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中国肝病诊疗管理规范2015-03-18 20:14来源：临床肝胆病杂志作者：蔡兆斌等字体大小-|+一、急性乙型肝炎病毒肝炎据 2010 年中国疾病预防控制中心 (CDC) 数据显示，我国急性乙肝发病率从 2005 年的 7.5/10 万下降到 2010 年的 5.6/10 万：按照年龄组分析，15 岁以下急性乙肝发病率从 2005 年的 1.23/10 万下降到 2010 年的 0.46/10 万，急性乙肝发病率最高为 15-34 岁年龄组人群（4.84/10 万 -15.86/10 万）。急性乙肝症状及疾病转归急性乙肝潜伏期为 1-6 个月。临床上急性乙肝可分为急性黄疸型和急性无黄疸型。（1）急性黄疸型乙肝：分为 3 期，病程 2-4 个月。黄疸前期：主要是胃肠道症状，如厌油、食欲减退、恶心、呕吐、腹胀及右上腹不适等，常常疲乏无力，部分患者可有发热，伴或不伴血清病样表现，如关节痛、荨麻疹、血管神经性水肿、皮疹等。后期可以出现尿黄。黄疸期：此期的主要表现是黄疸，包括尿黄、巩膜和皮肤黄染，消化道症状和乏力等表现继续存在，但常常可减轻。查体可有肝肿大伴触压痛，或肝区叩痛，也可出现脾肿大。患者可以有淤胆性黄疸的表现，如灰白色大便、皮肤瘙痒等。此期化验检查 ALT 和 AST 明显升高，胆红素升高，尿胆红素和尿胆原阳性。恢复期：症状逐渐缓解，黄疸逐渐消退。急性黄疸型乙肝症状相对较重，但其病情随时间的推移和对症治疗而减轻，患者大多会完全康复，很少转为慢性乙肝。约 1% 的患者发展为暴发型肝炎（急性重型肝炎，或急性肝衰竭）或亚急性重型肝炎（亚急性肝衰竭）。（2）急性无黄疸型乙肝症状：多数患者临床症状和体征较轻，甚至完全没有任何症状。无黄疸，病程较短。由于免疫应答较弱，慢性化发生率相对高。急性乙肝的诊断急性乙肝诊断标准：近期出现的、无其他原因可解释的乏力、消化道症状，可有尿黄、眼黄和皮肤黄染；肝生化检查异常，主要是血清 ALT 和 AST 升高，可有血清胆红素升高；HBsAg 阳性；有明确的证据表明 6 个月内曾检测血清 HBsAg 阴性；抗 HBc, IgM 阳性 1：100 以上（标准检测试剂）；肝组织学检查符合急性病毒性肝炎改变：恢复期血清 HBsAg 阴转，抗 HBs 阳转。同时符合、项或、项可诊断为“疑似病例”，确诊病例为“疑似病例”+或或或项。急性乙肝的治疗主要是对症和支持治疗，强调卧床休息，给予清淡、易消化且营养丰富的饮食，充足的 B 族维生素及维生素 C。进食过少及呕吐者应静脉补充热量，可以每日应用 10% 葡萄糖 500-1500 mL，并根据病情加入水溶性维生素及 10% 氯化钾等。可以应用保肝药物，如甘草酸制剂等。由于大部分患者（90% 以上）为自限过程，因此不需要常规抗病毒治疗，但对于部分重度或迁延、有重症倾向者，尤其是长期接受免疫抑制剂和或肿瘤化疗药物治疗等免疫功能低下者，若 HBV DNA 阳性，则可应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。二、慢性乙型病毒性肝炎HBV 感染呈世界性流行，但不同地区 HBV 感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约 20 亿人曾感染过 HBV，其中 3.5 亿人为慢性 HBV 感染者，每年约有 100 万人死于 HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌 (HCC)。2006 年全国乙肝血清流行病学调查结果表明，我国 1-59 岁一般人群 HBsAg 携带率为 7.18%，5 岁以下儿童的 HBsAg 携带率仅为 0. 96%。据此推算，我国现有的慢性 HBV 感染者约 9300 万人，其中慢性乙肝患者约 2000 万例。慢性乙肝症状和体征肝脏是沉默的器官，慢性乙肝可全无症状而发展为肝硬化，有些症状往往是非特异的。最常见的症状是疲乏，休息后也不恢复：食欲减退在轻中度慢性乙肝患者中并不普遍，程度也多轻微；肝区疼痛常见，尤其是顾虑较多的患者。上述症状只有在检出 HBsAg 后才能赋予特定的意义。亚临床黄疸虽无巩膜黄染，但血清胆红素可有轻度增高。典型症状如黄疸、食欲不振和恶心、呕吐可见于肝炎恶化和失代偿期肝硬化，一般慢性乙肝较少见。体征：部分患者存在肝大和或脾大；初诊时仅在少数患者发现蜘蛛痣，典型的蜘蛛痣常标志慢性化的程度或病变的进展。慢性乙肝的临床诊断既往有乙肝病史或 HBsAg 阳性超过 6 个月，现 HBsAg 和或 HBV DNA 仍为阳性者，可诊断为慢性 HBV 感染。