药理学教案首页：第四十六章.doc

羅罿莁蒂袁羈蒃蚇螇羇膃蒀蚃羆芅蚆羁肆莈葿袇肅蒀蚄螃肄芀蒇蝿肃莂螂蚅肂蒄薅羄肁膄螁袀肀芆薃螆肀荿蝿蚂腿蒁薂羀膈膁莅袆膇莃薀袂膆蒅蒃螈膅膅蚈蚄膄芇蒁羃膄荿蚇衿芃蒂葿螅节膁蚅蚁芁芄蒈羀芀蒆蚃羆艿薈薆袂芈芈螁螈袅莀薄蚃袄蒃螀羂袃膂薃袈羂芅螈螄羂莇薁蚀羁蕿莄聿羀艿虿羅罿莁蒂袁羈蒃蚇螇羇膃蒀蚃羆芅蚆羁肆莈葿袇肅蒀蚄螃肄芀蒇蝿肃莂螂蚅肂蒄薅羄肁膄螁袀肀芆薃螆肀荿蝿蚂腿蒁薂羀膈膁莅袆膇莃薀袂膆蒅蒃螈膅膅蚈蚄膄芇蒁羃膄荿蚇衿芃蒂葿螅节膁蚅蚁芁芄蒈羀芀蒆蚃羆艿薈薆袂芈芈螁螈袅莀薄蚃袄蒃螀羂袃膂薃袈羂芅螈螄羂莇薁蚀羁蕿莄聿羀艿虿羅罿莁蒂袁羈蒃蚇螇羇膃蒀蚃羆芅蚆羁肆莈葿袇肅蒀蚄螃肄芀蒇蝿肃莂螂蚅肂蒄薅羄肁膄螁袀肀芆薃螆肀荿蝿蚂腿蒁薂羀膈膁莅袆膇莃薀袂膆蒅蒃螈膅膅蚈蚄膄芇蒁羃膄荿蚇衿芃蒂葿螅节膁蚅蚁芁芄蒈羀芀蒆蚃羆艿薈薆袂芈芈螁螈袅莀薄蚃袄蒃螀羂袃膂薃袈羂芅螈螄羂莇薁蚀羁蕿莄聿羀艿虿羅罿莁蒂袁羈蒃蚇螇羇膃蒀蚃羆芅蚆羁肆莈葿袇肅蒀蚄螃肄芀蒇蝿肃莂螂蚅肂蒄 药理学教案首页：第四十六章第33次课 授课时间：2006-6-20 教案完成时：2005-10-15课程名称药理学年 级03级专业、层次药学本科教 员刘晓雷专业技术职务教授授课方式（大、小班）大班学时2授课题目（章、节） 第四十六章 抗恶性肿瘤药基本教材或主要参考书1. 李端. 药理学（人民卫生出版社，3年）2. 库宝善.药理学（北京大学医学出版社，4年）3. 金有豫 药理学（人民卫生出版社，1年）4. 杨宝峰 娄建石M药理学（北京大学医学出版社，3年）5.Goodman and Gilman，sThe Pharmacological Basis of Therapeutics(10thed，2000) 6.Katzung BG edBasic &Clinical Pharmacology(8th ed 2001) 7.Rang HP，et al. ed Pharmacology（4th ed，2001）教学目的与要求： 目的：掌握各类抗肿瘤药的作用机理、适应症及不良反应，了解细胞增殖周期动力学与肿瘤化疗的关系。要求：抗恶性肿瘤药的作用机制及分类，各类药的作用机理、适应症和不良反应。大体内容与时间安排： 肿瘤的概念，肿瘤增殖周期与药物治疗的关系，抗肿瘤药的分类，各类药的作用机理、适应症和不良反应。教学重点、难点： 重点：抗恶性肿瘤药的分类及各类药的作用机理、适应症和不良反应。 难点：抗恶性肿瘤药的分类及各类药的作用机理、适应症和不良反应。教研室审阅意见： 同意实施 刘小雷（教学组长签名） 常福厚(教研室主任签名) 2006 年 6 月 20 日第四十六章 抗恶性肿瘤药 第一节 概 述恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的常见病、多发病。近年统计全世界每年死于癌症的约有430万人，我国每年死于癌症者约有100万人，因此对其防治的研究一直为世界各国所重视。经过几十年的不懈努力，人们对肿瘤的认识己从基础到临床全面深化，治疗方法也有了新的发展。肿瘤的抗癌药物治疗称为肿瘤的化学治疗。它与手术和放射治疗的局部性治疗不同，对于播散和转移的瘤细胞亦有杀灭作用。从40年代发现氮芥以来人们己筛选试验了不同来源的样品50万种以上。寻找出了不少有临床应用价值的抗肿瘤药物。在各国己批准上市的约有70种。肿瘤的生物治疗是80年代以来发展的方法，主要应用生物反应调节剂;单克隆抗体及其偶联物;重组的细胞因子;过继转移的免疫细胞;肿瘤疫苗;基因治疗。它对于克服化疗药物的缺陷，提高机体免疫能力，防止和清除肿瘤细胞的侵害，具有明显的积极意义。用手术、放疗、化疗和生物治疗进行肿瘤综合治疗是目前抗瘤治疗的方向。它可使疗效比单纯外科治疗明显提高。它使肿瘤化疗由姑息逐步走向根治。过去一些不可救治的十余种恶性肿瘤已可治愈，如睾丸癌、绒毛膜上皮癌、淋巴肉瘤和白血病等。一、抗恶性肿瘤药物按作用机制分类抗恶性肿瘤药物按作用机制可分为以下几类:(图45-4)1干扰核酸生物合成的药物 根据其干扰核酸合成的环节不同，可进一步分为:(1)抗嘌呤药:即嘌呤核苦酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。(2)抗嘧啶药:主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如:氟尿嘧啶。(3)抗叶酸药:为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。(4)核背酸还原酶抑制剂，如羟基脲。(5)DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。2破坏DNA结构和功能的药物 如烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结;博采霉素靠产生自由基破坏DNA结构。3嵌入DNA中干扰转录RNA的药物 如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。4影响蛋白质合成的药物 如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。5影响体内激素平衡的药物 如雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素等。二、肿瘤细胞增殖周期与药物治疗的关系抗肿瘤药物主要靠抑制肿瘤细胞的增殖而产生疗效，而处于细胞增殖周期不同时相的肿瘤细胞对药物的敏感性往往不同，许多细胞毒药物有其作用的细胞周期特异性。