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美兰特产品手册美兰特产品手册疾病知识2心绞痛及其流行病学2二、心绞痛的药物治疗3产品知识4一、有效性4安全性8优势总结10参考文献11疾病知识心绞痛及其流行病学（一）心绞痛心绞痛是指由于冠状动脉粥样硬化狭窄导致冠状动脉供血不足，心肌暂时缺血与缺氧所引起的以心前区疼痛为主要临床表现的一组综合征。冠心病目前在我国的发病率呈逐年上升趋势，严重危害着人民群众的健康和生活。冠心病一般包括五种类型，危害最严重的是急性心肌梗塞，常需要紧急救治，否则危险性极高；发生率最多的是心绞痛，包括稳定性和不稳定性心绞痛，其中稳定性心绞痛属于最轻型的冠心病；此外还有心脏骤停、无痛性心肌缺血和缺血性心肌病。这五种情况临床上可以互相转换，取决于病变是否进展、治疗是否有效。冠心病的病因不十分清楚，一般认为是多因素综合引起的结果。心绞痛的主要病理改变是不同程度的冠状动脉粥样硬化。目前认为引起的冠状动脉粥样硬化的危险因素有血脂代谢紊乱、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、高尿酸血症高纤维蛋白原血症、遗传因素等等。此外男性、老年、不爱运动者多发。其中前五项在我国发病率高、影响严重，是我们主要控制的对象。临床上常将心绞痛分为稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛两种类型。稳定型心绞痛是指在一段时间内的心绞痛的发病保持相对稳定，均由劳累诱发，发作特点无明显变化，属于稳定劳累性心绞痛。不稳定性心绞痛包括处发性心绞痛、自发性心绞痛、梗塞后心绞痛、变异性心绞痛和劳力恶化性心绞痛。主要的特点是疼痛发作不稳定、持续时间长、自发性发作危险性大易演变成心肌梗塞。不稳定型心绞痛与稳定性心绞痛不同，属于急性冠状动脉综合症，常常需要紧急处理，与非ST段抬高性心肌梗死非常接近，所以目前一般二者一并论述。稳定型心绞痛：心绞痛以发作性胸痛为主要临床表现，疼痛的.部位主要在心前区，有手掌大小范围，界限不很清楚。常放射至左肩、左臂内侧达无名指和小指，有时也可发生颈、咽或下颌部不适；胸痛常为压迫、发闷或紧缩性，也可有烧灼感，但不尖锐，不像针刺或刀扎样痛，发作时，患者往往不自觉地停止原来的活动，直至症状缓解；发作常由体力劳动或情绪激动（如愤怒、焦急、过度兴奋等）所激发，饱食、寒冷、吸烟、心动过速等亦可诱发。典型的心绞痛常在相似的条件下，早晨多发；疼痛一般持续35钟后会逐渐缓解，舌下含服硝酸甘油也能在几分钟内使之缓解。可数天或数星期发作一次，亦可一日内发作多次。 不稳定型心绞痛：和非ST段抬高性心肌梗死的共同表现特点为心前区痛，但是疼痛表现形式多样，发作诱因可有可无，可以劳力性诱发，也可以自发性疼痛。发作时间一般比稳定性心绞痛长，可达到30分钟，疼痛部位和放射部位与稳定性心绞痛类似，应用硝酸甘油后多数能缓解。但是也经常有发作不典型者，表现为胸闷、气短、周身乏力、恶心、呕吐等，尤其是老年女性和糖尿病患者。冠心病预防的主要措施为ABCDE： A就是应用 阿司匹林和抗心绞痛治疗； B为控制血压和应用受体阻滞剂；C是控制胆固醇和戒烟；D是控制饮食和治疗糖尿病；E是运动锻炼和宣传教育。（二）心绞痛的流行病学据调查，在美国1200万缺血性心脏病中，600万患者发生过心绞痛，700万患者发生过心梗。心梗发作的5年后有50%患者会出现心绞痛。在欧洲进行的一项调查中，发现45-54岁女性心绞痛的发病率为0.1%-1%，男性2-5%。65-74岁女性心绞痛的发病率为10%-15%，男性10-20%。在中国，心绞痛的患病率为0.9%-1.3%，约1600万，其中约900万接受治疗。