性SOX方案化疗联合同步放疗的多中心III期随机对照临床研究.doc

胃癌D2根治术后辅助性SOX方案化疗联合同步放疗的多中心III期随机对照临床研究研究组长单位：四川大学华西医院 腹部肿瘤科 参 研 单 位： 中国西部消化道肿瘤协作组各成员单位 研究总负责人： 毕 锋 联 系 电 话：版 本 号： 第1版 日 期：2012年11月30日 方案摘要研究题目： 胃癌D2根治术后辅助性SOX方案化疗联合同步放疗的多中心III期随机对照临床研究研究目的：胃癌D2根治术后是否需要给予放疗，一直是近年来的讨论焦点。我们设计本研究的目的是：比较SOX方案加或不加同步放疗在治疗D2根治术后胃癌患者的疗效方面的差别。评价指标：(1)主要评价指标：3年无病生存（disease free survival，DFS）；(2) 次要评价指标：3年总生存（overall survival，OS）；局部控制率（local control rate，LCR），复发率（recurrence rate）。安全性评价指标：包括试验期间所有不良事件观察。患者数量：620例研究方案：患者入组后随机分配进入同步放化疗组（试验组）和单纯化疗组（对照组）。实验组放疗前21天先诱导化疗SOX一周期；然后开始S-1同步放化疗，同步放疗期间S-1 的剂量为50mg，bid，每周第1-5天，连续28天；放疗采用三维适形放疗（3D-CRT）或调强放疗（IMRT/VMAT），放疗剂量为50.4Gy/28f，1.8Gy/d，5f/w。放疗结束34周后再予SOX方案化疗3周期，具体剂量与诱导化疗剂量相同。对照组则一共给予6个周期SOX方案化疗。SOX方案的具体用药剂量为：S-1 30-40mg/m2 bid D1-14，oxaliplatin 130mg/m2 D1,Q3W。辅助治疗应开始于术后3月内。进度安排：计划在3年时间完成本研究；在临床研究完成2年内写出相关论著。1 研究背景手术是可切除的胃癌治疗的主要方式，但胃癌根治术后仍有3867的患者出现瘤床、吻合口或区域淋巴结的复发。放疗可以提高局部控制率和生存率。有越来越多的临床研究证实放疗可以降低胃癌术后的局部复发率；并且随着放疗技术的不断进步，放疗区域中的危险器官可以得到更好的保护，使得放疗在胃癌治疗中的作用得到了更进一步的认可。但术后放疗局部控制的获益是否能转化为生存的获益呢？INT-0116研究是近年来唯一一个获得阳性结果的III期随机对照研究，其结论显示胃癌根治术后给予同步放化疗（放疗剂量为45Gy/25次）可以使3年生存率从41上升到50（P0.001）；即使在今年发表的更新随访的数据中，同步放化疗依旧持续提高了患者的总生存和无复发生存，其风险比分别是1.32和1.51。NCCN 指南对术后分期T2N0M0及其以上的患者建议行术后辅助性同步放化疗。但是该文章自初次发表以来，11年中不断受到一些争议：如该研究中手术方式没有标准化、没有常规进行扩大的淋巴结引流区的清扫、D2切除只占10等。针对这些争议，韩国从2004年开始开展了一项III期临床研究（ARTIST），专门针对D2根治术后的胃癌患者比较术后同步放化疗（放疗剂量为45Gy/25次）和单纯化疗（Capecitabine加Cisplatin）的疗效；其结果显示虽然总体上两组的DFS 没有统计学差异，但是在淋巴结阳性的亚组中，同步放化疗组的DFS较对照组提高了5.2%（P=0.0365）。在韩国的一项回顾性研究中还发现，D2根治术后曾接受过辅助性化疗而没有接受过放疗的357例III期（N3）患者中，随访5年出现区域复发为第一复发原因的比例为23.8%；最易受累的淋巴结为D2清扫范围之外的淋巴结区；故文章认为D2根治术后应对淋巴引流区进行放疗。因此，有必要对胃癌术后辅助性同步放疗的价值，尤其是放疗对于D2根治术后的胃癌患者的价值进行进一步的探索。关于胃癌的辅助性化疗，多年以来，人们不断的在探索有效的方案，包括ECF(epirubicin, cisplatin and 5-fluorouracil)、PELF（5 fluorouracil, leucovorin, cisplatin and epirubicin）、ELFE(epirubicin, leucovorin, 5-fluorouracil and etoposide)，FAMTX/FEMTX(5-fluorouracil, adriamycin or epirubicin and methotrexate with leucovorin)等，但都没有取得令人满意的结果。2007年日本ACTS-GC III期临床研究比较了胃癌术后口服S-1单药1年与单纯手术的疗效，研究显示3年生存率从单纯手术的70.1%提高到80.1%,风险比为0.68。2011年又发表了至今为止最大病例数的胃癌D2根治术后辅助化疗研究（CLASSIC）,结果显示XELOX（capecitabine+oxaliplatin）两药联合方案较单纯手术提高了3年生存率14%，降低复发风险44%,该研究术后没有涉及放疗，复发模式发现局部复发和局部淋巴结复发率高达24.8%，该研究提示联合化疗和辅助放化疗对于预后不良的II/III期胃癌可能更有效。以上多个研究的结果为我们进一步开展S-1联合奥沙利铂（SOX方案）联合同步放疗辅助治疗D2根治术的胃癌患者提供了临床基础。