正述确应用抗肿瘤药物与肿瘤细胞增殖周期的关系对化学治疗的合理实施具有重要的意义。(一)肿瘤细胞增殖周期按照肿瘤细胞生长繁殖的特点，可分为增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群:1增殖细胞群 是指正处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移起决定性作用。它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称为肿瘤的生长比率(growth fraction, GF)。在急性白血病、霍奇金病和绒毛膜上皮癌增殖细胞群所占的百分比高，即GF值大，因此肿瘤生长快，对药物较敏感;反之一些GF值小的肿瘤，如慢性白血病、多数实体瘤、晚期肿瘤等，对药物就较不敏感。细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止，称为一个细胞增殖周期，所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过程，即都可分成以下四期(图45-2):(1)合成前期(G1期):指细胞分裂终了到开始合成DNA之前的这段时期，约占细胞周期的1/2。(2)DNA合成期(S期):主要合成DNA，同时也合成RNA和蛋白质，约占细胞周期的1/4”(3)有丝分裂前期(G2期):亦叫合成后休期，为DNA合成结束后的一段间期，此期内RNA和蛋白质继续合成。约占细胞周期的1/5。(4)分裂期(M期):约占细胞周期的1/20，分为前、中、后、末四个时相，该期内RNA合成停止。蛋白质合成减少，细胞含有二倍的DNA，分裂成二个G期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即G期(静止期)。2非增殖细胞群(G期):处于该期的细胞虽不进行分裂，但对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏感的细胞被杀死后，G期细胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源，一些生成缓慢的肿瘤，有许多细胞长期停留于G期。3无增殖能力细胞群:此类细胞己进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。(二)肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系大多数抗恶性肿瘤药物对分裂活跃的细胞的抑制作用最有效，且有些药物的作用有细胞周期特异性，即仅对增殖周期中的某一期有较强的作用。因此，根据增殖细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，可将抗恶性肿瘤药分为二类:1周期特异性药物(cell cyele specific agents CCSA):甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药对S期细胞的作用显著，为S期特异性药物。长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素类作用于微管蛋白的药物，主要有阻止细胞有丝分裂的作用，为M期细胞周期特异性药物。新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇，它能将细胞特异地阻滞于G期和M期。2周期非特异性药物(cell cycle non-specific agents,CCNSA):此类药物对增殖细胞群的各期，以及G期细胞都有杀伤作用，主要包括:(1)烷化剂:如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。(2)抗癌抗生素:如更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、平阳霉素、光辉霉素等。(3)其他:如顺铂、强的松等。(三)肿瘤细胞的抗药性肿瘤细胞对抗癌药比较容易产生抗药性。其机制可有多种解释:细胞对抗癌药吸收减少或排出增加;靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力，如甲氨蝶呤;使药物的活性减弱，如巯嘌呤和氟尿嘧啶;加速药物的灭活，如阿糖胞苷;加快DNA修复，如烷化剂;增加嘌呤和嘧啶生物合成抢救通道，如抗代谢药物。肿瘤细胞对某种药物的抗药性与其细胞群体的大小和突变率相关。肿瘤的多药抗药性(NDR)，即肿瘤细胞与某种药物接触后可对许多结构不相关、作用机制亦不同的抗癌药(大多是天然药物)产生交叉抗药性。有抗药性的细胞似乎削弱了集聚和保持药物的能力。这是由于肿瘤抗药性的产生可能是由多种分子机制共同引起的缘故。本节重点：抗恶性肿瘤药物的分类及其代表药问 题：肿瘤的生物治疗主要应用于哪些方面？第二节 常用抗肿瘤药物一、干扰核酸生物合成的药物本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似的化学物质，它们能竞争与酶的结合，从而以伪代谢物的形式于扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应。它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢物。