根据 HBV 感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性 HBV 感染分为：（1） HBeAg 阳性慢性乙肝：血清 HBsAg、HBeAg 阳性、抗一 HBe 阴性，HBV DNA 阳性，ALT 持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。（2）HBeAg 阴性慢性乙肝：血清 HBsAg 阳性，HBeAg 持续阴性，抗 - HBe 阳性或阴性，HBV DNA 阳性，ALT 持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。慢性乙肝生物化学检查（1）血清 ALT 和 AST：血清 ALT 和 AST 水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。（2）血清胆红素：通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升1 倍正常值上限 (ULN)，可10ULN; 也可出现胆红素与 ALT 和 AST 分离现象。（3）血清白蛋白：反映肝脏合成功能，严重慢性乙肝、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。HBV血清学检测HBV 血清学标志包括 HBsAg、抗 -HBs、HBeAg、抗 -HBe、抗 -HBc 和抗 -HBC IgM。HBsAg 阳性表示 HBV 感染；抗 -HBs 为保护性抗体，其阳性表示对 HBV 有免疫力，见于乙肝康复及接种乙肝疫苗者；HBsAg 转阴且抗 -HBs 转阳，称为 HBsAg 血清学转换；HBeAg 转阴且抗 -HBe 转阳，称为 HBeAg 血清学转换；抗 -HBC IgM 阳性提示 HBV 复制，多见于乙肝急性期，但亦可见于慢性乙肝活动期：抗 -HBc 总抗体主要是抗 -HBc IgG，只要感染过 HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。慢性乙肝的治疗慢性乙肝治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。目前被批准治疗慢性乙肝药物的长期疗效均不确定，因此，在决定抗病毒治疗前，对患者的年龄、肝病的严重程度、持久应答的概率、发生耐药的可能性、毒副作用及并发症的发生均需认真考虑。干扰素、胸腺素 -、拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）、替诺福韦酯（TDF）均可用于无肝功能失代偿患者的初始治疗，以干扰素为基础的治疗通常应用于年轻患者。使用核苷（酸）类似物（NAs）治疗时，应优先选用 ETV 或 TDF 等抗病毒能力强、耐药基因屏障高的药物单药治疗。干扰素治疗（1）普通 IFN a:3-5 MU，每周 3 次或隔日 1 次，皮下注射，一般疗程为 6-12 个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗 6 个月仍无应答，可根据 RGT（ response guided therapy）策略改用或联合其他抗病毒药物。（2）聚乙二醇干扰素（Peg IFN - 2a 和 Peg IFN -2h）：Peg IFN -2a 180 ug（如用 Peg IFN d- 2h,1.0-1.5ug/kg 体重），每周 1 次，皮下注射，疗程 1 年。剂量及疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整，延长疗程可减少停药后复发的可能。核苷（酸）类似物（NAs）治疗目前已应用于临床的抗 HBV 的 NAs 有 5 种，我国已上市 4 种，分别为：拉米夫定（ LAM）：100 mg，每日 1 次口服。阿德福韦酯（ADV）：10 mg，每日 1 次口服。恩替卡韦（ETV）：0.5 mg，每日 1 次口服。替比夫定（LdT）：600 mg，每日 1 次口服。（1）对既往未接受过 NAs 治疗的患者，应选择抗病毒力强、耐药基因屏障高的口服抗病毒药物。亚太、欧洲和美国肝病学会的慢性乙肝诊疗共识或指南均推荐，NAs 初治患者应选择强效、高耐药基因屏障的抗病毒药物，即 ETV 和 TDF 作为优选单药治疗。我国指南也建议：“如条件允许，初始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。”初始选择高耐药基因屏障药物，不仅能降低耐药的发生率，减少耐药相关的并发症，同时毋需在治疗前进行基因型耐药检测，减少治疗监测的次数，并降低挽救治疗的需求和节省相关医疗成本。