[临床医学]2婴幼儿喘息及急性期联合降阶梯疗法的建立和优化研究.pptVIP

婴幼儿喘息急性期联合降阶梯疗法的 建立和优化研究 鲍一笑 上海交通大学医学院附属新华医院儿童呼吸科 环境与儿童健康教育部和上海市重点实验室 上海交通大学儿童哮喘诊治中心,婴幼儿喘息是一个常见的现象,5岁以下儿童喘息的分类,早期一过性喘息,多见于早产和父母吸烟者 主要原因是环境因素导致的肺发育延迟 大多数患儿在3岁之内喘息逐渐消失,早期起病的持续性喘息,3岁前起病 主要表现为与急性呼吸道病毒感染相关的反复喘息 喘息症状一般持续至学龄期，部分患儿在12岁时仍然有症状 无特应症表现，也无家族过敏史,迟发性喘息/哮喘,有典型的特应症，往往伴有湿疹 哮喘症状常迁延持续至成人期 气道有典型的哮喘病理特征,前两种类型的儿童喘息只能通过回顾性分析才能做出鉴别； 儿童喘息的早期干预有利于疾病的控制，不宜对患儿进行初始治疗时即进行如此分类。,过敏性炎症引起气道狭窄,嗜酸性粒细胞 肥大细胞 淋巴细胞,病毒感染气道炎症反应,Plasma leakage,Production of leukotrienes,Airway hyperresponsiveness,Virus-infected epithelium,Neural activation,Mucus hypersecretion,Inflammatory cell recruitment and activation,Epithelial cell destruction,Adapted from Gern JE, Busse WW. J Allergy Clin Immunol 2000;106:201-212,5,嗜中性粒细胞,RV是3岁以上喘息的主要原因,哮喘加重与病毒感染有关，在学龄儿童中高达80-85%,其中2/3为RV感染 2000年第二次全国城市儿童哮喘患病率调查显示在哮喘致病和诱发因素中，呼吸道感染占94.62%,主要为病毒感染,以鼻病毒(RV)、副流感病毒及呼吸道合胞病毒为常见。 邹映雪等研究显示RV是诱发3岁以上哮喘发作的主要原因。,*Johnaston SL, Pattermore PK, Smderson G,et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 years old children J. BMJ,1995,310(6989):1225-1229. 陈再励,陈育智,马煜等,中国0-14岁城市儿童哮喘患病率调查.哮喘杂志,2002,8(2):63-67. 邹映雪,鲁继荣,刘丽,等. 鼻病毒感染与儿童哮喘发作关系的探讨. 吉林医学,2003,24(2):120-121.,RSV是婴幼儿喘息的主要原因,病毒感染的免疫应答过程,Th1,Th2,DC,Th0,Th1反应为主者病情轻 Th2反应为主者病情重,IL-12对RSV感染的免疫调节作用,Yixiao Bao, et al. J Immunol. 2004;173:4040-4049,IL-12促进Th1细胞发育, 抑制Th2细胞发育,实验设计,IL-12 P40(-/-) 小鼠 BALB/c小鼠,气道灌注感染RSV （3天，7天）,BALF 细胞计数,病理,黏液,细胞因子,Yixiao Bao, et al. J Immunol. 2004;173:4040-4049,IL-12 P40(-/-) 小鼠感染RSV 7天后BALF中炎性细胞的变化,Yixiao Bao, et al. J Immunol. 2004;173:4040-4049,IL-12P40 (-/-) 小鼠感染RSV 7天后肺部CD3+细胞数的变化,Yixiao Bao, et al. J Immunol. 2004;173:4040-4049,IL-12 P40(-/-) 小鼠感染RSV后 气道黏液分泌,Yixiao Bao, et al. J Immunol. 2004;173:4040-4049,IL-12 P40(-/-) 小鼠感染RSV后 IL-5水平变化,Yixiao Bao, et al. J Immunol. 