这类药物一般为周期特异性药物。叶酸、嘧啶和嘌呤类似物主要作用于细胞周期中的S期。有些只在S期有作用，如阿糖胞苷;另一些则作用于S期和S前期如:氨甲嘌呤、巯嘌呤，唯氟化的嘌呤比较特别，为非周期特异性。(一)二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤 methotmxate(氨甲蝶呤，amethoptehn,MTX)【药动学】 口服易吸收。常规为静脉给药。血浆蛋白结合率约50%。不易通过血脑屏障，小剂量(Z.515g/kg)给药，48h内以原形由尿中排出约40%50%;若大剂量给药(150g/kg)，则排出90%，且大部分在开始的812h的排出。小量MTX可经胆管从粪便排出。然而，在数次高剂量后，代谢物可积累。【作用】 本品与二氢叶酸还原酶(DHFR)有高亲和力，可竞争性地与DHFR结合，阻止FH还原成FH，使嘌呤核苦酸和胸腺嘧啶核苦酸的从头合成因一碳基团不能转移而停止。DNA和RNA的合成中断，产生细胞毒作用。抗瘤谱狭窄。主要作用于细胞周期S期。肿瘤细胞对MTX的抗药性严重。为克服抗药性，可用高剂量MTX结合醛氢叶酸救援疗法，使药物可进入转运缺陷的细胞，以及使肿瘤细胞内的MTX浓度达到足以使DHFR失活的水平。【临床应用】 用于儿童急性淋巴性白血病疗效较好，若与长春新碱、强的松、6-巯基嘌呤合用，90%可完全缓解，且有部分可长期缓解。对绒膜癌也有较好疗效，若与5-Fu、更生霉素合用可使部分患者长期缓解。高剂量MTX加醛氢叶酸治疗成骨肉瘤可获得较好的疗效。【不良反应】 主要为对骨髓和胃肠道上皮毒性。骨兢抑制主要表现为白细胞减少，对血小板也有一定影响，严重时全血象下降，病人可有自发出血和危及生命的感染危险。胃肠道反应主要为口腔炎、胃炎、腹泻和便血。其他有脱发、皮炎、间质性肺炎、肾毒性、流产、畸胎等。(二)嘧啶核苷酸合成抑制剂氟尿嘧啶 fluorouracil(5-氟尿嘧啶，5-Fu)【药动学】 本品口服吸收不完全且难以预测，故注射给药。静注后迅速分布到全身各组织，在体内转化成活性核甘酸代谢产物而起作用。本药易进入脑脊液。80%在肝代谢失活.。24h内从尿内原型排泄5%10%量。【作用】 本品在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核甘酸(5F-dUMP)，与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧胸育酸缺乏，DNA合成障碍(图45-4)。此外，5-Fu的代谢物也可以伪代谢物形式掺入到RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒性。5-Fu是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要作用于S期外，对其他期的细胞亦有作用。【临床应用】 单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤的姑息治疗，尤其是那些胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤。【不良反应】 主要为对骨髓和胃肠道的毒性，其表现出现较迟，故难以预测，最早症状方厌食和恶心，继之胃炎，腹泻，这些症状已是给药足量的可靠信号。全消化道粘膜溃疡可导致暴发性腹泻、消化道出血休克和死亡。其他不良反应还有脱发、指甲变化、皮炎、皮肤色素沉着和萎缩、急性和慢性结合膜炎、心肌缺血等。替加氟 tegafur(喃氟啶，呋喃尿嘧啶，呋喃氟尿嘧啶，Ftorafur,FT-207)本品为氟尿嘧啶的四氢呋喃衍生物，本身无直接抗癌作用，需在体内经肝药酶作用缓缓转变为氟尿嘧啶而起作用。因而有与5-Fu相同的作用和作用机制。用于治疗各种肿瘤，且主要用于乳腺癌、胃肠道癌以及肝癌。骨髓抑制作用较5-Fu轻，但神经毒性较大，常出现精神状态改变和小脑性共济失调。胃肠道反应与5-Fu相似。(三)嘌呤核苷酸合成抑制剂巯嘌呤 mercaptopurine, 6-MP(6-巯嘌呤，6-巯基嘌呤)【药动学】 口服吸收不完全，在肝有首过效应。血浆半衰期约50min。主要在肝代谢，仅8%以原形由尿排出。【作用】 本品为嘌呤类拮抗剂，需在体内受次黄嘌呤核苷焦磷酸酶(HGPRT)催化变成6-巯基嘌呤苷酸(巯代肌苷酸，TIMP)后才有活性。TIMP可抑制肌苷酸(IMP)转变为腺苷酸(AMP)和鸟苷酸(GMP)，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA的合成。有明显的S期细胞周期特异性。与其他抗代谢物类药物一样，肿瘤细胞的抗药性是其成功的最主要障碍，这系因而药细胞中6-MP不易转变为TIMP，或产生后又迅速降解。【临床应用】 主要用于治疗白血病。单独使用可使25%儿童和10%成人完全缓解。本品对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎有一定疗效。尚可作为免疫抑制剂用于肾病综合征、红斑狼疮等自身免疫性疾病以及器官移植。【不良反应】 主要毒性为骨髓抑制，但比叶酸桔抗剂类发生缓慢得多。成人中厌食、恶心或呕吐的发生率约为25%，胃炎和腹泻罕见。儿童的胃肠道反应比成人少见。约1/3成人可发生黄疸。此外可有脱发和致畸胎作用。偶可出现高尿酸血症。硫鸟嘌呤(6-巯代鸟嘌呤，tiogumine,6-TG,thigumine)本品作用和作用机制与6-MP相似，在体内转变为硫鸟嘌呤苷酸(6-TGRP)后才显活性。