我国目前上市的高效、低耐药药物为 ETV，其用法为：0.5 mg，每日 1 次，空腹时口服。在达到 HBV DNA 低于检测下限、ALT 复常，HBeAg 阳性患者需达到 HBeAg 血清学转换后，再巩固至少 1 年（HBeAg 阴性患者需巩固至少 1.5 年），经过至少 2 次复查（HBeAg 阴性患者需经过至少 3 次复查），每次间隔 6 个月，如仍保持不变且总疗程至少已达 2 年者（HBeAg 阴性患者总疗程至少需 2.5 年），可考虑停药，但停药后复发率仍较高，延长疗程可减少复发。也可应用替诺福韦酯（TDF），300 mg，每日 1 次口服，治疗监测同 ETV，但需要监测肾功能及血磷等电解质指标。（2）对既往或正在接受 LAM、ADV 和 LdT 治疗的患者，应根据治疗中应答情况进行个体化治疗。NAs 治疗过程中早期病毒学指标可预测远期疗效，特别是 24 周 HBV DNA 的水平可以预测治疗 2-4 年的疗效。因此，国内外专家提出有关 NAs 治疗的“路线图概念”，根据治疗 24 周 HBV DNA 水平优化治疗方案，以提高远期疗效，减少耐药的发生。我国专家的前瞻性随机对照试验（EFFORT 研究，NIH 注册号：NCT00962533）在国际上首次验证了“路线图概念”，该研究结果显示：经过 76 周抗病毒治疗后，优化治疗组的疗效显著优于标准治疗组（病毒学应答率：74.0% vs.61. 1%，P=0.001：耐药发生率：1.4% vs.11.4% ,P0.001）。“路线图概念”的主要优点是为接受低耐药屏障药物治疗的患者的监测和管理提供了综合指导，但其临床长期治疗的耐药发生率仍高于一线使用抗病毒药物 ETV 和 TDF。（3）考虑到目前 LAM、ADV 和 LdT 抗乙肝病毒单药治疗的总体疗效不佳，有专家认为应借鉴艾滋病及丙肝联合抗病毒治疗的成功经验，对于慢性乙肝患者采用初始联合治疗的方案，以减少耐药性产生和提高抗病毒治疗疗效。然而，目前对于初始联合治疗是否优于单药治疗仍无确切的高级循证医学证据证实，且与单药治疗相比，目前的研究显示，联合治疗在增加疗效或改善临床预后方面并未表现出期望的优势。尤其是考虑到近年来高效低耐药药物的相继上市，使用 ETV 和 TDF 单药治疗即可达到持续抑制病毒复制、耐药发生率低的目的。目前，初始联合治疗在欧美主要治疗指南中并不被推荐作为一线治疗方案，在中国也存在较多的学术争论。（4）耐药患者的处理：见相应主要指南。三、乙型肝炎相关肝硬化乙肝相关性肝硬化的病因比较明确，主要由 HBV 感染所致。肝硬化形态学诊断和评估（1）影像学：如 B 超、CT、MRI，可发现肝脏表面轮廓不规则、肝裂增宽、各叶比例失调、肝实质回声不均匀、肝内结节状等肝硬化特征性改变。此外，还可发现腹水、食管胃底静脉曲张、门静脉增宽、脾大等肝外表现。然而，其对早期肝硬化不够敏感，且对纤维化的诊断难以定量。（2）瞬时弹性成像检测：肝脏弹性测定是最近几年发展起来的技术，其利用超声技术、通过肝脏组织对低频超声震动波反射而来的弹性数值来评估肝脏的硬度，弹性数值越大，表示肝组织质地越硬，纤维化程度越严重。与肝组织活检相比，其优点是覆盖面积大，降低了取样误差，然而对早期肝纤维化的诊断准确性有待进一步评估，且易受 ALT、肝脏炎症、肥胖、腹水、肋间隙狭窄等影响。此外，肝脏弹性测定对于肝硬化时门静脉高压和大的食管静脉曲张也有诊断价值。（3）组织病理学：经皮肝穿刺活检术是临床最常用的肝组织活检技术。肝组织活检被认为是诊断肝硬化的金标准，能对肝脏炎症、纤维化程度进行半定量分析，且有助于不明原因肝硬化确定病因。肝组织活检的缺点是可能导致取样误差。研究显示，肝组织活检标本长度为 15 mm 或 25 mm 时，组织学分级的准确性为 65% 和 75%。然而对于原因不明、肝功能代偿期及肝纤维化程度尚未明确的患者，肝组织活检是必要的。对于已经出现明显肝硬化表现，如腹水、影像学提示肝脏缩小且呈结节状改变时，肝组织活检并不必需。行肝穿刺活检术的患者需警惕并发症的发生，其主要为疼痛和低血压，一般发生于穿刺后 24 h 内。严重出血的病死率为 1/10 000 至 1/12 000，在肝硬化者中可能陛更高。对于凝血功能障碍或血小板计数 70l09/L 时，如要行肝穿刺活检，最好补充血液制品。另外，行肝穿刺前 1 周应停用阿司匹林或其他抗血小板凝集药物。肝硬化肝功能评估对肝功能评估目前最常用且重要的方法是 Child-Pugh 分级和终末期肝病模型。CP A、B、C 级的生存预期分别为 15-20 年、4-14 年、1-3 年，其 1 年生存率分别为 100%、80%、45%。随着 CP 分级的加重，其围手术期病死率明显增高，分别为 10%、30%、80%。（2）终末期肝病模型 (MELD) 评分：用于预测终末期肝病患者在等待肝移植过程中的 3 个月病死率，现已被 UNOS 用作肝脏分配的量化指标。