2004;173:4040-4049,IL-12 P40(-/-) 小鼠感染RSV后 IL-13水平变化,Yixiao Bao, et al. J Immunol. 2004;173:4040-4049,动物实验的研究表明,在缺少IL-12的情况下,感染 RSV后,炎症反应明显,病情更重,倾向于TH2为主的免疫反应。 人类IL-12的分泌水平因人而异，这部分解释了为什么同样的RSV感染，而病情不同。,Yixiao Bao, et al. J Immunol. 2004;173:4040-4049,骨髓衍生的树突状细胞 对不同病毒感染的反应,鲍一笑,华丽, 吕婕,董晓艳,林芊,齐磊,叶剑敏. 临床儿科杂志2007;25(12):507-1020-1024,IL-13基因和2-AR基因单核苷酸多态性 与儿童哮喘关系的研究,哮喘组:2007年3月至4月期间来自新华医院哮喘专科门诊的哮喘患儿,96例，男女比例1:1，年龄为312岁 正常对照组:同期来自上海师范大学和华东理工大学的健康学生,96例，男女1:1 ，年龄为1822岁,1Jie Lv, Quan Hua Liu, Xiao Yan, Dong, and Yixiao Bao. . Journal of Asthma.2009; 46:582-585 2H Li, D Xiaoyan, L Quanhua, L Jie, B Yixiao J Investing Allergol Clin Immunol.2009; Vol.19(5):391-395,研究对象,研究方法,基因组DNA抽提 采集口腔颊黏膜拭子， 抽提基因组DNA所有DNA样本置-40保存备检 采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法 （PCR-RFLP），对IL-13 A2044G和2-AR R16G位点进行 基因分型,基因型 n（%）,组别 例数 2值 p A/G A/A G/G,正常对照组 96 59（61.5） 10（10.4） 27（28.1） 哮 喘 组 96 41（42.7） 10（10.4） 45（46.9） 7.740 0.021,OR（95% CI） 1.00 1.44 2.40（1.294.47）,两组IL-13 A2044G的基因型分布,1Jie Lv, Quan Hua Liu, Xiao Yan, Dong, and Yixiao Bao. . Journal of Asthma.2009; 46:582-585 2H Li, D Xiaoyan, L Quanhua, L Jie, B Yixiao J Investing Allergol Clin Immunol.2009; Vol.19(5):391-395,IL-13 A2044G G/G纯合子基因型与儿童哮喘发病密切相关,两组2-AR R16G的基因型分布,OR（95% CI） 1.00 1.17 2.87（1.266.54）,基因型n（%）,组别 例数 2值 p G/G A/G A/A,正常对照组 96 23（24.0） 50（52.1） 23（24.0） 哮 喘 组 96 15（15.6） 38（39.6） 43（44.8） 9.381 0.009,1Jie Lv, Quan Hua Liu, Xiao Yan, Dong, and Yixiao Bao. . Journal of Asthma.2009; 46:582-585 2H Li, D Xiaoyan, L Quanhua, L Jie, B Yixiao J Investing Allergol Clin Immunol.2009; Vol.19(5):391-395,2-AR R16G A/A纯合子基因型与儿童哮喘发病密切相关,两组间不同基因型组合的分布,组别 例数 非G/G+非A/A G/G+非A/A 非G/G+A/A G/G+A/A n（%）,正常对照组 96 49（51.0） 24（25.0） 20（20.8） 3（3.1） 哮 喘 