6-TGRP一方面是嘌呤生物合成开始的羟氨基转移酶的反馈阻滞剂，另一方面也有阻滞次黄苷酸转化为鸟苷酸(GMP)和GMP庇转化为GDP和GTP的作用。本品能变成脱氧鸟嘌呤核苷酸掺入DNA中，干扰DNA的功能，起到抑瘤的作用。肿瘤细胞对巯嘌呤和本品耐药性为交叉耐药性。不良反应与巯嘌呤相似，其胃肠道反应较轻。主要用于急性粒细胞白血病的治疗，与阿糖胞苷合用可使50%成年急性髓性白血病病人完全缓解，与蒽环类抗生素合用缓解率可更高。磺巯嘌呤钠 sulfomercaprine sodium(6-巯基嘌呤磺酸钠，溶癌呤，tisupurine)本品为巯嘌呤衍生物，在体内转变为巯嘌呤起作用，作用、作用机制、不良反应、临床应用与巯嘌呤相同。本品易溶于水，故可注射给药，但不能通过血脑屏障。鞘内给药可治疗急性白血病及绒毛膜上皮癌的脑和脊椎转移。喷司他丁 pentostatin本品为一种极强的腺苷脱氨酶(ADA)抑制剂。ADA是一种参与嘌呤救援代谢途径的酶，可使腺苷脱氨变成次黄苷，此酶为淋巴细胞正常功能所必需。本品可与ADA紧密结合，抑制ADA的活性，使细胞脱氧腺苷三磷酸(dATP)水平增高，dATP通过抑制核糖核苷酸还原酶阻断DNA合成。本品还能抑制RNA合成和增强对DNA的损伤。因此，对淋巴细胞和其他细胞有细胞毒作用。本品为毛细胞白血病特效药。疗效显著超过干扰素。本品治疗的缓解期明显长于小干扰素治疗者，且对小干扰素治疗无效者也可显效，有效率达68%。常见的不良反应为骨髓抑制，中枢神经系统副作用亦常见，由嗜睡直至昏迷。其他不良反应有恶心、呕吐、皮疹。还可引起短暂的轻中度的肝、肾功能不良。偶见关节痛、肌痛、呼吸衰竭。(四)核苷酸还原酶抑制剂羟基脲 hydroxyurea(羟脲，hydroxycarbanmide)二磷酸核苷还原酶是催化核糖核酸还原转化为脱氧核糖核酸的酶，这是DNA生物合成中的一个关键步骤。羟基腺可破坏组成该酶活性中心的酪氨酰游离基而起到抑制该酶的作用，从而抑制DNA合成。本品为S周期特异性药物。主要治疗粒细胞白血病、真性红细胞增多、原发性血小板增多、嗜曙红细胞过多症等。不良反应主要为骨髓抑制，其他有胃肠道反应、皮肤反应、肾功能受损、肺水肿、中枢神经系统紊乱等。(五)DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷 cytarabine,Ara-C(胞嘧啶阿拉伯糖苷，阿糖胞嘧啶)【药动学】 口服仅吸收20%。静注后，分布相 为10min，消除相半衰期为2.5h。大多数在肝脱氨基成为无活性的阿糖尿苷。【作用和用途】 本品在体内先转化为5-磷酸核苷酸(AraCMP)。然后经与合适的核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核苷酸(AraCDP和AraCTP)。AeaCTP的积聚可强力抑制许多细胞的DNA合成。过去认为这是AraCTP竞争性抑制DNA多聚酶的结果。然而当前研究表明AraC掺入到DNA内有降低DNA作为模板的功能。本品为S期细胞周期转异性药物。为治疗急性髓细胞性白细胞首选药物，对成人的急性非淋巴细胞白血病特别有效。与其他药物联合应用时，效果更佳。本品亦联合应用于非霍奇金淋巴肉瘤，以及治疗急性淋巴细胞白血病的复发。【不良反应】 限制剂量的不良反应为骨髓抑制，此外，可出现恶心、呕吐、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损。安西他滨 ancitabine(环胞苷、环胞啶、环胞甙，Cyclocytidine,Cyclo-C)本品为合成阿糖胞苷的中间体，在体内可被缓缓水解成为阿糖胞苷，从而与阿糖胞苷一样起到抗肿瘤的作用。不良反应与阿糖胞苷相似。口服可吸收且体内作用维持较久， 为8h。用于急性粒细胞性白血病和慢性粒细胞性白血病急性病变效果最好，与常用的抗肿瘤药无交叉耐药性。二、破坏DNA结构和功能的药物(一)烷化剂本类药物化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体，很快与细胞中许多具有亲核作用物质形成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、巯基以及嘌呤基等烷基化，从而改变其结构和功能、使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。因此分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制。表现为治疗作用。骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快，亦易受抑制，表现为毒性。本类药对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，故而毒性大。烷化剂是细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活力更强。烷化剂主要分为5类;氮芥类;乙烯亚胺类;烷基磺酸类;亚硝基脲类;三氮烯类。1氮芥类氮芥 mustine(恩比兴，chlormethine,nitrogen mustard)【作用与作用机制】 本品为最早应用于临床的氮芥类药物。化学性质活泼，在体内迅速生成有高度活性季铵化合物:此氮丙啶环可受到电子供体(蛋白质的-SH，蛋白质或DNA碱基中的-N-，DNA碱基或磷酸基中的=O，特别是DNA的鸟嘌呤残基中7位上的氮)的亲核攻击，形成共价结合，完成烷基化过程。