并且在此之前，我科已经开展过胃癌术后FOLFOX方案联合同步放疗（剂量为50.4Gy）的I/II期临床研究，经过研究证实了50.4Gy的放疗联合同步化疗的有效性和安全性。II期临床研究结果显示，D2根治术后FOLFOX方案联合同步的1、2年OS和DFS分别为95%，82%和85%，78%。并且已完成了胃癌术后SOX方案联合同步放疗的I/II期临床研究，经过研究已经探索出同步放化疗期间S-1的最大耐受剂量（maximum tolerated dose, MDT）和安全性。在此基础上，我期望进一步的开展本项多中心III期随机对照临床研究，探索SOX方案联合同步放疗在D2根治术后胃癌患者辅助性治疗中的价值。2 研究目的将符合入组标准的胃癌D2根治术后的患者进行随机分组，给予SOX方案联合同步放疗或单纯SOX方案化疗，探索胃癌D2根治术后同步放疗的价值。（1） 主要目的是：无病生存（disease free survival，DFS）。（2） 次要目的是：总生存（overall survival，OS），局部控制率（local control rate，LCR），复发率（recurrent rate，RR），以及各类不良事件。3 研究方法（1）随机：对符合入选标准并签署知情同意书的患者进行随机分组，按照1:1的比例，分为同步放化疗组（试验组）和单纯化疗组（对照组）。随机的方法为计算机分组随机，分组因素为疾病分期；每组4人进行随机。（2）试验组方案：放疗前21天先诱导化疗（SOX）一周期；SOX方案的具体用药剂量为：S-1 30-40mg/m2 bid D1-14，oxaliplatin 130mg/m2 D1,Q3W。然后开始S-1同步放化疗，同步放疗期间S-1 的剂量为50mg，bid；与放疗联用，每周5天，连用28天。放疗结束34周后再予SOX方案化疗3周期，具体剂量与诱导化疗剂量相同。（3）对照组方案：一共给予6个周期SOX方案（具体剂量同试验组）化疗。（4）放疗：放疗开始于术后3个月内。放疗剂量为50.4Gy/28f，1.8Gy/d，5f/w。每周第1-5天，连续28天；放疗采用三维适形放疗（3D-CRT）或调强放疗（IMRT/VMAT）。 放疗定位：定位前空腹4小时；仰卧位，双手抱肘，体模固定，CT模拟定位，增强扫描，扫描范围T6下缘至L4下缘，层厚3mm。 放疗靶区（CTV）参考：胃癌术后放疗靶区包括瘤床、吻合口、区域淋巴结。靶区具体勾画方法参见本方案提供的附件1胃癌术后放疗靶区勾画规范。 放疗计划：采用3D-CRT或IMRT技术；PTV在CTV的基础上前后左右方向外放0.8cm，上下方向外放1.0cm；95PTV最小剂量50.4Gy/28f；热点剂量处方剂量107，体积2CC；靶区适形度0.8；脊髓40Gy，肝脏V3033，一侧肾脏（多为右肾）33%体积接受的最大剂量15Gy，双肾平均15Gy；小肠D5020-30Gy。（5）有效性评价：患者入组后的第一年内至少应该每6月进行一次有效性评价；治疗结束后，按照主管医师要求定期进行随访及有效性评价，至少应该6-12月进行一次有效性评价。评价的时间间隔都应以患者随机入组的时间点为参考。评价内容包括体格检查、影像学检查（CT、胸片、彩超等）和实验室检查（血常规、血生化、肿瘤标志物等）。主要研究终点是3年DFS，其定义为：从随机分组到出现肿瘤的复发/转移（即疾病进展）、或死亡的时间；次要研究终点3年OS指从随机到死亡的时间；此外还包括安全性。（6）不良事件及减量：化疗过程中，毒副反应每个周期（3周）评价一次；放疗期间，每3周评价一次毒副反应。若患者出现3/4血液学毒副反应，下一周期化疗需在毒性恢复至0-1度后给予，且下一周期化疗S-1的剂量减量25%。当出现2的非血液学毒性，化疗应该延迟1周。如果在同步放化疗期间出现4度毒性，除脱发外，只要认为与化疗有关，则停化疗，放疗继续。仅当出现放疗相关3度皮炎时才停放疗，直至毒性恢复至01度。如果患者的恢复期需要3周，则治疗应该终止，且患者出组。毒副反应的分级依据CTCAE 3.0的标准。4 受试者的选择纳入标准：（1） 年龄：18岁-70岁；（2） 经病理学确诊的，并已经手术切除的胃癌患者；（3） 手术为根治性手术，达到R0切除，及D2淋巴结清扫（保留脏器）（淋巴结清扫数量应15枚）；（4） 距离手术时间不超过3个月；（5） 根据2010年版UICC/AJCC分期标准，术后病理分期T分期T4a，N分期N0；且经全面检查未发现肿瘤转移或术后复发，即M分期为M0者；（6）ECOG PS评分：0-1分；（7）患者手术前或手术后未接受过放疗及全身化疗者；（8）主要器官功能正常，即符合下列表征：血常规检查标准需符合：HB 9g/dL, N 1.50109/L，PLT 100109/L生化检查需符合以下标准：Crea和BIL 1.0倍正常值上限（ULN），ALT和AST 2.5倍正常值上限（ULN）。（9）育龄妇女必须在入组前7天进行妊娠试验（血清或尿液），且结果为阴性，并且愿意在试验期间和末次给药后8周采用适当的方法避孕。对于男性，应用手术绝育，或同意在试验期间或末次给药后8周采用适当的方法避孕。（10）受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。排除标准：（1）以往或同时患有其他恶性肿瘤，但是已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外；（2）怀孕或哺乳妇女；（3）有严重心血管疾病及不易控制的糖尿病患者；（4） 有精神障碍者；（5） 有严重感染者；（6）对S-1或草酸铂过敏者；（7）在治疗开始前4周内参加了另外的临床试验者。