抑郁患者睡眠障碍课件

抑郁患者睡眠障碍的治疗进展,2011年xx月xx日,一. 抑郁患者的睡眠障碍 1. 抑郁患者睡眠障碍的发病率 2. 抑郁患者睡眠障碍的特点 3. 抑郁患者睡眠障碍的生物学机制 4. 抑郁患者睡眠障碍的治疗 二. SSRI与睡眠 1. SSRI对睡眠的影响 2. 不同于其他SSRI，氟伏沙明可改善睡眠 3. 氟伏沙明改善睡眠的可能机制 三. 褪黑素与睡眠节律 1. 褪黑素简介 2. 褪黑素与睡眠节律 3. 褪黑素的药理作用 四. 褪黑素能类药物简介 1. 外源性褪黑素 2. 褪黑素受体激动剂 3. 褪黑素代谢抑制剂,抑郁患者合并睡眠障碍的比例高,1. 洪兰等.国际中医中药杂志, 2009,31(2):154-156 2. Jindal RD. CNS Drugs. 2009; 23(4): 309-329 3. Parker G, et al. J Affect Disorder. 2006; 90(1): 73-76,抑郁患者的失眠应引起重视,长期失眠是抑郁的常见主诉，也是抑郁的危险因素 恢复正常睡眠质量是抑郁患者长期康复的良好预测 因子 预防持续睡眠障碍可降低抑郁复发风险,1. Lustberg L, et al. Sleep Med Rev. 2000; 4(3): 253-262,患者具有以下一种或多种表现： 入睡困难 夜间频醒 早醒,抑郁患者失眠的表现,Jindal RD. CNS Drugs. 2009; 23(4): 309-329,抑郁患者的睡眠特点,正常睡眠是由NREM睡眠与REM睡眠两个睡眠时相构成的。在整个睡眠过程中，NREM睡眠与REM交替出现1。,抑郁患者的REM睡眠增加，从而使REM潜伏期缩短，REM睡眠比例增加，眼动次数增加2。,1.赵忠新. 临床睡眠障碍.P3 2. Benca RM, et al. Sleep Med. 2008; 9(Suppl 1): S3-9,抑郁患者睡眠障碍的生物学机制,单胺能神经递质缺乏 节律基因异常 下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度活动 可塑性相关的基因级联功能损害,1. Benca RM, et al. Sleep Med. 2008; 9(Suppl 1): S3-9,抑郁患者失眠的治疗,单药治疗避免药物相互作用依从性好、费用低 三环类抗抑郁药：镇静、抑制REM睡眠 SSRI：较TCAs镇静作用弱，且有激动作用 文拉法辛：与SSRI一样具有激动作用 其他 2. 联合治疗 抗抑郁药联合 苯二氮卓类联合其他药物 非苯二氮卓类联合其他药物,1. Jindal RD. CNS Drugs. 2009; 23(4): 309-329,一. 抑郁患者的睡眠障碍 1. 抑郁患者睡眠障碍的发病率 2. 抑郁患者睡眠障碍的特点 3. 抑郁患者睡眠障碍的生物学机制 4. 抑郁患者睡眠障碍的治疗 二. SSRI与睡眠 1. SSRI对睡眠的影响 2. 不同于其他SSRI，氟伏沙明可改善睡眠 3. 氟伏沙明改善睡眠的可能机制 三. 褪黑素与睡眠节律 1. 褪黑素简介 2. 褪黑素与睡眠节律 3. 褪黑素的药理作用 四. 褪黑素能类药物简介 1. 外源性褪黑素 2. 褪黑素受体激动剂 3. 褪黑素代谢抑制剂,SSRI治疗期间失眠症的发生率,Edwards JG, et al. Drugs. 1999; 57(4): 507-533,SSRI治疗期间嗜睡的发生率,Edwards JG, et al. Drugs. 1999; 57(4): 507-533,SSRI对睡眠的影响,1. Ferguson et al. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2001; 3(1): 22-27 2. Dos Santos Moraes WA, et al. Rev Bras Psiquiatr. 2011; 33(1): 91-95,舍曲林、西酞普兰和草酸依地普仑具有相似的睡眠副作用,那么氟伏沙明对睡眠有哪些影响呢？