如:其结果为抑制细胞分裂，导致细胞死亡。本品起效迅速，与组织发生作用时间短，作用后果维持持久，选择性低，对静止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。主要用于淋巴病和霍奇金病，疗效显著。【不良反应】 最常见的急性反应为消化道反应，严重的不良反应为骨髓抑制，抑制程度与剂量相关。局部刺激性大，接触皮肽和粘膜可致组织发泡、糜烂和坏死，因此不能口服、皮注和肌注，只能静注或腔内注射。消瘤芥 itrocaphone(硝卡芥，邻丙氨酸硝卡芥，AT-1258)本品为我国创制的氮芥类抗肿瘤药。作用机制与氮芥相似，作用迅速，抗瘤谱较广。不良反应常见有胃肠道反应，多数病人可有骨髓毒性表现:白细胞和血小板减少，少数较严重，停药后23周可恢复。本品对癌性胸水、肺癌、鼻咽癌、喉癌和淋巴瘤有缓解作用，也可用于治疗脑瘤、食管癌和肝癌。苯丁酸氮芥 chlormlbucil(瘤可宁，leukeran)本品为氮芥的芳香族衍生物，烷化反应速率降低，是临床上作用最慢、毒性最小的氮芥。溶淋巴细胞作用强。口服易吸收，约4070min血浓达峰，血浆半衰期为1.5h，在体内几乎完全被代谢。常有中度骨髓抑制作用，逐渐发生且可逆，常用量下，很少见到与本品相关的胃肠道、皮肤、肺或肝的毒性作用。可作为治疗慢性淋巴性自血病首选药物。对霍奇金瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、绒癌和原发性巨球蛋自血症也有一定疗效。氮甲 formylmerphalan (甲酰溶肉瘤素，formylsarcolysin)本品为我国创制的消旋苯丙氨酸氮芥的衍生物，对精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效较明显，对恶性淋巴瘤亦有效。不良反应程度较轻。环磷酰胺 cyclophosphamide(环磷氮芥，癌得星，癌得散，安道生，CTX)【作用与作用机制】 本品原无烷化活性，需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用。磷酰胺氮芥性质活泼，能与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，干扰DNA和RNA功能。本品抗瘤谱较氮芥广，抑瘤作用明显而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高，因此临床应用广泛。【药动学】 口服吸收良好，1h血药浓度达到峰值。肝和肿瘤组织内分布浓度较高。可通过血脑屏障。在肝内被氧化成4-羟基环磷酰胺。后者可被进一步氧化成无活性的羧磷酰胺和4-酮基环磷酰胺，肝则靠此反应使本药对其的毒性减至最小。而大量的4-羟基环磷酰胺经循环系统运至靶组织，可发生结构互变，成为醛磷酰胺，并可自发裂解为磷酰胺氮芥和丙烯醛，前者对DNA有烷化作用，是主要的抗癌物质，后者对泌尿道有刺激作用。这些反应的基本过程如图45-5所示。尽管本品靠细胞色素P450活化，但末发现苯巴比妥之类的药酶诱导剂会改变本品的作用和毒性。本品及其代谢物主要由尿排出，血浆 约7h。【不良反应】 较氮芥轻。剂量限制的主要不良反应为骨髓抑制。膀脱炎是本品较特殊的不良反应，与丙烯醛的尿中排出有关，常常为严重且有血尿，发生率可高达40%，大量饮水和使用巯乙磺酸钠可使发生率降低，症状减轻。约20%病人出现脱发，偶见肝功能损害，皮肤色素沉着，月经不调，精子无活力，肺纤维化，心肌损害及抗利尿激素分泌不足等。本品有致癌、致畸和致突变作用。【临床应用】 应用广泛。用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病较好，亦用于妊娠绒毛膜上皮瘤、脑、乳腺、颈、子宫内膜、肺、前列腺和卵巢等部位的恶性肿瘤以及儿童的一些恶性肿瘤。异环磷酰胺 ifosfamide(异磷酰胺，iphosphamide)本品是环磷酰胺的同分异物体，也是一种需经肝内药酶轻化开环才显活性的抗癌药物。可与DNA发生不可逆交联，干扰DNA合成。有环磷酰胺相似的抗瘤活性谱，但本品的有效率高，而且毒性较小，化疗指数比环磷酰胺高。本品与环磷酰胺有部分交叉耐药性。2乙撑亚胺类 (氮丙啶类)塞替派 thiotepa本品在肝内迅速转变成三亚乙基磷酰胺(TEPA)，可将含氮环质子化，打开氮丙啶环，成为活化分子，经SN反应，形成DNA交叉联接，从而产生细胞毒作用，其抗瘤谱与氮芥相似。可用作各种实体瘤的姑息治疗。主要毒性为骨髓抑制，且毒性大，即使停药后30天尚可发生，有的可发生不可逆的再生障碍性贫血。3烷基磺酸类白消安 busuifan(白血福恩，马利兰，myleran)本品具有磺酸类双功能烷化基团，能与细胞核中DNA的鸟嘌呤起烷化作用，将甲基结合到DNA上，破坏DNA的结构与功能，起到细胞毒作用。临床治疗慢性粒细胞白血病效果显著，首次疗程治疗后缓解率可达85%90%，对其他骨髓增殖性疾病也有效。不良反应主要为骨髓抑制，偶见恶心、呕吐、腹泻、阳屡、不育、停经、畸胎。4亚硝基腺类卡莫司丁 carmustine,BCNU(卡氮芥，亚硝脓氮芥)通过与DNA共价结合和抑制DNA聚合酶等方式，抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，杀死处于所有细胞周期相的细胞。抗瘤谱较广，与其他烷化剂相似，有不完全的交叉耐药性。