5 研究步骤（1）符合入选标准的患者在签署知情同意书后纳入本研究。（2）严格按照本研究的方法对患者实施治疗。（3）治疗过程中及治疗完成后按照本研究的副反应及疗效评价方法对患者实施观察和随访。（4）根据研究所获得数据撰写论文。6 风险与收益本研究的安全性很好，入组患者的风险较小。本研究的收益是：可以探索胃癌D2根治术后S0X方案联合同步放疗的价值，以及其疗效和安全性，为胃癌术后患者找寻更有效和安全的治疗方案。7 不良事件观察、记录和处理 参加试验的研究者应用简洁的医学术语报告研究者观察到的或者受试者自发报告的所有不良事件。并且如实记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。8 研究评估（1）有效评价指标：主要目的是：无病生存（disease free survival，DFS）。次要目的是：和总生存期（overall survival，OS），局部控制率（local control rate，LCR），复发率（recurrent rate，RR）。（2）安全评价指标：包括试验期间所有毒副反应和不良事件观察。（3）样本含量估计：我们假设同步放化疗可以获得更高的DFS。双显著性水平为0.05，把握度为80%。我们期望SOX方案联合同步放疗的3年DFS至少可以比单纯化疗组提高8%，即从57%提高至65%。根据两个样本率比较的样本量计算公式，计算出本项目需要的样本量为516例患者；假设有5%的患者在统计时需要排除，则本项目需要入组的患者总数为620例。9 研究治疗控制和保证9.1 质量控制措施：（1） 所有研究者均应严格按照试验计划入组、治疗患者。（2） 所有毒性反应的分级均应按照试验规定的分级标准进行判断。（3） 放疗靶区的勾划，及放疗前的准备要求等严格按照肿瘤放射治疗学（第四版）的规定进行。（4） 告知受试者试验期间可能出现的不良反应，及发生不良反应时采取的处理方法。9.2 质量保证措施：（1） 研究负责人加强对本试验的质量监督。（2） 患者的放疗靶区应严格按照本研究的靶区勾画规范进行，以保证放疗靶区的一致性。（3） 研究负责人负责监查，保证临床试验中受试者的权益得到保障，试验记录和报告数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的研究方案和有关法规。10 伦理学要求本临床试验将遵循赫尔辛基（2002年版）和中国有关临床试验研究规范、法规进行。在试验开始前，由四川大学华西医院伦理委员会审批核准该试验方案后方可实施。每一位病人入选本研究前，研究医师有责任以书面文字形式，向其或其指定代表完整、全面地介绍本研究的目的、程序和可能的风险。应让患者知道他们有权随时退出本研究。人选前须给每位患者一份书面患者知情同意书（以附录形式包括于方案中），研究医师有责任在每位患者进人研究之前获得知情同意，知情同意书应作为临床试验文档保留备查。11 课题组参加人员 四川大学华西医院肿瘤腹部肿瘤科及中国西部消化道肿瘤协作组各成员单位。附录：一、 胃癌术后放疗靶区勾画规范二、参考文献1. Xin Wang, Yongsheng Wang, Meng Qiu, et al. Postoperative chemoradiotherapy in gastric cancer: a phase I study of radiotherapy with dose escalation of oxaliplatin, 5-fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX regimen). Med Oncol. 2011 Dec;28 Suppl 1:S274-9. Epub 2010 Nov 30.2. Lee J,Lim do H,Kim S, et al. Phase III Trial Comparing Capecitabine Plus Cisplatin Versus Capecitabine Plus Cisplatin With Concurrent Capecitabine Radiotherapy in Completely Resected Gastric Cancer With D2 Lymph Node Dissection: The ARTIST Trial. J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):268-73. Epub 2011 Dec 19.3. Bang YJ,Kim YW,Yang HK, et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial. Lancet.2012 Jan 28;379(9813):315-21. Epub 2012 Jan 7.4. Macdonald JS,Smalley SR,Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. 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