川崎病的诊疗现状课件

深圳市儿童医院 李成荣,川崎病诊疗现状,川崎病的免疫发病机制 不完全性KD的诊断 IVIG无反应型KD的诊断和处理 KD远期随访治疗及慢性期治疗,川崎病(Kawasaki Disease, KD)免疫发病机制,KD是一种累及中小动脉的血管炎综合征，其病因及发病机制尚未完全清楚，大量临床及流行病学资料提示KD是感染引起的急性免疫功能异常。其中前炎症细胞因子（IL-1 、IL-6及TNF- 等）及趋化因子（RANTES、IP-10及NO）级联反应与血管炎综合征发病密切相关。,KD免疫发病机制,触发KD免疫功能失衡的原因仍未完全清楚。近年先后提出感染原学说及超抗原学说，但意见仍不统一。 单感染原学说迄今仍未从KD患儿体内检测到单一病原微生物; 多感染原学说新近提出在易感基因的基础上，多种不同病原微生物触发共同的信号传导途径过度活化， 导致急性免疫功能失调。触发何种传导途径目前仍待研究;,KD免疫发病机制,?,?,超抗原学说多中心研究发现KD和发热对照组间所分离的产超抗原菌株并无显著差别，亦未重复证实KD患儿V 2或V 8 T细胞亚群选择性扩增；,KD免疫发病机制,?,固有免疫和适应性免疫反应示意图,血管炎综合征的产生:,IL-6及 TNF- 可诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子-I（ICAM-I）及血管内皮粘附分子-I（VCAM-I）等粘附分子，诱导免疫活性细胞表达表面粘附分子CD49及CD11，导致免疫活性细胞与内皮细胞粘附功能明显增强，促进血管炎综合征的发生（付劲蓉，李成荣等，中华儿科杂志，2002，40（2）：108）。,KD免疫发病机制,KD免疫发病机制,KD免疫病理损伤机制,有待解决的问题：,血管内皮炎症细胞因子受体基因多态性 遗传背景持续存在，为什么KD很少复发？,KD免疫发病机制,为什么脓毒症等感染性疾病炎症细胞因子浓度增高，不引起冠脉损伤为主的中小动脉血管炎综合征？,不完全KD的诊断,定 义： 发热5天，5项临床特征仅具2项或3项，除外猩红 热、药物过敏综合征、多型红斑、中毒性休克综合 征、腺病毒感染、EB病毒感染、类风湿性关节炎、 麻疹等发热性疾病。 发生率：10%35%,不完全KD的诊断,不完全KD的诊断,American Heart Association. Circulation 2004; 110:2747,不完全KD的诊断,American Heart Association. Circulation 2004; 110:2747,辅助实验室检查标准：,. 白蛋白3.0g/dL . 与年龄相关的贫血 . ALT水平升高 . 病程7d后血小板计数 450000个/mm3 . 白细胞计数 15000/mm3 . 尿白细胞 10个/高倍镜视野,KD的超声诊断,不完全KD的诊断,超声心动图可显示冠状动脉病变、心脏功能，在KD诊断、治疗和预后判断过程中至关重要。急性期应多次反复检查，以了解冠状动脉病变的程度及其动态变化。亚急性期也有部分冠状动脉病变发生或加重，故于病程2周、4周和6周应进行复查。,不完全KD的诊断,American Heart Association. Circulation 2004; 110:2747,超声心动图检查标准：,显示有以下3项中任意1项者，即认为是阳性： 前室间隔或右冠状动脉z值2.5，冠状动脉符合日本厚生省的冠状动脉瘤诊断标准； 具备 3 项其他有提示意义的特征，包括血管周围回声增强、血管扩张、左室功能下降、二尖瓣返流和心包积液； 前室间隔或右冠状动脉z值为2和2.5。,KD超声心动图诊断依据,不完全KD的诊断,CAA 冠脉扩张 血管周围回声增强 血管腔形态异常 冠状动脉左前降支血流速度加快 左室壁节段性运动异常（心脏收缩功能异常） 主动脉根部扩张 二尖瓣返流 心包积液,超声心动图诊断KD的敏感性、特异性、DOR及其95%CI的比较,不完全KD的诊断,注：*DOR1、95%CI1, n=443; DOR( diagnosis odds ratio,诊断优势比),深圳市儿童医院:夏培,李成荣等(待发表资料),超声心动图诊断KD的选择及其比较,不完全KD的诊断,深圳市儿童医院:夏培,李成荣等(待发表资料),不完全KD的诊断,建议统一全国KD超诊断标准，提高超声诊断准确性。