因本品能通过血脑屏障，易进入中枢神经系统，适用于治疗脑瘤和恶性肿瘤的脑转移，对霍奇金瘤疗效明显，但对其他淋巴肉瘤和骨髓瘤反应率较低，对黑色素瘤和胃肠道肿瘤亦有一定疗效。最常见亦是最严重的不良反应是延迟和累积性骨髓抑制，用药期间应检查血象。其他不良反应有肺纤维化、肝、肾损害、视神经炎、恶心、呕吐等胃肠道症状，皮肽色素沉着等。静注可引起静脉炎。洛莫司丁 lommustine(罗氮芥，环己亚硝腺)作用与卡氮芥相似，靠氯乙氨基起烷化作用，使DNA断裂，加之其甲酰基部分可与蛋白质结合，起氨甲酰化作用。与卡莫司不有交叉耐药性，而与一般烷化剂则无交叉耐药性。主要治疗各种脑瘤，抗药性或复发性霍奇金瘤和其他淋巴肉瘤，也用于肺癌、恶性黑色素瘤和各种各样实体瘤。不良反应主要为延迟性骨髓抑制，用药期间宜检查血象，并根据血象调整剂量。其他不良反应有恶心、呕吐、厌食等胃肠道反应。偶见肺功能异常和神经症状。司莫司汀 semustine(甲环亚硝腺，methyl lomustine)本品为洛莫司下的甲基衍生物，其作用与作用机制与洛莫司丁相似。动物实验疗效比卡莫司不和洛莫司下为优。适应证与洛莫司丁相同，而毒性较低，约为后者的25%50%。5三氮烯类(triazenes)达卡巴嗪 dacarbazine(氮烯咪胺)本品在肝内经细胞色素P450通过N-去甲基反应活化，然后在靶细胞裂解代谢物，产生CH-N=NOH，再释放出甲基正碳离子(CH)，使DNA的鸟嘌呤烷基化。临床用于联合用药方案中，治疗恶性黑色素瘤。霍奇金病和成人肉瘤。90%以上病人会发生恶心、呕吐。骨髓抑制为轻至中度。治疗期间可发生流感样症状。亦见有肝毒性、神经毒性和皮肤反应。6其他烷化剂丙卡巴肼 procarbazine为甲基化剂，在体内可释放甲基正离子与DNA结合，抑制蛋白质和核酸合成，抑制有丝分裂。它与其他抗肿瘤药物之间无明显交叉耐药性。主要用于治疗霍奇金病，还可用于恶性淋巴瘤、骨髓瘤、黑色素瘤、脑瘤、肺癌、卵巢癌、真性红细胞增多症、网状细胞肉瘤等。最常见的不良反应是胃肠道反应和骨髓抑制。神经毒性常见。肝、肾功能或骨髓功能不全的应减量慎用。(二)破坏DNA的抗生囊丝裂霉素 mitomycin(自力霉素，丝裂霉素C,Mytomycin,Mitomycin C，MMC)本品为Streptomyces Caespitosus生长中产生的一种抗生素。分子中含有一个氮丙啶基团、一个醌基以及一个米吐烷环(mitosane ring)，可与腺嘌呤上O位和鸟嘌呤上N位交叉连接，抑制DNA合成，加之可引起DNA单键断裂和染色体断裂。本品对细菌有抗菌作用，对革兰氏阳性菌的作用比对革兰氏阴性菌的作用强;对肿瘤有广谱的抗瘤作用，是一种细胞周期非特异性的药物;主要用于治疗各种实体瘤，与氟尿嘧啶、阿霉素联合应用能有效地缓解胃腺癌和肺癌。与环磷酰胺、塞替哌合用，可提高治疗恶性淋巴瘤疗效。主要毒性为持久的骨髓抑制。恶心、呕吐、腹泻、胃炎、皮炎发热和不适等亦有发生。本品的最危险的毒性表现为溶血性尿毒综合征，当总剂量高于70mg/m时，肾衰的发生率高达28%。平阳霉素 bleomycin(争光霉素，博来霉素，BLM)本品经与O和Fe相互作用可与铁络合成复合物，该复合物经活化可产生活性氧或游离基，损伤DNA，抑制DNA、则RNA及蛋白质合成。本品为细胞周期非特异性药物，对鳞状上皮细胞癌、睾丸癌和恶性淋巴瘤有较好疗效。治疗睾丸癌时与长春碱、顺铂合用可使部分患者获完全缓解。对骨髓抑制很轻，与其他抗癌药联合应用不加重骨髓抑制是其优点。有显著的皮肤毒性。肺毒性是本品的最严重的毒性，其他不良反应有胃肠道反应、口腔炎、脱发、头痛，过敏反应等。(三)与DNA共价结合的金属化合物顺铂 cisplatin(顺氯氨铂，氯氨铂，DDP,Cis-platinum)本品在体内氯可被水解。形成活泼的带正电的水化分子cis-Pt(NH)(HO)(OH)，然后与核酸和蛋白质反应，主要与鸟嘌呤的7位上N结合，也与胞嘧啶及腺嘧啶结合，引起DNA链间或链内变联，或形成DNA与蛋白质的文联，从而抑制DNA复制和转录，导致DNA断裂和误码，抑制细胞有丝分裂，作用较强而持久。抗癌谱较广，为细胞周期非特异性药物。主要用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌，是治疗睾丸肿瘤最有效的药物之一。对膀脱癌、宫颈癌、头颈部癌、骨髓瘤、非小细胞肺癌和胃癌也有一定疗效。本品与常用抗癌药物无交叉耐药性。血浆消除呈双相，第一相 为2549min，第二相药物的血浆蛋白结合率为90%， 5873h。清除主要靠肾排出。在第一天河排出19%34%，但5天后只有25%45%从尿中排出。最常见最严重的毒性是由于直接对肾小管的毒性作用而引起的肾功能损害。几乎所有用药者均有恶心、呕吐，严重者需停药。骨髓抑制多发生在剂量超过100mg/(md)的病人。此外，有耳鸣、高频听力减退、外周神经变性和味觉丧失等。卡铂 carboplatin(碳铂，顺二氨环丁烷铂)本品为第二代铂类化合物。其作用机制、适应证与顺铂相同，具有抗瘤活性较强，毒性较低的特点。肾毒性轻微且不常见，耳毒性和神经毒性罕见。骨髓抑制比顺铂强，是剂量限制性毒性。与顺铂有交叉抗药性。三、嵌人DNA干扰核酸合成的药物放线菌素D actinomycin D(更生霉素，dactinomycin)本品为放线菌属数种Streptomyces spp.产生的抗癌抗生素。我国的产品称更生霉素。【药动学】 口服吸收差。静注后迅速分布到全身组织。其中肝、肾浓度最高，浓集于有核细胞内，在白细胞内含量较高。