,氟伏沙明能迅速改善患者睡眠,氟伏沙明(n=22),丙咪嗪(n=21),安慰剂(n=20),治疗时间（周）,一项安慰剂对照、双盲研究纳入63例重度情感障碍患者，分别接受氟伏沙明（平均180.3mg/d）、丙咪嗪（平均172.6mg/d）和安慰剂进行治疗，疗程6周。结果表明，氟伏沙明一周即可显著改善患者的睡眠质量。,HAM-D睡眠障碍因子评分平均值,Lapierre YD, Browne M., Hom E et al. J Clinic Psychiatry, 1987,48(2): 65-68,6,5,4,3,2,1,0,0,1,2,3,4,5,6,*,* *,* *,* *,兰释改善抑郁患者的睡眠,Wilson SJ, et al. Psychopharmcology. 2000; 149(4):360-365,兰释延长抑郁患者的REM潜伏期,Wilson SJ, et al. Psychopharmcology. 2000; 149(4):360-365,氟伏沙明治疗期间REM潜伏期的改变,在健康人群中，帕罗西汀（20mg）比氟伏沙明（100mg）更多地引起睡眠中断，而且帕罗西汀所致的睡眠中断持续到撤药阶段,Silvestri R et al, 2001,睡眠质量：氟伏沙明 VS 帕罗西汀,14名健康志愿者接受31天的实验观察：7天的无药物基线期，19天的药物治疗期以及5天的急性撤药阶段。 在第8天时，受试者随机服用100mg/天氟伏沙明或20mg帕罗西汀（各7例），分早晚两次。研究者对受试者服用药物不知情，直至所有的睡眠数据分析完成。采用便携式睡帽睡眠监测仪，评价药物睡眠结构的影响。,兰释对睡眠质量的改善 不影响睡醒后的行为,荟萃分析：83篇文献，3084人 用药剂量：Fluvoxamine 176mg (n=70)，Fluoxetine 20mg (n=58)，Paroxetine 30mg (n=115) Leeds睡眠评价问卷表,Zisapel, 2003,SSRI对睡眠的影响不尽相同1,1. Jindal RD. CNS Drugs. 2009; 23(4): 309-329,？,SSRI的抗抑郁作用相当,Anderson IM. J Affect Disord. 2000; 58(1): 19-36,效应值（95% CI）,研究数（患者数）,TCAs占优,SSRIs 占优, 所有研究,氟伏沙明, 氟西汀, 帕罗西汀, 舍曲林,西酞普兰,相对的效应值（95% CI）,各种SSRIs抗抑郁效果的相对效应值（与TCA比较）,102(10,706),24(1,380),36(3,021),25(3,861),11(1,761),6(683),-0.03(-0.09 to 0.03),-0.01(-0.11 to 0.100),-0.015(-0.09 to 0.11),-0.12(-0.24 to 0.01),-0.05(-0.11 to 0.20),-0.14(-0.31 to 0.03),氟伏沙明的镇静作用较弱,Calanca et al. Vade-Mecum de Ther Psychiar, Editions Medecine et Hygiene, Geneve, 1997;38,更优,氟伏沙明,帕罗西汀,舍曲林,西酞普兰,氟西汀,镇静作用,抗焦虑作用,与其它SSRI类药物相比，氟伏沙明的抗焦虑作用较高而镇静作用较低。 这种特性可以更好的控制焦虑症状而不会影响白天的日常活动。,氟伏沙明影响睡眠的可能机制,氟伏沙明,睡眠障碍,改善抑郁,镇 静,升高褪黑素浓度,一. 抑郁患者的睡眠障碍 1. 抑郁患者睡眠障碍的发病率 2. 抑郁患者睡眠障碍的特点 3. 抑郁患者睡眠障碍的生物学机制 4. 抑郁患者睡眠障碍的治疗 二. SSRI与睡眠 1. SSRI对睡眠的影响 2. 不同于其他SSRI，氟伏沙明可改善睡眠 3. 氟伏沙明改善睡眠的可能机制 三. 褪黑素与睡眠节律 1. 褪黑素简介 2. 褪黑素与睡眠节律 3. 褪黑素的药理作用 四. 褪黑素能类药物简介 1. 外源性褪黑素 2. 褪黑素受体激动剂 3. 褪黑素代谢抑制剂,褪黑素简介,褪黑素（N-乙酰基-5-甲氧基色胺）于1958年由Lerner等人首次分离并确定。