,不完全KD的诊断,主要临床表现的相对特异性表现,结膜非渗出性充血，无分泌物，疼痛、畏光、水肿及溃疡，裂隙 灯检查可见轻度的虹膜睫状体炎； 口唇和口腔改变不伴咽扁桃体的渗出性改变及口腔溃疡； 皮疹无大疱或水疱，急性期会阴部潮红，可见会阴部（特别是肛 周）脱皮； 颈淋巴结肿大多为单侧性，多限于胸锁乳突肌前沿，直径1.5cm, 一般无红肿及波动； 结膜充血及手足硬性肿胀、红斑最具相对特异性；,不完全KD的诊断,注意KD的其它临床表现及实验室检查,接种卡介苗部位再现红斑硬节 无菌性脑膜炎（及其它神经系统症状,如一过性单侧面瘫） 消化道症状 肝功能异常 间质性肺炎（或胸腔积液） 胆囊肿大(15%) 低钠血症（脑利钠肽升高） 睾丸肿大,不完全KD的诊断,年龄小于6个月婴儿，发热7天，排除其它疾病，实 验室检查有炎症反应证据存在，虽无KD临床表现，应 反复作超声检查了解有无冠状动脉损伤。,不完全KD的诊断,American Heart Association. Circulation 2004; 110:2747,合并CAA的KD患儿就诊时的临床和实验室特征,不完全KD的诊断,2004 年美国心脏病学会川崎病治疗建议的应用效果. Pediatric（中文版） 2010; 327:337,195名合并CAA的KD患儿的分类和计划治疗，基于他们第1次接受2004年AHA的KD 诊断和治疗建议评估时所获得的数据,既非完全KD又不符合AHA诊治程序的不完全KD患儿,不完全KD的诊断,American Heart Association. Circulation 2004; 110:2747,IVIG无反应型KD的诊断和处理,KD患儿在发病10天内接受 IVIG 2g/kg，无论一次或分次输注后48小时，患儿体温仍高于38， 或给药后2-7天（甚至2周）再次发热， 符合至少一项KD诊断标准者，可考虑IVIG无反应型KD。,IVIG无反应型KD定义,免疫球蛋白分子基本结构,IVIG的免疫调节机制,Fc段 封闭Fc受体 影响抗体的产生 影响糖皮质激素受体亲合力,补体结合位点 抑制活化补体成分的沉积,F（ab）2 抑制T细胞增生 调节凋亡 下调粘附分子表达 抗病微生物和超抗原抗体 抗独特型抗体 抑制细胞因子生物活性,IVIG无反应型发生率各地报告不一，可能与IVIG使用方法，病程及制剂间的差异等多种因素有关。,IVIG无反应型KD发生率,Newburger et al:IVIG 2g/kg单次较分次用药可更快地缓解全身炎症，降低冠状动脉病变（coronary artory lisions,CAL）, 2g/kg组3天以上仍发热组为19.3%，分次给药者达29.3%。 Newburger 等认为首次IVIG剂量偏小（1g/kg），再次给药的可能性增大。,Newburger JW et al: N Engl J Med 1991,324:4633-1639 Pediatr Res 2003,53:153-157,IVIG无反应型KD发生率,香港Fong等报道：KD发病5天内应用标准IVIG方案治疗，33%为无反应者，病程5天以上者无反应者仅为8%.,Pediatr cardiol,2004,25:31-34,IVIG无反应型KD发生率,Muta H报道：1-4天治疗组（4731例）和 5天治疗组（4020例）比较，早期治疗组更易接受第二剂IVIG治疗，冠脉病变的发生率两组无差异。,J Pediatr, 2004; 144:496-499,按标准2g/kg单剂治疗，IVIG无反应型KD发生率如下：,Wallace CA, et al . Pediatrics,2000,105:E78 Wright DA,et al. J Pediatoic, 1996,128 :146-149. Han Rk, et al .Arch Pediatr Alolesc Med 2000,154 :694-699. Hashino et al . Peditr Int, 2001,43:211-214,IVIG无反应型KD发生率,遗传因素的影响 IVIG用量不足或体内代谢亢进 细胞因子显著增加 效应细胞的Fc受体未成熟，影响IVIG封闭Fc受体的功能,IVIG治疗KD无反应的可能机制,IVIG无反应型KD的早期识别,KD合并活动性细菌感染 与JRA全身型鉴别 注意观察KD是否并发MAS,鉴别诊断,IVIG无反应型KD的早期识别,Comparison of Patients With KD Who Developed MAS,IVMP indicates intravenous methylprednisolone; N/A,not available. Muise A, et al:Are Children With Kawasaki Disease and Prolonged Fever at Risk for Macrophage Activation Syndrome? PEDIATRICS. 