MELD 评分 =9.57log（肌酐，mVdl）+3. 78log（胆红素，mg/dl）+11.2log（INR)+6.43。MELD 积分范围从 6（较轻）到 40（极差）范围对应于 90% 至 7% 的 3 个月生存率。MELD 指数大于 12，就应被列入肝移植名单；MELD 积分越高，手术紧迫性愈高，愈应提前。代偿期肝硬化的治疗代偿期乙肝相关性肝硬化的治疗目标是：最大限度地长期抑制 HBV，延缓或降低肝功能失代偿和 HCC 的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。抗病毒治疗是关键，只要有适应证且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。持久及充分抑制 HBV DNA 可使患者病情稳定，预防进展为失代偿肝病，部分患者可出现肝纤维化消退甚至肝硬化逆转。抗病毒治疗药物包括干扰素 (IFN) 和核苷（酸）类似物(NAs)。IFNs 同时具有免疫调节和抗病毒效应。IFN 治疗代偿期肝硬化患者能增加 HBeAg 血清转换和 HBsAg 清除，降低发生失代偿或 HCC 风险。因 IFN 有导致肝功能失代偿等并发症的可能，使用时应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。PegIFN 比普通干扰素在持续病毒应答方面有着更好的效果。在无任何类型的肝功能失代偿史、无食管胃底静脉曲张，且预期有利于应答并排除禁忌证的代偿期肝硬化患者中可以谨慎使用，但需严密监测，防止发生急性重型肝炎。在 NAs 中，优先选择恩替卡韦 (ETV) 或替诺福韦酯 (TDF) 单药治疗，这是由于其疗效好、耐药风险低。临床研究表明，持久及充分抑制 HBV DNA 可使患者病情稳定，降低肝功能失代偿的发生风险。然而，即使在长期有效的 NAs 治疗下，患者发生 HCC 的风险仍然存在，仍必须长期监测 HCC。肝硬化患者通常应终身持续口服 NAs 抗病毒治疗。在至少 12 个月的巩固治疗之后，患者如达到明确的 HBsAg 消失和抗 HBs 血清学转换，亦可停止治疗。当存在肝脏生化学指标异常时，可使用甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等保护肝细胞药物。对于 ALT 明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应。多个抗肝纤维化中药方剂在实验和临床研究中显示出一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证其疗效。失代偿期肝硬化的治疗失代偿期肝硬化患者一般属 Child-PughB 或 C 级，患者已发生食管胃底曲张静脉破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。因此，乙肝相关失代偿期肝硬化患者在进行一般治疗、抗病毒治疗的基础上，还需要重点预防及纠正肝硬化的相关并发症，以期改善患者生活质量，延长生存时间。一般治疗：失代偿期肝硬化尤其是出现并发症的患者应卧床休息。有食管胃底静脉曲张者，应避免进食坚硬、粗糙的食物。有腹水者，应限制钠盐摄入。存在高容量性低钠血症的患者，应限制水的摄入。抗病毒治疗：对失代偿期肝硬化患者，只要血清 HBV DNA 检测为阳性，即应尽早给予口服 NAs 终身抗病毒治疗，优先选择可快速抑制病毒且病毒耐药率低的药物如 ETV 或 TDF。失代偿期肝硬化患者一旦出现 HBV 耐药或因无指征随意停药后出现病毒学反弹 / 复发，如不及时发现并挽救治疗，极易出现短期内肝损害加重，甚至快速进展为肝功能衰竭而危及生命，这在临床上应引起高度重视。如选用拉米夫定（ LAM）或替比夫定（LdT）等低耐药基因屏障 NAs，应联合使用阿德福韦酯（ ADV），以减少病毒耐药的发生，但即使采用联合治疗，其疗效亦不优于 ETV 或 TDV 初始单药治疗。失代偿期肝硬化患者应禁用 IFNo 或 PegIFN。肝硬化并发症的治疗（1）食管胃底曲张静脉破裂出血食管胃底曲张静脉破裂出血是肝硬化的常见并发症之一，也是引起肝硬化患者死亡的最常见原因。约 50% 的肝硬化患者存在食管胃底静脉曲张。因此，所有诊断为肝硬化的患者都应该进行胃镜筛查。内镜下食管静脉曲张程度可分为 3 度：轻度曲张指曲张静脉略高出于食管粘膜表面：中度曲张指静脉迂曲，但占据食管管腔不到 1/3；重度曲张指曲张静脉占据食管管腔超过 1/3。对未发生过食管胃底曲张静脉破裂出血的失代偿期肝硬化患者，若胃镜下未见食管胃底静脉曲张，应每年复查 1 次胃镜。若胃镜下见到轻度静脉曲张，应给予口服非选择性受体阻滞剂（普萘洛尔或纳多洛尔）预防出血。