本品不易透过血脑屏障，代谢极少，约50%以原形经胆道排泄，10%从尿排泄。 约36h。【作用和作用机制】 本品能与DNA双螺旋结合产生细胞毒性，经嵌入到DNA的鸟aaff和胞aaff的碱基对之间，结果阻断了RNA多聚酶对DNA印转录。DNA依赖的RNA多聚酶要比DNA多聚酶对本品的作用敏感得多。此外，本品亦引起DNA单键断裂，这可能通过游离基中介或通过型DNA拓扑异构酶(Topo )的作用。本品为细胞周期非特异性药物，为已知的最强的抗癌药之一。【临床应用】 本品对霍奇金病、绒膜癌和肾母细胞瘤有较好疗效，对睾丸肿瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、卡波齐(Kaposis)肉瘤、软组织肉瘤、内皮细胞骨髓瘤(Ewings tunor)和其他肉瘤也有缓解作用。【不良反应与注意事项】 限制剂量的不良反应为骨髓抑制，厌食、恶心和呕吐常发生在用药后几小时，在用药前给以止吐剂可减轻。其他不良反应有腹痛、腹泻、胃炎、舌炎、唇炎、口腔炎、直肠炎、脱发和皮肤脱屑等。静注时外漏可致局部组织坏死。柔红霉素 daunorubicin(正定霉素，红比霉素，daunomycin,ribidomycin)本品是一种由Streptomyces Peucetins培养液中提得的蒽环类化合物，我国河北省正定县土壤中获得的同类放线菌菌株培养液中亦可提得此物质，故又名正定霉素。【药动学】 通常静脉给药，给药后迅速分布到全身，心、肾、肺、肝和脾较多，不易透过血脑屏障，可通过胎盘。 为55h。主要在肝代谢，其代谢物柔红霉素醇仍有抗癌活性，代谢产物与原形药缓慢由胆汁及尿中排出，尿液可呈红色。【作用与作用机制】 本品能以其分子结构中的平面部分，嵌入到DNA的双键中形成稳定复合物，影响DNA的功能，阻止DNA，复制和RNA的转录，抑制Topo功能，抑制肿瘤细胞的分裂繁殖。本品为细胞周期非特异性药物，对S期细胞比较敏感。还有免疫抑制和抗菌作用。【临床应用】 主要用于治疗急性白血病，缓解率高但缓解期较短。本品与长春新碱及强的松合用可提高疗效，与阿糖胞苷及硫鸟嘌呤合用可使完全缓解率超过60%。此外，还可治疗神经母细胞瘤和淋巴瘤。【不良反应】 本品毒性较大，限制剂量的不良反应为骨髓抑制，发生率达90%。其他不良反应有厌食、恶心、呕吐、口炎、胃炎和脱发等。注入太快或总量超过550mg/m可引起心脏毒性，有的为进行性、隐伏性、致死性心肌损害。阿霉素 doxowbicin(羟基红比霉素，亚德里亚霉素，adriamycin,doxombin，ADM)本品由Streptomyces Peucetius Aav, Caesius的发酵液中提取，化学结构与柔红霉素相似，差别仅在将柔红霉素C上的氢用羟基取代。本品亦可从柔红霉素化学转化或全部化学合成。药用其盐酸盐。【作用与作用机制】 本品的作用机制与柔红霉素相同，抗瘤作用比柔红霉素强，抗瘤谱较广，毒性较低，化疗指数较高。为周期非特异性药物，对S期及M期作用最强，对G及G期也有作用。【临床应用】 本品为临床上最常用的抗肿瘤药物之一，主要用于急、慢性白血病、恶性淋巴瘤，还用于霍奇金病、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、肾母细胞瘤、乳腺癌、肺癌、胃癌、胰癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、睾丸癌、头颈部鳞状细胞癌和肝细胞瘤。常与其他抗肿瘤药物联合应用以提高疗效。【不良反应】 骨髓抑制和心脏毒性是本品的两个主要不良反应。心脏毒性与总积累剂量密切相关，因此应限制总剂量不得超过550mg/m。其他不良反座尚有恶心、呕吐、口炎、脱发、高热、出血性症状、静脉炎和皮肤色素沉着等。表柔比星 epirubicin(表阿霉素)本品为阿霉素的同分异构体，即本4-位的羟基由顺位变为反位。作用机制与阿霉素相似，效力与阿霉素相等或略强，毒副作用较阿霉素为轻。临床应用与阿霉素相同。阿柔比星 aclarubicin(阿克拉霉素A,aclacinomycin A,ACM)治疗指数比阿霉素和柔红霉素高，毒性较小。普卡霉素 plicamycin(光辉霉素，光神霉素，mithramycin)本品是一种具有抗癌和降血钙作用的抗生素。它与DNA紧密结合，但不嵌入，抑制核酸的合成，主要是抑制RNA合成。它还能抑制破骨细胞，减少钙由骨组织释出以及阻断甲状旁腺激素引起的钙释放。但对晚期的睾丸胚胎癌有其于定的治疗价值，还用于治疗常规疗法无效的高血钙症。不良反应较严重。主要为骨髓抑制和肾功能损害。喜树碱 camptothecine(喜树素，CPT)本品系喜树(Camptotheca acuminato)的种子或根皮中提取的一种生物碱，主要靠抑制DNA拓扑异构酶，产生DNA断裂，使肿瘤细胞死亡。主要作用于S期。与其他常用抗癌药无交叉耐药性。临床用于消化道肿瘤近期疗效好，但缓解期短。主要用于胃癌、肠癌、直肠癌、肝癌、头颈部癌、膀胀癌、卵巢癌、肺癌以及急、慢性粒细胞白血病的治疗。不良反应主要为泌尿系统反应，多在用到100140mg时出现。胃肠道反应重者可出现肠麻痹和电解质紊乱。骨髓抑制较轻。四、干扰蛋白质合成的药物(一)阻止原料供应的药物门冬酰胺酶 asparaginase(左旋门冬酰胺酶，L-asparaginase)某些肿瘤细胞(如淋巴性白血病细胞)缺乏门冬酰胺合成酶，因此不能自身合成对生长必需的门冬酰胺，必须依赖宿主供给。本品能催化门冬酰胺分解，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，从而干扰其蛋白质合成，抑制细胞生长。