组 96 26（27.1） 27（28.1） 25（26.0） 18（18.8）,2值 4.1601) 5.0221) 17.2211) p 0.041 0.025 0.000 OR（95% CI） 1.00 2.12（1.034.39） 2.36（1.115.02） 11.31（3.0541.97） 注：1）与非G/G+非A/A组比较,1Jie Lv, Quan Hua Liu, Xiao Yan, Dong, and Yixiao Bao. . Journal of Asthma.2009; 46:582-585 2H Li, D Xiaoyan, L Quanhua, L Jie, B Yixiao J Investing Allergol Clin Immunol.2009; Vol.19(5):391-395,IL-13 A2044G G/G 和2-AR R16G A/A之间存在协同作用,婴幼儿喘息的诊断,婴幼儿喘息综合症,哮喘,病毒感染 相关性 喘息,毛细 支气管炎,其他,反复牛奶吸入 原发性纤毛障碍等,婴幼喘息的异质性,哮喘预测指数- 识别持续性哮喘高危患儿,哮喘预测指数：在过去1年喘息4次，并且1项主要危险因素或2项次要危险因素 如果哮喘预测指数阳性，则建议开始哮喘规范治疗,次要危险因素： (1)有食物变应原致敏的依据 (2)外周血嗜酸性粒细胞4 (3)与感冒无关的喘息。,主要危险因素： (1)父母有哮喘病史 (2)经医生诊断为特应性皮炎 (3)有吸入变应原致敏的依据,如哮喘预测指数阳性，建议按哮喘规范治疗,婴幼儿喘息的治疗,明确婴幼儿喘息的亚型在临床上是困难的 婴幼儿喘息的治疗无统一的方案 急性期普遍静脉应用抗菌素、激素现象 病情缓解后的长期治疗方案也不明确,大环内酯类抗菌素的非特异性抗炎作用,免疫调节作用 抑制粘液分泌过多 减少生物膜的形成 增强中性粒细胞的凋亡 提高宿主的防御能力,PAEDIATRIC RESPIRATORY REVIEWS (2005) 6, 227235,支气管扩张剂对细支气管炎有效,8个对毛细支气管炎临床研究的综述结果显示 能够提高临床评分 不能够减少住院率,不能够改善缺氧,Flores G, Horwitz RI. Pediatrics, 1997,100(2 Pt 1):233-9.,白三烯受体拮抗剂对细支气管炎有效,Median symptom-free days and nights (%),Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379-383,Missing data were considered to be symptomatic days.,H1受体阻断剂对婴幼儿喘息的可能有效,组织胺受体阻断剂如氯雷他定已经被证明在哮喘治疗中的良好作用。 在呼吸道合胞病毒和副流感病毒引起的婴幼儿喘息中组织胺的浓度显著升高。 组织胺受体阻断剂在婴幼儿喘息中的治疗作用未见报道。,Menardo JL, etal. Clin Ther JT 1997,19(6):1278-93,婴幼儿喘息急性期 联合降阶梯治疗方案的建立,口服激素 大环内酯类抗菌素 2受体激动剂 组胺H1受体阻断剂 白三烯受体阻断剂,2受体兴奋剂 组胺H1受体阻断剂 白三烯受体阻断剂,组胺H1受体阻断剂 白三烯受体阻断剂,白三烯受体阻断剂,3天,1周,2周,3周,吸入激素,吸入激素,吸入激素,吸入激素,激素,急性期 急救缓解治疗,稳定期 控制治疗 五步疗法,高苗苗 华丽 鲍一笑.中国实用儿科杂志 2011,这是一个模式 要注意个体化调整,建立联合降阶梯治疗方案的理论基础,婴幼儿喘息的病理基础是多途径引起的炎症反应，粘液分泌亢进也是一个重要的原因 五药的作用机制不同，在不同的途径阻断炎症和粘液分泌 中药的联合作用（君臣佐使）是一个启示 药物的副作用主要决定于一个药的浓度,婴幼儿喘息急性期联合降阶梯治疗方案系列研究之一 -有效性和安全性研究,2010年10月12月来我院哮喘专科门诊及普通儿科呼吸门诊就诊的婴幼儿喘息患儿共计97例作为研究对象 试验组（联合降阶梯治疗方案）实际入组共47例，（除未依从治疗方案2人，失访2人），其中男31例，女16例，喘息性支气管炎（婴儿喘息）28例，婴幼儿哮喘/可疑婴幼儿哮喘18例，毛细支气管炎3例，伴发热3例。