若胃镜下见到中重度静脉曲张，可给予口服非选择性 B 受体阻滞剂（普萘洛尔或纳多洛尔）或行套扎治疗预防出血。肝硬化患者发生消化道出血时需进行紧急处理，应转入 ICU 病房，给予静脉补液或输血，维持血红蛋白在 8g/dL 左右。存在严重凝血障碍或血小板显著降低的患者可给予输注新鲜血浆和血小板。所有患者应预防性使用抗生素，可选用喹诺酮类抗菌药或第三代头孢菌素。预防性使用抗生素时间最长不超过 7 天。对可疑食管胃底静脉曲张破裂出血的患者应立即给予药物治疗。常用药物包括生长抑素及其类似物奥曲肽、特利加压素。生长抑素和奥曲肽可通过收缩内脏血管降低门静脉压，从而控制出血，其优势在于安全性高，可连续使用 5 天甚至更长的时间。生长抑素用法为：首剂 250ug 静脉推注，继以 250ug/h 持续静脉输注。奥曲肽常规用法为首剂 50ug 静脉推注，继以 50ug/h 持续静脉输注。特利加压素是血管加压素的人工合成类似物，可以显著降低所有内脏器官的血流，从而降低门静脉压。与血管加压素相比，其生物效应持续时间更长，不良反应更少。特利加压素起始剂量为 2 mg 每 4h 静脉推注， 出血控制后，可逐渐减量到 1mg 每 4h 静脉推注。对于确诊食管胃底曲张静脉破裂出血的患者，药物治疗应持续 3-5 天。可疑食管胃底静脉曲张破裂出血的患者应尽早行急诊胃镜检查，以明确出血原因。若出血原因为食管曲张静脉破裂，应给予内镜下套扎治疗或注射硬化剂。对接受药物治疗和内镜下治疗后出血仍未停止或发生再次出血的患者，应考虑行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）。气囊压迫术可作为出血未控制患者的临时止血手段，为进一步的内镜治疗或 TIPS 治疗争取时间，压迫时间不宜超过 24h。胃底曲张静脉破裂出血患者应优先采取内镜下注射组织粘合剂治疗，如无条件，也可尝试行内镜下套扎治疗。对接受药物治疗和内镜下治疗后出血仍未停止或发生再次出血的患者，亦应考虑行 TIPS 术。已发生食管胃底曲张静脉破裂出血的患者应采取措施预防再次出血。非选择性 B 受体阻滞剂联合内镜下套扎治疗是预防再次出血的最佳方法。非选择性 B 受体阻滞剂应逐步增加到可耐受的最大剂量。内镜下套扎治疗应每 1-2 周进行 1 次，直至曲张静脉消失。1-3 个月后应复查胃镜，之后每 6-12 个月复查胃镜以监测静脉曲张复发。一部分患者经药物及内镜下治疗后仍再次发生出血，Child A 级或 B 级的患者可考虑 TIPS 术,Child A 级的患者还可考虑外科分流手术。（2）腹水和白发性细菌性腹膜炎腹水是肝硬化三大并发症中最常见的一个，也是导致肝硬化患者住院的首要原因。出现腹水的肝硬化患者 1 年病死率为 15%，5 年病死率为 44%。有临床症状的腹水患者应进行诊断性腹腔穿刺术，采集的腹水标本应常规检测腹水细胞分类计数、腹水总蛋白以及腹水一血清白蛋白梯度（SAAG）。SAAG2mg/dl（177 umol/L），应停用利尿药。当血钠水平不低于 120- 125 mmol/L 时，液体摄入量并不需要限制。同时，肝硬化腹水患者应考虑肝移植治疗。张力性腹水患者应首先进行治疗性腹腔穿刺放液，继而开始限钠及利尿剂治疗。对利尿剂敏感的患者，应首选限钠及口服利尿剂治疗，避免反复行腹腔穿刺术。顽固性腹水指腹腔积液对限钠及大剂量利尿药（螺内酯 400mg/d 联合呋塞米 160mg/d）治疗无反应或治疗性腹腔穿刺放液后迅速复发。这些患者可反复进行治疗性腹腔穿刺放液。大量腹腔放液时，可考虑每放出 1L 液体补充白蛋白 6-8g。一次放液量少于 4-5 L 时，腹腔穿刺术后通常不需要补充白蛋白。顽固性腹水患者应积极考虑肝移植治疗。另外，TIPS 术也是一个治疗选择。当腹水细菌培养阳性和腹水中性粒细胞计数250l06/L，且不存在可外科治疗的腹腔内感染灶时，可诊断为白发性细菌性腹膜炎。一部分患者腹水中性粒细胞计数升高 (250 x106/L)，但细菌培养阴性，这种情况被称作培养阴性的中性粒细胞腹水。腹水患者只要腹水中性粒细胞计数250106/L，就应该经验性使用抗生素，推荐静脉输注第三代头孢类抗生素，优先选择的药物为头孢噻肟 2g，每 8h 静脉输注。对于未接受过喹诺酮类药物治疗，未出现呕吐、休克、级以上的肝性脑病，以及血肌酐水平 3mg/dl（265umol/L）的患者，也可以考虑口服氧氟沙星（400mg，每日 2 次）。腹水中性粒细胞计数 1.5mg/dl（133umol/L）；停用利尿剂 2 天后血肌酐水平未下降至 1.5mg/dl（133mmol/L）以下；不存在休克；近期无肾毒性药物使用史；无肾实质性疾病的表现，如蛋白尿 500mg/d、血尿（每高倍镜视野 50 个红细胞）、肾超声改变等。