2003,112:495-497,年龄、性别、种族、 病程及临床特征方面无显著差异 CRP100mg/L LDH590Iu/L 血-谷氨酰胺转肽酶（-GT）及总胆红素明显升高 合并心包渗出，心室功能障碍及冠状动脉扩张,Durongpisitkul K et al : Pediatri cardiol, 2003,24 :145-148 Fukunishi M et al : J Pediatr, 2000,137 :172-176,Hb100g/L *,中性粒细胞比例75%，杆状核粒细胞比例升高*,血白蛋白30g/L*,IVIG无反应型KD的临床及实验室特征,年龄6个月 淋巴结直径3cm CRP150mg/L WBC15000/mm3 IVIG治疗48小时后体组未降至37.5以下，CRP， WBC下降30%-40%，中性粒细胞7500/mm3 IgG增加不明显者,佐地等（日本）：,IVIG无反应型KD的临床及实验室特征,中国当代儿科杂志.2004,6 :59-61,IVIG无反应型KD的临床及实验室特征,IVIG无反应型KD的治疗现状,尽快降低炎症反应，使体温降至正常，从而预防或减轻CAL，因为持续发热是CAL的最危险因素。,IVIG无反应型KD的治疗原则,(1) 继续应用IVIG，首剂IVIG无效的患儿，建议再次应用IVIG，最佳剂量仍 有争论，多数作者建议用2g/kg。,Sundel等（J pediatr 1993,123 :657-659）首先报道9/12例再次应用IVIG后48小时内体温正常， 美国和加拿大KD协作组（ Pediatr Infect Dis J, 1998, 17 :1144-1148）资料显示首剂IVIG后仍发热者再次应用IVIG，第二剂2g/kg一次性输注，发生CAL的可能性较小，疗效优于1g/kg一次或400mg/ kg/d数次给药。因此首剂IVIG后仍发热患儿，应尽早再次应用IVIG，可有效预防CAL，若治疗过晚，则不能预防CAL。,IVIG无反应型KD的治疗方法,(2) 皮质激素（GCs）,Kato经典理论（Pediatr 1979,63 :175-179）,单独口服强的松治疗KD冠状动脉瘤发生率非常高（11/17例）， 认为GCs用于KD促进 高疑，不宜使用。,IVIG无反应型KD的治疗方法,GCs具有比IVIG更强的免疫抑制作用， 可抑制NF-B活化，从而抑制炎症细胞因子产生，阻断炎症作用。KD中小血管炎的发生与免疫反应异常特别是细胞因子的大量释放有关，细胞因子通过诱导粘附分子表达导致血管内及损伤， 虽然GCs具有促凝作用，但能从KD炎症反应的上游阻断炎症反应。,(2) 皮质激素（GCs）,IVIG无反应型KD的治疗方法,已有作者报道单用IVIG不能降低IL-6、IL-8等炎症细胞因子，加用GCs后血清IL-6及IL-8水平明显降低（Okada Y, et al: Eftet of cortic -osteroids in addition to intravenous gama globulin therapy on serum cytokine levels in the acute phase of Kawasiki disease in children. J. pediatr. 2003,143:363-367）.从理论上支持GCs的应用。,(3) 皮质激素（GCs）,IVIG无反应型KD的治疗方法,GCs治疗IVIG无反应型KD的剂量及疗程仍待多中心循证医学资料统一。目前各组报道例数偏少，很难得到统一标准。,(4) 皮质激素（GCs）,IVIG无反应型KD的治疗方法,Wright等报道4例患儿， 应用甲基强的松龙 ( MPSL) 30mg/kg/d，2/9例首例冲击后体温即正常，CAL未见加重，另2例接受第2、3剂MPSL治疗。,皮质激素（GCs）,IVIG无反应型KD的治疗方法,Hashino将17例IVIG无反应型KD患儿,随机分为2组，1组继续用IVIG治疗，另1组予MPSL20mg/d,连用3天， 结果激素组较IVIG组发热持续时间更短，CRP下降更快， 而血白蛋白水平则迅速恢复正常，但GCs治疗组3/9例有冠状动脉一过性扩张，提出MPSL冲击治疗应行心脏超声监测，发生冠状动异常，应停止冲击治疗。