而心绞痛的发病率呈逐年递增趋势。二、心绞痛的药物治疗（1） 稳定型心绞痛的治疗 改善冠状动脉的供血和减轻心肌的耗氧量，同时治疗动脉粥样硬化的各种危险因素。 1、发作期治疗较重的发作，可用快速的硝酸酯制剂。这类药物除扩张冠状动脉，降低阻力，增加冠状循环的血流量外，兼有扩张周围血管，减低心脏前、后负荷和减低心肌需氧量的作用，从而缓解心绞痛。此类药物包括硝酸甘油、硝酸异山梨酯、亚硝酸异戊酯 2、缓解期治疗 (1)硝酸酯类：可使用作用时间较长的硝酸异山梨酯、5-单硝酸异山梨酯或长效硝酸甘油制剂或贴剂，释放缓慢而作用持久，作用维持812小时。(2) -受体阻滞剂：通过减慢心率、降低血压、减弱心肌收缩力而使心肌耗氧量下降，活动耐量增加。剂量必须个体化、从小剂量开始、逐渐增量。老年人用药剂量较中年人小，心脏明显扩大、心功能差者对药物耐受性差。常用药物有：美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、卡维地洛等。 -受体阻滞剂应用时注意事项：不宜用于病窦综合征、心动过缓、房室传导阻滞、低血压、变异型心绞痛、支气管哮喘及心功能不良的患者；与硝酸酯类有协同作用，应用小剂量，以免发生体位性低血压；停用本药时应逐步减量，如突然停药有诱发心肌梗死的可能。-受体阻滞剂常和硝酸异山梨酯、硝酸甘油联合应用，可减少各自剂量而避免各自的不良反应。 (3)钙拮抗剂：降低心脏后负荷、扩张冠状动脉及侧支循环、解除痉挛、增加冠脉流量。维拉帕米可减慢心率、抑制心肌收缩力，减少心肌耗氧量，降低血液粘度，抗血小板聚集。维拉帕米可与硝酸酯类合用以提高疗效，但硝苯地平与硝酸酯类合用可使血压下降过多，心率加快，宜用于合并高血压病患者。治疗变异型心绞痛以钙通道阻滞剂的疗效最好。 (4)阿司匹林：小剂量阿司匹林可减少稳定性心绞痛患者发生心肌梗死的可能性。（二）不稳定心绞痛的药物治疗 尽快控制症状和防止发生心肌梗死及心源性猝死。(1)硝酸酯类：对发作频繁而胸痛严重或难以控制的病人应用静脉滴注硝酸甘油，也可用硝酸异山梨酯。 (2)-受体阻滞剂：可根据休息时的心率和血压调整剂量，使心率保持在60次/分钟左右、血压在正常范围。 (3)钙拮抗剂：-受体阻滞剂疗效不佳者或变异性心绞痛者均提示冠脉痉挛是其主要发病机制，宜及时应用钙拮抗剂，但维拉帕米不宜和-受体阻滞剂合用。 (4)抗血小板药：阿司匹林抗血小板聚集作用极为重要。 (5)抗凝治疗：常选用普通肝素或低分子肝素。产品知识 复方单硝酸异山梨酯缓释片由英国纳普公司(Napp)首先研发成功，并于199 9年上市。复方单硝酸异山梨酯缓释片含有两种有效成分，分别为单硝酸异山梨酯和阿司匹林。单硝酸异山梨酯为硝酸异山架酯的主要活性代谢产物，可通过扩张外周血管，特别是增加静脉血容量，减少回心血量，降低心脏前后负荷。从而减少心肌耗氧量；同时还可以促进心肌血流重新分布，改善缺血区血流供应，单硝酸异山梨酯可能通过这两方面发挥抗心肌缺血作用，阿司匹林使血小板的环氧合酶(即前列腺素合成酶)乙酰化，从而减少血栓素A 2(TXA2)的生成，对TXA2诱导的血小板聚集产生不可逆的抑制作用，对ADP或肾上腺素诱导的I相聚集也有阻抑作用；并可抑制低浓度胶原，凝血酶抗体一抗原复合物，某些病毒和细菌所致的血小板聚集和释放反应及自发性聚集，由此预防血栓的形成，高浓度时，阿司匹林也能抑制血管壁中PG合成酶，减少前列环素(PGl2)的合成而PGl2是TXA2的生理对抗剂，它的合成减少可能促进血栓的形成。复方单硝酸异山梨酯缓释片治疗心绞痛疗效确定、安全无明显毒副作用适合临床应用。临床用于治疗慢性心绞痛和充血性心力衰竭等症，尤其适用于冠脉机能不全的心绞痛。