苷类似物单药治疗不能影响HDV复制和相关疾病。,丙型肝炎病毒（HCV）重叠感染患者,大多数HBV、HCV重叠感染患者的HBV-DNA水平经常很低或检测不到 ，HCV在慢性肝炎的活动中起作用。 长效干扰素联合利巴韦林的抗HCV治疗，持续病毒学应答（SVR）率与HCV单纯感染相似。 治疗期间或HCV被清除后，可能有HBV再激活危险，必须应用核苷类似物治疗。,急性重症肝炎,超过95%99%成年急性HBV感染者将自发恢复和出现抗HBs抗体，无须抗病毒治疗。 暴发型肝炎患者或严重迁延性亚急性肝坏死患者可从核苷类似物治疗中受益。少量关于拉米夫定的研究支持上述治疗策略,急性重症肝炎,持续抗病毒治疗至发生HBsAg血清转换后至少3个月或HBsAg未消失但发生HBeAg血清转换后至少6个月。 有时，区分急性乙型肝炎与慢性乙肝急性发作可能很困难，需要肝活检，但这两种疾病均可采用核苷类似物治疗。,儿童,慢性乙肝在多数儿童中引起良性疾病。目前只进行过普通干扰素、拉米夫定、阿德福韦在儿童患者中安全性和有效性的评估， 其他一些核苷类似物在儿童患者中的疗效和安全性研究正在进行。,医务工作者,医务工作者尤其是外科医师，因暴露性操作而被感染，如HBsAg阳性、HBDNA2000IU/ml或3.3log10IU/ml，应接受强效、耐药屏障高的抗病毒药物（恩替卡韦或替诺福韦）， 在重新开始暴露性操作前将HBV-DNA降至检测不到或至少低于2000IU/ml。 这种策略长期的安全性、有效性、并发症以及在不同国家的经济学意义尚不清楚。,妊娠女性,拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国食品与药物管理局（FDA）列为妊娠用药C类， 替比夫定和替诺福韦为B类。这些分类是基于药物致畸危险的临床前评估。,妊娠女性,有大量的HIV阳性妊娠女性服用替诺福韦和（或）拉米夫定或恩曲他滨的安全性数据。 最近有研究表明，妊娠终