年龄4-12月36例，12月-3岁11例。 对照组（门诊常规治疗组，即非联合降阶梯治疗）共 48例，其中男36例，女12例。喘息性支气管炎25例，婴幼儿哮喘17例，毛细支气管炎6例，伴发热6例。年龄4-12月31例，12月-3岁17例。 两组在性别、年龄、疾病种类、病情程度、病程、有无发热、遗传背景等方面经统计学处理，差异无显著性（P0.05），具有可比性。,高苗苗 华丽 鲍一笑.中国实用儿科杂志 2011,门诊常用治疗组： 婴幼儿喘息48例-对照组 静脉滴注抗生素合并琥珀氢考/甲强龙 祛痰止咳合剂 雾化吸入激素等,联合降阶梯治疗组：婴幼儿喘息49例-试验组 口服强的松（1mg/Kg/d, 3天） 口服阿奇霉素（10mg/(kg/d, 3天） 妥洛特罗贴剂（0.5mg1贴/d、睡前、7天） 口服氯雷他定糖浆（3ml/d、14天） 口服孟鲁司特钠（4mg/d, 21天）,随机,两组均采用相同的综合治疗：吸氧、退热对症治疗,治疗方案,高苗苗 华丽 鲍一笑.中国实用儿科杂志 2011,咳嗽评分,和治疗前相比，两组治疗后3天、7天的咳嗽评分均明显降低 治疗后3天，治疗组咳嗽评分明显低于对照组,治疗前后的咳嗽评分比较,高苗苗 华丽 鲍一笑.中国实用儿科杂志 2011,*P0.05,治疗前后的喘息评分比较,喘息评分,跟治疗前相比，两组治疗后3天、7天的喘息评分均明显降低 治疗后3天，治疗组喘息评分明显低于对照组,高苗苗 华丽 鲍一笑.中国实用儿科杂志 2011,*,哮鸣音评分,和治疗前相比，两组在治疗后3天、7天的哮鸣音评分均明显降低 治疗后3天、7天，试验组的哮鸣音评分均明显低于对照组,治疗前后的哮鸣音评分比较,高苗苗 华丽 鲍一笑.中国实用儿科杂志 2011,*,P0.01,症状消失天数,治疗组的咳嗽消失天数和哮鸣音消失天数均明显低于对照组,两组患儿达到症状消失天数的比较,高苗苗 华丽 鲍一笑.中国实用儿科杂志 2011,治疗后1月内复发次数比较,治疗组在1个月内的复发次数明显低于对照组,次数,试验组,对照组,高苗苗 华丽 鲍一笑.中国实用儿科杂志 2011,P0.05,治疗费用、误工天数、误工率等方面，治疗组均明显低于对照组 治疗组的患儿接受度明显优于对照组,其他观察指标的比较,高苗苗 华丽 鲍一笑.中国实用儿科杂志 2011,分数,婴幼儿喘息急性期联合降阶梯治疗方案 -激素小剂量短程口服治疗作用,2011年10月-12月哮喘门诊就诊的婴幼儿喘息患儿100例为研究对象 试验组（联合降阶梯治疗方案）实际入组共46例，（除未依从治疗方案2人，失访2人），其中男33例，女13例。喘息性支气管炎（婴儿喘息）23例，可疑婴幼儿哮喘4例，哮喘19例；年龄1-12月25例，12月-3岁21例 对照组（无口服强的松）实际入组45例（除未依从治疗方案2人、失访3人），其中男36例，女9例，喘息性支气管炎（婴儿喘息）23例，可疑婴幼儿哮喘3例，哮喘19例；年龄1-12月17例，12月-3岁28例 两组在性别、年龄、疾病种类、病程、遗传背景等方面经统计学处理差异无显著性(P0.05)，具有可比性,治疗方案,试验组(n=50)： 口服强的松5mg/d*3天 口服阿奇霉素10mg/(kgd)*3天 妥洛特罗贴剂0.5mg/qn*7天 口服氯雷他定3ml/qn*14天 口服孟鲁司特钠4mg/qn*14天,对照组(n=50)： 口服阿奇霉素10mg/(kgd)*3天 妥洛特罗贴剂0.5mg/qn*7天 口服氯雷他定3ml/qn*14天 口服孟鲁司特钠4mg/qn*14天,治疗观察期：周,随机,疗效评估标准,临床控制：症状总积分改善百分率75%; 显效：症状总积分改善百分率50%、75%; 低效：症状总积分改善百分率25%、50%; 无效：症状总积分改善百分率25%. 症状总积分改善百分率=(治疗前各单项分值总和-治疗后各单项分值总和)治疗前各单项分值总和100% 达到临床控制及显效标准的患者评判为治疗有效。 