一、有效性 研究一 复方单硝酸异山梨酯缓释片治疗心绞痛临床观察1 108例均有心绞痛和(或)心电图心肌缺血表现患者随机分为两组，治疗组：78例患者，其中男41例。女37例，年龄4473岁，平均55.74岁。伴高血压36例，糖尿病21例。对照组：30例患者，其中男19例，女11例，年龄4179岁，平均56.9岁；伴高血压12例，糖尿病6例。两组患者均给予常规治疗，在此基础上治疗组给予复方单硝酸异山梨酯缓释片60mg，每日一次口服，2周为一个疗程。用药后2周内分别记录症状、心电图。复方单硝酸异山梨酯缓释片治疗心绞痛疗效确切。图1 两组治疗前后心绞痛疗效比较图2 两组治疗前后心电图变化比较 研究二 大剂量阿司匹林与辛伐他汀联合治疗不稳定型心绞痛疗效观察2 40例不稳定型心绞痛患者随机分成治疗组20例，对照组20例。2组均予抗缺血、抗凝等基础治疗，从入院第l天起，治疗组予阿司匹林0.3 g/d，分早晚2次口服。辛伐他汀60 mg/d，早20 mg。晚40 mg。对照组阿司匹林75 mg/d，辛伐他汀20 mg/d，均予每晚顿服。均连续用药14 d，观察用药前后心绞痛发作频率、疼痛持续时间以及凝血相关指标(PT、APlrr、PCT)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、C一反应蛋白(CRP)的变化。结果治疗组心绞痛发作频率治疗后(4.90.3)周/次。低于治疗前(15.11.0)周/次，差异有统计学意义，对照组心绞痛发作频率治疗后(6.000.78)周/次，低于治疗前(15.11.3)周/次，差异有统计学意义，治疗前后2组心绞痛疼痛持续时间(12.701.20)与(3.100.20)min、(12.201.00)与(5.200.30)min，自身比较差异均有统计学意义(P0.05)，但l临床缓解状况治疗组较显著。治疗前后治疗组CRP(5.070.91)mg/L，明显低于治疗前(12.353.32)mg/L，差异有统计学意义，对照组差异无统计学意义(P0.05)。结果显示对不稳定型心绞痛患者予抗缺血、抗凝等经典治疗的基础七，早期给予较大剂量阿司匹林和辛伐他汀，可显著改善临床症状并稳定病情。表1 2组治疗前后心绞痛发作频率、持续时间以及凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、血血小板、胆固醇、甘油三酯以及C一反应蛋白比较() 研究三 氯吡格雷联合阿司匹林治疗稳定型心绞痛伴糖尿病的疗效及安全性研究3 将97例稳定型心绞痛伴糖尿病患者随机分为受试组和对照组，对照组在常规治疗的基础上服用肠溶阿司匹林100mg，受试组在常规治疗的基础上服用肠溶阿司匹林100mg加氯吡格雷 75mg。检测两组在治疗前后心绞痛疗效、凝血功能、血小板聚集率等指标的变化，同时观察药物副作用及主要心脏不良事件的发生情况。结果显示受试组与对照组比较，能显著改善心绞痛患者的症状，降低心血管事件的发生(P0.05)受试组降低血小板聚集率优于对照组(P0.05)。两药联用无严重出血等不良反应发生。氯吡格雷和阿司匹林联合应用治疗稳定型心绞痛伴糖尿病是安全和有效的，能更有效的降低血小板聚集率预防心脏不良事件的发生。图3 两组治疗后疗效对比 研究四 复方丹参滴丸和单硝酸异山梨酯缓释片对不稳定性心绞4 观察复方丹参滴丸和单硝酸异山梨酯缓释片联合应用对不稳定性心绞痛的临床疗效，并进行比较。将92例不稳定性心绞痛患者随机分为观察组和对照组，观察组在支持治疗基础上给予复方丹参滴丸和单硝酸异山梨酯缓释片联合使用，对照组仅给予临床常规支持治疗，观察各组患者治疗前和治疗两个月后心绞痛的发作次数、持续时间、发作间隔时间、常规12导联心电图sT_T改变、血常规、血小板计数变化，24h动态心电图监测心肌缺血总时间和治疗前后血脂及血液流变学,治疗两个月后对两组患者的临床治疗效果进行比较。