,皮质激素（GCs）,IVIG无反应型KD的治疗方法,Hung报道2例，3剂IVIG仍无反应，于MPSL 30mg/kg冲击治疗，1例冠状动脉直径3.6mm的患儿应用3天后迅速热退， 最终冠状动恢复到正常大小；而直径为6.6mm者，应用后反而进展为巨大冠状动脉瘤，继续用2天后体温降至正常，认为对应用MPSL前已形成动脉瘤病例，激素治疗宜谨慎。,皮质激素（GCs）,IVIG无反应型KD的治疗方法,AlMyouf 报道4例IVIG无反应型KD病例， 2例冠状动脉瘤，1例并MAS，在病程12-32天用1-3剂MPSL冲击，当天即明显改善，应用3天MAS治愈，无一例需长期口服激素，最终冠状动脉瘤消失，认为在反复应用IVIG无效的，即使病程已较长，MPSL冲击治疗作为“救命疗法”不妨一试。,皮质激素（GCs）,IVIG无反应型KD的治疗方法,Dale等报道7例无反应病例，口服强的松2mg（kg.d）， 连服2周，然后每2周减量1次，6周减停，5/7例体温在48h内恢复正常，冠状动脉未进一步扩张。,皮质激素（GCs）,IVIG无反应型KD的治疗方法,英国KD诊断及治疗临床指南建议GCs的使用方法为：MPSL 600mg/m2.d 连续冲击3天，或强的松2mg/kg.d。6周减停。,皮质激素（GCs）,IVIG无反应型KD的治疗方法,深圳市儿童医院：地塞米松0.3mg/kg.d静脉注射3天，根据病情，于强的松1mg/kg.d，1-4周内减停， 所有病例在用药24小时内热退，4例应用地塞米松后未再加用强的松，6例加用强的松，2例1周内停药，2例2周内停药，2例于2周停药后复发热，加用强的松后热退，1例渐减量至4周停药，另1例渐减量至6周停用。我们认为对IVIG无反应型KD患儿GCs的治疗应个体化， 以能控制炎症反应，减轻或阻止冠状动脉损害的剂量和疗程为最佳方案。,皮质激素（GCs）,IVIG无反应型KD的治疗方法,当KD患儿出现明显中性粒细胞增高，Hb及白蛋白降低时，可考虑首剂 IVIG与GCs联用，以尽快减轻炎症反应，阻止CAL。,用法： IVIG 2g/kg/单剂。,MPSL 30mg/kg.d，连续3天 （ Sundel RP, et al: Corticoster -oids in the initial of Kawasaki disease: report of a randomized trial. J, Pediatr. 2003,142：611-616）,或地塞米松0.3mg/kg.d 连续3天（Jibiki T et al:Efficacy of intr -avenous immume globulin therapy combined with dexameth -asone for the initial treatment of acute Kawasaki disease. Eur. J pediatr, 2004,163:229-233）,疑似IVIG无反应型KD的治疗方法,A MULTICENTER PROSPECTIVE RANDOMIZED TRIAL OF CORTICOSTEROIDS IN PRIMARY THERAPY FOR KAWASAKI DISEASE: CLINICAL COURSE AND CORONARY ARTERY OUTCOME,Inoue et al. J Pediatrics. 2006; 149:336-341,A MULTICENTER PROSPECTIVE RANDOMIZED TRIAL OF CORTICOSTEROIDS IN PRIMARY THERAPY FOR KAWASAKI DISEASE: CLINICAL COURSE AND CORONARY ARTERY OUTCOME,Inoue et al. J Pediatrics. 2006; 149:336-341,血浆置换,Imagawa等报道（Eur J pediatr, 2004,163:263-264）血浆置换治疗27例2剂IVIG治疗无效KD患儿，退热更快， 炎症指标降低更明显，CAL发生率11.1%，程度轻，另48例应用第三剂IVIG治疗，CAL发生率达47.9%，程度重。,IVIG无反应型KD的治疗方法,乌司他丁,乌司他丁是中性粒细胞弹性酶抑制剂，目前有数篇小样本治疗无反应型KD非对照研究的临床报道。 乌司他丁单独用药替代IVIG或GCs治疗疗效并不明显， 可以作为