对治疗疗效进行评分后进行统计学分析。评分标准为临床控制-3分；显效-2分；低效-1分；无效-0分。,两组治疗前后咳嗽症状评分比较,两组对咳嗽症状均有治疗效果，前后评分比较差异均有统计学意义； 试验组治疗3d后咳嗽症状评分均显著优于对照组（P0.05)。,咳嗽评分,*,两组治疗前后喘息症状评分比较,两组对喘息症状均有治疗效果，前后评分比较差异均有统计学意义； 试验组治疗3d后喘息症状评分均显著优于对照组（P0.05)，但7天后两组比较无统计学差异，表明试验组（五药组）可加速早期喘息症状改善。,喘息评分,两组治疗前后哮鸣音评分比较,两组对哮鸣音均有治疗效果，前后评分比较差异均有统计学意义；但两组治疗3天和7天后差异无统计学意义（P0.05)。,哮鸣音评分,#,两组疗效判断,两组治疗3d后（人数）,两组治疗7d后（人数）,两组在治疗3d、7d后的呼吸道疗效评分试验组均优于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。,呼吸道症状有效率,试验组在治疗第3天疗效高于对照组， 提示激素小剂量短程口服使病情更快改善,两组疗效比较分析,两组 复发次数及不良事件比较,试验组家长自觉症状明显好转所需天数比试验组少，差异有统计学意义（P0.05）。 1月内复发次数与发生呼吸系统不良事件（除外确诊的喘息发作以外的再次咳嗽、发热、上呼吸道感染等）的次数两组无差异。,婴幼儿喘息急性期联合降阶梯治疗方案 -beta2受体激动剂的作用研究,用药第1、3 、7 、14天，妥洛特罗贴剂组症状总积分改善百分率均明显高于对照组，且第7天即获得临床控制，显示妥洛特罗贴剂组获得更快更好的治疗效果,* P0.01,症状总积分改善百分率比较,两组患儿三凹征及哮鸣音评分变化,用药第1、3 、7 、14天妥洛特罗贴剂组的呼吸频率评分明显低于对照组,P0.05,两组患儿三凹征和血氧饱和度 评分变化,P0.05,用药第1、3 、7 、14天妥洛特罗贴剂组的SpO2%评分明显低于对照组,SpO2% 评 分,婴幼儿喘息急性期联合降阶梯治疗方案 -氯雷他定的作用研究,2011年11月至2012年2月哮喘门诊就诊的婴幼儿喘息患儿100例为研究对象 试验组（氯雷他定组）实际入组47例，其中男37例，女10例，年龄在6个月2.5岁之间。 对照组（无氯雷他定组）实际入组49例，其中男38例，女11例，年龄在6个月-3岁之间。 两组在性别、年龄、病程、遗传背景等方面经统计学处理差异无显著性(P0.05)，具有可比性。,治疗方案,试验组(n=47)： 口服氯雷他定0.3ml/ (kgd)* 14天 口服强的松5mg/d*3天 口服阿奇霉素10mg/(kgd)*3天 妥洛特罗贴剂0.5mg/qn*7天 口服孟鲁司特钠4mg/qn*14天,对照组(n=49）： 口服强的松5mg/d*3天 口服阿奇霉素10mg/(kgd)*3天 妥洛特罗贴剂0.5mg/qn*7天 口服孟鲁司特钠4mg/qn*14天,治疗观察期：周,随机,两组治疗前后咳嗽症状评分比较,咳 嗽 评 分,两组治疗前后喘息症状评分比较,与治疗前相比，两组治疗第3天、7天、14天的喘息评分均明显降低 治疗第3天后，两组咳嗽评分并无明显差异,喘 息 评 分,*,*P0.05,两组治疗前后哮鸣音评分比较,哮鸣音评分,与治疗前相比，两组治疗第3天、7天、14天的哮鸣音评分均明显降低 两组在治疗第3天、7天、14天后哮鸣音评分差异无统计学意义（P0.05）,两组治疗前后湿疹症状评分比较,湿 疹 评 分,两组在治疗第3天与治疗前相比，差异无统计学意义，但试验组在治疗第7天和第14天与治疗前相比差异有统计学意义，而对照组仍无明显差异，说明氯雷他定在一定程度上改善湿疹症状。,*,#,两组疗效比较,两组疗效比较并无显著差异,#,#,#,两组症状好转的天数、喘息复发次数和 呼吸道感染的次数比较,两组患儿家长自觉症状明显好转所需天数比较，差异无统计学意义（P0.05）。 1月内复发次数与发生呼吸系统不良事件（除外确诊的喘息发作以外的再次咳