结果复方丹参滴单硝酸异山梨酯缓释片联合应用治疗不稳定性心绞痛疗效优于对照组(P0.05)。结论复方丹参滴丸联合单硝酸异山梨酯缓释片治疗不稳定性心绞痛，临床治疗效果满意。表2 两组患者治疗前后心绞痛疗效比较图4 组治疗后有效率比较 研究五 单硝酸异山梨酯缓释片联合美托洛尔缓释片5 治疗稳定型心绞痛30例 随机将60例稳定型心绞痛患者分为两组，治疗组30例，在常规治疗基础上1：2服单硝酸异山梨酯缓释片30 mg，联合美托洛尔缓释片47.5 mg，连续4周；对照组30例，在常规治疗基础上口服单硝酸异山梨酯20mg,bid，美托洛尔片25mg，bid，连续4周，比较两组患者用药后临床疗效、心电图疗效，并进行组问比较。结果治疗组临床总有效率93.3，对照组76.7(P0.05)；心电图疗：效治疗组总有效率83.3，对照组63.3(P0.05)；心绞痛发作次数：治疗后两组较治疗前均明显减少。治疗组不良反应发生率明显少于对照组。结论单硝酸异山梨酯缓释片联合美托洛尔缓释片治疗稳定型心绞痛疗效确切，不良反应少，优于单硝酸异山梨酯联合美托洛尔片。图5 两组临床疗效比较表3 两组治疗前后心绞痛发作次数、心电图缺血性趼ST-T改变比较图6 两组心电图疗效比较安全性美兰特的不良反应较轻微，包括由阿司匹林引起的胃肠道反应，及治疗初期可能出现硝酸酯盐性头痛和皮肤血管扩张 研究一 复方单硝酸异山梨酯缓释片治疗心绞痛的临床研究6 采用随机、双盲、 阳性药平行时照临床试验，观察复方单硝酸异山梨酯缓释片药物，(compound is os orbide mononitrate，CIM)(复单硝)治疗冠心病心绞痛在我院试验中心的有效性和安全性。方法与结果：43例符合入选条件的冠心病心绞痛病人，随机口服复单硝，臣功再佳和阿司匹林，两组药物试验分别为复单硝23例，臣功再佳20例。两种药物治疗心绞痛的有效率分别为100% (23/23) 和90%(18/20)；治疗心电图的有效率分别为69.56%(16/23)和65%(13/20)。所有服药的病人均未见严重的不良反应和并发症。复单硝和臣功再佳治疗冠心病心绞痛有同样的疗效，且无严重不良反应。表4 CIM与臣功再佳治疗冠心病心绞痛疗效表5 CIM与臣功再佳治疗心绞痛不良反应比较 研究二 5-单硝酸异山梨酯缓释片的不良反应7 采用面访和查阅病例相结合的方式，共追踪病例105例，其中男55例，女50例，年龄4084岁，平均（6312）岁。由于此缓释片是由无数的缓释微囊组成，其释药速度由缓释微囊决定，因而此药掰开半片服用，也不影响其缓释功能。每日早晨给予 5-单硝酸异山梨酯缓释片30mg，qd,温水送服，长期服用。在治疗中对患者服药后的全部主诉和症状进行观察，根据1988年国际头痛协会制定标准分级，将头痛分为四级， 级：不痛； 级：轻度痛即头痛轻，不影响工作和学习； 级：中度痛即头痛中等程度，仍可耐受，对工作和学习有影响，但不停止活动； 级：重度痛即头痛重，影响学习，不能参加活动。表6 5-单硝酸异山梨醇酯缓释片的ADR发生情况 研究三 阿司匹林不良反应的国内文献分析8 对期刊文献中有关阿司匹林ADR病例报道，逐篇参照国家药品不良反应监测中心制定的原则，至少符合以下3条才列入统计范围：不良反应是用药后发生的；符合不良反应的类型；停药后有所改善。ADR选取最主要的ADR表现，每个病例中的ADR，按WHO国际药品监测合作中心按人体器官系统药物不良反应进行分类。从阿司匹林ADR的情况来看，出现消化系统和血液系统的损害例数较多，分别占总例数的53.40和14.08。表13 阿司匹林的不良反应发生情况优势总结 强强联合，