抑制中枢神经系统的药物课件

抑制中枢神经系统的药物 镇静催眠药、抗癫痫药 和抗精神失常药,Sedative-hypnotics, Antiepileptics and Drugs for psychiatric disorders,第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 第二节 抗癫痫药 Antiepileptics,镇静催眠药 Sedative-hypnotics,苯二氮卓类药物 Benzodiazepines 非苯二氮卓类药物 其它类药物,1. 苯二氮卓类药物 Benzodiazepines,发展及结构类型 构效关系 作用机制 体内代谢 理化通性 代表药物：地西泮,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型,1960年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。 具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型,氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小 经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型,在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4）,以噻吩代替苯环，保留安定作用,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5）,在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强,咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6）,在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物,苯二氮卓类药物的结构类型,2). 苯二氮卓类药物的构效关系,A环 7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3BrCl 在6、8或9位引入这些取代基则活性降低 苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，但较苯环相比活性有所下降,2). 苯二氮卓类药物的构效关系（2）,B环（1） 是活性必需结构 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代，活性下降,2). 苯二氮卓类药物的构效关系（3）,B环（2） 3位引入羟基使清除较快、不影响活性 4, 5位双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性,2). 苯二氮卓类药物的构效关系（4）,C环 是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增强 Cl、F、Br、NO2、CF3 其他取代基无论引入到2、 3或4位，均使活性降低,3). 苯二氮卓类药物的作用机理,中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制 苯二氮卓受体与GABA受体复合 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。,4). 苯二氮卓类药物的体内代谢,5). 苯二氮卓类药物的代表药物,地西泮 Diazepam,空气中稳定，酸、碱中受热水解,口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。 在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 （如-NO2或三唑环等） 硝西泮、氯硝西泮、 三唑仑等的作用之所以强， 可能与此有关。,药物作用,发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症,2.非苯二氮卓类药物（1）,吡咯酮类 咪唑并吡啶类,咪唑并吡啶类,唑吡坦 Zolpidem,3. 其它类镇静催眠药,内源性促睡眠物质 褪黑素 Melatonin,褪黑素受体激动剂雷美替安,醛类水合氯醛 氨基甲酸酯类乌拉坦 喹唑酮类甲喹酮,第二节 抗癫痫药 Antiepileptics,巴比妥类及其同型物 二苯并氮杂卓类 脂肪羧酸类 GABA类似物及其它类型,1、巴比妥类及其同型抗癫痫药,苯巴比妥 Phenobarbital 扑米酮 Primidone 1954年上市 毒性降低 抗惊谱广,苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大发作 过量引发惊厥,1). 巴比妥类药物的结构,巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类 Barbiturates,丙二酰脲的衍生物,2). 巴比妥类药物的分类（1）,2). 巴比妥类药物的分类（2）,2). 巴比妥类药物的分类（3）,2). 巴比妥类药物的分类（4）,3). 巴比妥类药物的理化通性,互变异构性 酸性 易水解性,巴比妥类药物的互变异构,内酰胺 Lactam 内酰亚胺 Lactim,Barbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim,巴比妥类药物的酸性,巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。,酸性解离常数对药物作用的影响,脂水分配系数对药物作用的影响,lgP值2.0的药物，易于透过血脑屏障 5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为410,苯巴比妥(Phenobarbital),化学名：5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮,本品具有镇静、催眠、抗惊厥作用。 目前主要用于治疗癫痫大发作，作为儿童癫痫大发作的首选药,钠盐水溶液不能与酸性药物配伍，应避免与空气中的CO2接触。,巴比妥类药物的不稳定性,酰脲结构易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速,故本类药物的钠盐注射液应做成粉针剂，临用前配制,2、乙内酰脲类（巴比妥类同型物）,乙内酰脲类 Hydantoins,苯妥因（钠） Phenytoin (sodium) 1938年上市 首选用于癫痫大发作 抗外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性,美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因 Ethotoin 1947年 1957年,噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones,三甲双酮 Trimethadione 甲乙双酮 Paramethadione 1946年 1949年 小发作 肝、肾、骨髓毒性大,丁二酰亚胺类 Succinimides,苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺 Methsuximide 1953年 1957年,乙琥胺 Ethosuximide 1960年 小发作首选,开环类似物,苯乙酰脲 Phenacemide 1951年,苯妥英钠（Phenytoin Sodium）,大伦丁钠,作用,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效 癫痫持续状态,2、二苯并氮杂卓类抗癫痫药,卡马西平 奥卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine 1974年上市，广谱抗惊 抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，