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。最初认为有无门冬酰胺合成酶是正常细胞和肿瘤细胞间特有的生化差别。但目前发现多种正常细胞的门冬酰胺酶也是敏感的。此外，人白血病细胞中亦有含有门冬酰胺合成酶的细胞株，能较快地产生耐药性，因此，本品用于肿瘤治疗时，应该与其他抗癌药联合应用。对急性淋巴细胞白血病的缓解率可达50%以上。对急性粒细胞性白血病及急性单核细胞白血病、恶性淋巴瘤也有一定疗效。不良反应可出现荨麻疹、过敏性休克、低蛋白血症、外围组织水肿、高血糖、凝血因子降低、精神症状和胃肠道反应等。(二)干扰微管蛋白形成的药物秋水仙碱 colchicine(秋水仙素)本品是一种生物碱，能与有丝分裂细胞中的微管蛋白结合，阻碍其聚合成纺锤丝，使有丝分裂停止于中期，最终导致细胞死亡。本品为M期细胞周期特异性药，对乳腺癌、宫颈癌、皮肽癌、霍奇金病、肺癌和食管癌等均有一些疗效，但小如其他化疗药物，临床已少用。现主要用于缓解痛风的急性发作，也可用作染色体研究工具药。80%病例有胃肠道反应。长期服用可出现骨髓抑制还可发生多发性神经炎和脱发。秋水仙酰胺 colchicinamide(秋裂胺，秋酰胺)本品为秋水仙碱衍生物，作用机理与秋水仙碱相同。抗瘤谱与秋水仙碱相似，毒性为秋水仙碱的1/101/20，治疗指数为秋水仙碱的1.75倍。长香碱(长春花碱，vinblastine,VLB)和长春新碱(醛基长春碱，v;ncristine，VCR)两者都是从夹竹桃科植物长春花(Vinca rosea Linn)中提取的生物碱。【作用】 通过与微管蛋白结合，阻滞微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于M期，因此M期细胞周期特异性药物。大剂量长春新碱亦可杀伤S期细胞。长春碱与长春新碱之间无交叉耐药性。【临床应用】 长春碱与顺铂和博来霉素联合应用是治疗播散性非精原细胞睾丸癌的首选。大多数病人可获长期存活。此外用于白血病、霍奇金病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤、淋巴肉瘤和网状细胞肉瘤也有效。对乳腺癌、脑瘤、头颈部癌、卵巢癌、肾母细胞癌、肺癌、口咽部癌、恶性黑色素瘤、以及皮肽癌等有一定疗效。长春新碱主要用于治疗急性淋巴性白血病、霍奇金病和恶性淋巴瘤。单独使用对儿童急性淋巴性白血病的完全缓解率达50%，与泼尼松合用可达90%。由于长春新碱没有限制剂量的骨髓抑制作用，故广泛用于联合用药方案可使缓解期明显延长。【不良反应】 长春碱的不良反应主要为跟制剂量性骨髓抑制，表现为白细胞减少，血小板减少和贫血则少见。有5%20%的患者出现神经症状，如头痛、感觉异常、四肢麻木疼痛、深部键反射消失，外周神经炎和惊厥等。其他不良反应有脱发、胃炎、口腔粘膜炎、皮炎、静脉炎。长春新碱与长春碱不同，不引起严重的骨髓抑制，这在与有骨髓抑制药物联合应用时特别有利。但神经毒性比长春碱严重，为限制剂量的主要因素。长春地辛 vindesine(长春花碱酰胺)本品为长春碱的半合成衍生物，其抗瘤活性更似长春新碱。抗瘤谱较广，作用机制与长春碱和长春新碱相同，其作用强度为长春碱的310倍，与长春碱和长春新碱无交叉耐药性。骨髓抑制虽较长春碱轻，但较长春新碱强。神经毒性为长春新碱的1/2，也可为剂量限制性毒性。适用于其他药物有耐药性的急性淋巴性白血病、慢性粒性白血病的突发性危象，也可用于治疗恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌、乳腺癌、霍奇金病和恶性淋巴瘤等。鬼臼脂素 podophyllotoxin鬼臼脂素是从小薜科植物鬼臼(Podophyll-umversipelle Hance)或美洲鬼臼(P. peltatum)或西藏鬼臼(P. emodii Wall)中提取的一种木脂体(Lignanoid，木聚糖)，能抑制细胞有丝分裂，使停止于中期，它刺激性极大，毒性亦大，有致癌性，临床仅将其15%25%的乙醇溶液局部外用治疗尖锐湿疣。依托泊苷和替尼泊苷则是以鬼臼脂素为原料制成的半合成品，它们不能像鬼臼脂素那样中止细胞的有丝分裂，而是靠与Topo和DNA作用起抗肿瘤作用。它们是当前世界各国常用的抗肿瘤药物。依托泊苷 etoposide,VP-16(鬼臼乙叉苷，足叶乙苷)有抗有丝分裂和抗肿瘤作用，高浓度(10g/ml)能使进入分裂周期的细胞溶解;低浓度(031g/ml)可抑制细胞进入分裂前期。本品与Topo和DNA可形成一种药物-酶-DNA可裂性三元复合物，结果引起细胞剂量依赖性的单股和双股DNA断裂，细胞死亡。S期和Q期的细胞对其最为敏感。抗癌谱较广。对小细胞肺癌有效率达40%，如与环磷酰胺、阿霉素和长春新碱联合应用，可提高到80%。亦可用于睾丸癌、霍奇金病、恶性淋巴瘤、膀脱癌、肝癌及急性非淋巴细胞白血病。常见的不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应和脱发。替尼泊苷 teniposide，VM-26(鬼臼甲叉苷;鬼臼噻吩苷)作用和作用机制与依托泊苷相似，S期和Q期细胞周期特异性的细胞毒药物。与依托泊苷有完全交叉耐药性。能通过血脑屏障，对治疗恶性脑瘤极为有利，与洛莫司丁有协同作用。适用于恶性淋巴瘤、霍奇金病、急性白血病、颅内恶性肿瘤、膀脱癌、神经母细胞瘤和儿童的其他实体瘤。剂量限制性毒性为骨髓抑制，常见的不良反应还有恶心、呕吐、脱发、腹泻、腹痛、皮疹、发