肝肾综合征患者应停用所有肾毒性药物，包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、非甾体类抗炎药以及保钾类利尿剂等。对于存在感染的患者应使用抗生素控制感染。静脉输注白蛋白可增加患者的有效循环血量，第一天用量为 1g/kg，最多不超过 100g，之后每天静脉输注 20-60g，将中心静脉压维持在 10-15 cmH2O。在输注白蛋白的基础上，应用缩血管药物可纠正内脏血管扩张状态。目前常采用的治疗方案有两种：一是特利加压素，用法为 1 mg 每 4h1 次静脉注射，如果治疗 3 天后血肌酐水平下降程度不到 25%，可逐渐加量至 2mg 每 4hl 次静脉注射；二是米多君联合奥曲肽，米多君起始剂量为 2.5-5mg 每日 3 次口服，调整剂量使平均动脉压升高至少 15mmHg，最大剂量为 15mg/d。奥曲肽起始量为 100ug 每日 3 次皮下注射或者起始 25ug 静脉注射，之后 25ug/h 持续静脉输注。所有肝肾综合征患者都应考虑肝移植治疗。血液透析或连续性静脉一静脉血液滤过治疗可以用来纠正严重的氮质血症，稳定内环境，但如不能行肝移植治疗，患者死亡率仍极高。一些研究发现，TIPS 术可降低患者血肌酐水平、增加钠排出量和改善血管激素的反应性，但同时可引起肝功能恶化。（5）肝肺综合征肝肺综合征指在校正年龄因素后，存在肝功能不全或门静脉高压的患者呼吸室内空气时肺泡一动脉血氧浓度增加（15-20 mmHg），伴或不伴有低氧血症（70 mmHg）。肝肺综合征缺乏有效的内科治疗药物，TIPS 术的治疗效果尚不明确。肝移植是目前唯一证实对肝肺综合征有确切疗效的治疗手段，术后超过 85% 的患者换气功能恢复正常或明显改善。特殊人群的治疗（1）乙肝相关性肝衰竭患者的治疗在中国，HBV 感染是引起肝衰竭的主要原因。HBV 相关肝衰竭可进一步分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭。原则上强调早期诊断、早期治疗，并及时进行病情评估和重症监护治疗。有条件者可根据适应症进行人工肝支持治疗，视病情进展情况进行肝移植前准备。核苷（酸）类似物 (NAs) 可安全应用于 HBV 相关肝衰竭患者的治疗，并可改善患者的预后，延长肝衰竭的生存期并有可能避免肝移植。NAs 用于 HBV 相关的急性、亚急性肝衰竭患者可改善其生存率，降低肝衰竭相关并发症的发生率，对 HBsAg 阳性或 HBVDNA 阳性的急性、亚急性肝衰竭患者应考虑尽早应用 NAs 抗病毒治疗。慢加急性、慢性肝衰竭患者应用 NAs 进行抗病毒治疗亦可改善病情，提高生存率并可降低肝移植后乙肝复发的风险。对于早、中期 HBV 相关慢加急性肝衰竭患者，如果 HBV DNA 阳性，即可考虑抗病毒治疗；晚期慢加急性肝衰竭患者、慢性肝衰竭患者往往需要进行肝移植，只要 HBsAg 或 HBV DNA 阳性，就应进行抗病毒治疗。对于各类肝衰竭患者均建议应用恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）、拉米夫定（LAM）或者替比夫定（LdT）等抑制病毒作用迅速的 NAs，长期应用则应注意监测耐药的发生，建议优先选用高效、低耐药的抗病毒药物（如 ETV 与 TDF）。若采用高耐药风险的药物（如 LAM），则应密切监测 HBV DNA，一旦发现应答不佳或病毒反弹，应及早联合一种无交叉耐药的抗病毒药物 如阿德福韦酯（ADV）。抗病毒过程中出现 HBsAg 及 HBV DNA 低于检测下限时，不能完全排除体内仍残存 HBV，因此抗病毒治疗应持续至发生 HBsAg 血清学转换。NAs 治疗过程中发生病毒变异可导致病情加重，应尽早联合应用无交叉耐药的 NAs 进行治疗。（2）乙肝相关性肝移植患者的治疗肝移植已经成为肝衰竭和早期 HCC 患者一种有效的治疗方案。然而，移植后 HBV 感染复发一直是影响移植后生存的重要问题。所有出现 HBV 相关终末期肝病或 HCC 等待肝移植的 HBsAg 阳性患者，在移植前均应接受 NAs 治疗，在移植前达到尽可能低的血清 HBV DNA 水平。NAs/ 高效价乙肝免疫球蛋白（HBIG）联合治疗可有效预防移植肝的再感染，可以将移植肝的感染风险降低至 10% 以下。我国指南建议拟接受肝移植手术的 HBV 相关肝病患者，最好于肝移植术前 1-3 个月开始服用 NAs; 术中无肝期给予 HBIG；术后长期使用 NAs 和小剂量 HBIG（第 1 周每日 800 IU，以后每周 800 IU 至每月应用 800 IU）。此外，对于复发风险较低的患者（肝移植术前 HBV DNA 阴性，移植后 2 年未复发），可考虑采用 NAs 单一长期治疗。尽管 LAM 安全性较好，移植前后都可被患者较好地耐受，但长期 LAM 单药治疗可能导致 LAM 耐药的出现，从而引起移植后晚期 HBV 复发，故对疗效不佳的患者应早期采用联合另外一种无交叉耐药性的 NAs 治疗。近来，已有研究表明，ETV 和 TDF 单药治疗可以安全有效地预防 HBV 复发。因此，可采用 ETV 或者 LAM 加 ADV 联合治疗作为预防 HBV 再感染的长期用药选择。未感染过 HBV 的患者若接受抗 -HBc 阳性供体的肝脏，有极大的风险感染 HBV，因此也应当接受长期 NAs 治疗或 HBIG 预防性治疗。（3）接受免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗的患者20%-50% 的 HBV 携带者在接受免疫抑制剂或细胞毒性药物时，会出现 HBV 复制的再活动，表现为血清 HBV DNA 和 ALT 水平升高。其中部分患者可出现黄疸，重者可出现肝功能失代偿甚至死亡。如果治疗方案中包括有糖皮质激素或利妥昔单抗，更易引起 HBV 再活动。此外，在 HBsAg 阳性接受动脉内灌注化疗的肝癌患者和接受其他免疫抑制剂（如英夫利昔单抗等抗肿瘤坏死因子药物）的类风湿性关节炎或炎症性肠病患者中也有 HBV 再活动的报道。NAs 预防性治疗能降低 HBV 再激活的发生率、肝脏炎性坏死的程度及因 HBV 再活动所导致的病死率。对 HBV 感染高危患者，在开始化疗或免疫抑制治疗前应当监测 HBsAg 和抗 -HBc。建议 HBV 病毒学标志物阴性的患者接种乙肝疫苗。对于 HBV 携带者（不论其基线血清 HBVDNA 水平如何），在接受免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗前 2-4 周，均应进行 NAs 预防性治疗。在免疫抑制剂和细胞毒性药物治疗停止后，应根据患者基线 HBV DNA 载量及免疫抑制剂和细胞毒性药物预期疗程选择药物和疗程：对基线 HBV DNA2000 IU/ml) 的患者，应当持续治疗直至达到和免疫功能正常的慢性乙肝患者同样的治疗终点。对于预期疗程较短（12 个月）、基线 HBV DNA 低于检测下限的患者，可以选用抑制 HBV DNA 作用迅速的药物，如 ETV、LAM 或 LdT。如果预期疗程较长（12 个月），首选耐药发生率较低的药物，如 ETV 或 TDF。HBsAg 阴性、抗 - HBc 阳性的患者也存在发生 HBV 再活动的风险，目前对是否需要对这类人群进行预防性治疗尚无统一意见。考虑到接受利妥昔单抗和或激素联合治疗的血液系统恶性肿瘤的患者，如果乙肝标志物检测为 HBsAg 阴性、抗一 HBs 阴性、抗 - HBc 阳性，仍有发生 HBV 复制再活动的高风险，建议均需接受 NAs 治疗。预防性 NAs 治疗也推荐用于接受骨髓或干细胞移植的抗 - HBc 阳性患者中。所有 HBsAg 阴性、抗 - HBc 阳性患者在治疗期间，均应密切监测 HBV 病毒学标志物以及 HBV DNA 载量。（4）合并自身免疫性甲状腺疾病患者自身免疫性甲状腺疾病是慢性乙肝常合并的自身免疫功能异常。HBV 感染本身与甲状腺功能异常无明确相关性。合并白身免疫性甲状腺疾病的慢性乙肝患者需要抗病毒治疗时，NAs 治疗一般不影响甲状腺疾病的进程。若使用 IFN -作为慢性乙肝抗病毒治疗的药物，则需考虑其免疫调节活性和直接甲状腺毒性作用，部分患者原有自身免疫性甲状腺疾病可出现恶化或出现新的甲状腺疾病。在慢性乙肝患者接受 IFN -抗病毒治疗的前瞻性研究中，治疗前 3.6%-3.9% 的患者表现为临床和 / 或生物化学甲状腺功能异常，10.2%-12.3% 的患者甲状腺自身抗体（抗甲状腺过氧化物酶抗体 TPOAb、抗甲状腺球蛋白抗体 TgAb）阳性而甲状腺功能正常。在抗病毒治疗期间可出现无症状的原有甲状腺自身抗体滴度增加。治疗前白身抗体为阴性而治疗期间新出现甲状腺白身抗体水平升高的患者不足 10%。治疗期间只有少数患者 (2%-4.2%) 由甲状腺功能正常发展为甲状腺功能异常。治疗前高滴度的甲状腺自身抗体（IPOAb 滴度18 IU/ml）与治疗期间新出现甲状腺功能异常有相关性。IFN -治疗结束后，甲状腺功能异常多数是可逆转的。因此，未经控制的甲状腺功能异常患者不应使用 IFN -进行抗病毒治疗，若必须进行抗病毒治疗，则首选 NAs。既往甲状腺功能异常或治疗前甲状腺自身抗体滴度高（TPOAb 滴度 18 IU/ml）的患者，在应用 IFN -抗病毒治疗期间应监测甲状腺功能，治疗期间出现甲状腺功能异常的患者必要时应停止 IFN -治疗，换为 NAs 进行治疗。（5）合并肾脏疾病的患者慢性乙肝合并肾脏疾病患者须考虑两种情况：一为 HBV 相关肾损害，主要为 HBV 相关肾小球肾炎 (HBV - AG)；二为合并其他肾病，如高血压或糖尿病肾病，主要为慢性肾功能不全患者。抗病毒治疗是治疗 HBV-AG 的关键。多项临床研究报道，LAM 治疗 HBV-AG，随着 HBV DNA 抑制、HBeAg 清除，患者肾脏疾病亦可明显缓解。一些临床试验已经表明，NAs 可在部分患者导致血肌酐水平升高，因此，应慎重选择 ADV 或 TDF 用于 HBV-AG 患者治疗。LdT 与 ETV 亦可用于 HBV-AG 患者的治疗。NAs 治疗 HBV-AG 患者的指征为：确诊的 HBV-AG 患者、HBV DNA 可检出患者均应考虑 NAs 抗病毒治疗。普通 IFN 或 PegIFN 用于治疗 HBV-AG 的确切证据较少。我国终末期肾病患者中 HBV 感染者比例较高。建议对肾病患者进行 HBV 筛查。尽管这类患者可能对乙肝疫苗应答不良，但 HBV 病毒学标志物阴性患者仍应当接受疫苗接种。慢性乙肝伴肾功能不全的患者可以接受 NAs 或 IFN 治疗。所有的药物，特别是 NAs，需要根据患者肾功能情况调整剂量并谨慎用药。避免使用有肾潜在毒性的药物。抗病毒治疗期间应当监测患者的肾功能，如果患者突发肾功能恶化，则有必要改变治疗或进一步调整药物剂量。同时还需积极控制患者的高血压和糖尿病。IFN 有导致排异的风险，因此禁用于肾移植受者。每例接受免疫抑制剂的 HBsAg 阳性肾移植受者需要接受一种 NAs 的抗 HBV 治疗。抗病毒预防性治疗的必要性还需要不断且频繁地在所有 HBV 阳性肾移植受者中进行评估。值得引起重视的是，考虑到 ADV 的潜在肾毒性，在肾功能不全和肾移植患者中尤其应该慎重选用 LAM 或 LdT 等低耐药基因屏障的 NAs 进行抗病毒治疗，一旦发生病毒学应答不良甚至耐药，可能无法常规加用 ADV 作为挽救治疗措施。（6）妊娠患者的治疗HBV 母婴传播是我国 HBV 感染的主要传播途径，妊娠患者抗病毒治疗显得尤为重要。育龄期妇女在开始抗 HBV 治疗前，有生育要求的患者应被充分告知抗病毒药物的妊娠安全性。IFN 禁用于妊娠患者。FDA 将 LdT 和 TDF 列为妊娠 B 级药物（动物实验无致畸风险，但人类不确定），将 LAM、ADV 和 ETV 列为妊娠 C 级药物（动物实验有致畸风险，但人类不确定）。抗逆转录病毒药物妊娠登记处的大量数据表明，应用 TDF 加或 LAM 或恩曲他滨治疗 HIV 阳性的妊娠患者具有安全性。这些药物中应当优先选择 TDF，因为它具有高的耐药基因屏障，并有充分的数据表明，它对 HBV 阳性的妊娠患者具有安全性。由于妊娠的特殊性，需要根据不同的妊娠状态进行相应的治疗。处于孕期的慢性乙肝患者进行抗病毒治疗需要考虑抗病毒药物的妊娠安全性，有生育要求的患者应尽量在孕前进行有效的抗病毒治疗，以期在孕前 6 个月完成抗病毒治疗。对计划近期怀孕、无进展性肝纤维化的育龄期妇女，可在分娩后再进行抗病毒治疗。对计划近期怀孕、肝脏病变较重的患者，在经充分协商并签署知情同意书后，可考虑应用抗病毒治疗。由于 IFN 的疗程有限，可以考虑接受干扰素治疗。但需要注意的是，IFN 治疗期间必须采取可靠的避孕措施。如果 IFN 治疗失败，则开始 NAs 治疗并且在妊娠期间继续维持抗病毒治疗。对妊娠患者而言，TDF 和 LdT 是较为理想的治疗选择。在抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，需要对其重新评估治疗适应证。妊娠期间首次诊断为慢性乙肝的妊娠患者治疗适应证不变。发生进行性肝纤维化或肝硬化患者必须继续治疗，然后需要重新考虑治疗药物。IFN 存在妊娠毒性，采用 IFN 抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。采用 NAs 抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，可继续治疗，但需将妊娠 C 级 NAs，如 ADV 和 ETV，换成 B 级 NAs 类药物。妊娠 B 级 NAs 中，由于 TDF 能有效抗病毒并有高耐药基因屏障，同时有充分数据表明其对妊娠患者的安全性，因此首选 TDF 治疗。HBV 的母婴传播常发生在分娩时，妊娠患者血清 HBV DNA 载量是母婴传播的关键因素之一，有效的抗病毒治疗可显著降低 HBV 母婴传播的发生率。一般情况下，采用乙肝免疫球蛋白 (HBIG) 被动免疫和 HBV 疫苗主动免疫来预防 HBV 的母婴传播。然而，使用该方案的高病毒血症（血清 HBV DNA 107IU/ml）的母亲的胎儿仍有可能发生 HBV 感染。在这些母婴传播阻断失败患儿中，约 90% 患儿的母亲为 HBeAg 阳性患者，这些母亲即使接受了 HBIG 和乙肝疫苗的预防性接种，仍有发生 HBV