它是由脊椎动物松果体在夜间分泌的一种重要的神经内分泌激素。在一系列酶的催化作用下，色氨酸首先被转化为5-羟色胺，最后转化为褪黑素1。 褪黑素最重要的功能之一是通过特异性褪黑素受体介导，发挥调节睡眠觉醒周期的独特作用2。 褪黑素主要在肝脏经P450酶系代谢1。,1. Pandi-Perumal SR, et al. Prog Neurobiol. 2008; 85(3): 335-353 2. 黄流清等. 药学服务与研究. 2010; 10(3): 166-170,褪黑素的合成途径,Cardinali DP, et al. Sleep Med Rev. 1998; 2(3): 175-190,色氨酸,5-羟基色氨酸,5-羟色胺,乙酰羟色胺,褪黑素,褪黑素与睡眠节律,Cardinali DP, et al. Sleep Med Rev. 1998; 2(3): 175-190,褪黑素的昼夜节律,Zeitzer JM, et al. Am J Med. 1999; 107(5): 432-436,血浆褪黑素浓度（p mol / L）,健康年轻男性（n=98）,时钟时间,近似的固定就寝时间,近似的固定觉醒时间,褪黑素与睡眠节律,褪黑素主要在夜间分泌，光强烈抑制其分泌，分泌停止后循环中的褪黑素快速被清除。血浆褪黑素水平呈现昼夜节律变化，夜间水平较高，日间水平低，血浆褪黑素峰值在凌晨2时至4时出现1。 褪黑素夜间分泌的时长与夜间的长度呈正比2。 其具有镇静、诱导睡眠作用，所以褪黑素被称为生理性催眠剂3. 褪黑素分泌减少与年龄增加以及一些疾病有关；这在老年患者中会导致失眠1。,Pandi-Perumal SR, et al. Prog Neurobiol. 2008; 85(3): 335-353 Cardinali DP, et al. Sleep Med Rev. 1998; 2(3): 175-190 黄流清等. 药学服务与研究. 2010; 10(3): 166-170,褪黑素的药理作用,时间生物钟学方面：用于治疗盲人和轮班工作 人员的昼夜节律失调、睡眠障碍、时差反应、 睡眠-觉醒循环障碍等。 其他方面：抗氧化、抗焦虑、抗惊厥和镇痛。,Rios ER, et al. Int J Neurosci. 2010; 120(9): 583-90,一. 抑郁患者的睡眠障碍 1. 抑郁患者睡眠障碍的发病率 2. 抑郁患者睡眠障碍的特点 3. 抑郁患者睡眠障碍的生物学机制 4. 抑郁患者睡眠障碍的治疗 二. SSRI与睡眠 1. SSRI对睡眠的影响 2. 不同于其他SSRI，氟伏沙明可改善睡眠 3. 氟伏沙明改善睡眠的可能机制 三. 褪黑素与睡眠节律 1. 褪黑素简介 2. 褪黑素与睡眠节律 3. 褪黑素的药理作用 四. 褪黑素能类药物简介 1. 外源性褪黑素 2. 褪黑素受体激动剂 3. 褪黑素代谢抑制剂（褪黑素强化剂）,外源性褪黑素可改善睡眠效率,Buscemi N, et al. J Gen Intern Med. 2005; 20(12): 1151-1158,褪黑素和安慰剂治疗原发性睡眠障碍的荟萃分析,外源性褪黑素-Circadin,Circadin是一种缓释褪黑素制剂，于2007年被欧洲药品管理局批准用于55岁以上原发性失眠的短期治疗，能缩短睡眠潜伏期、改善睡眠质量和生活质量、不损害认知、无反跳1 2007年6月欧盟批准将Circadin的治疗期限从3周改为13周 每Circadin缓释片含2mg褪黑素，推荐剂量为每日1次，睡前1-2小时服用2,1. 黄流清等. 药学服务与研究. 2010; 10(3): 166-170 2. Circadin 2mg prolonged-releasetablets. Summary of product Characteristics, EU. Lundbeck Ltd.,29/07/2008,外源性褪黑素的主要问题,由于褪黑素半衰期短（约10min），难以发挥药理作用，作为食品添加剂和药物使用浓度高于生理浓度20倍左右，长期使用对内源性褪黑素分泌及机体生理功能的影响仍不明确,黄流清等. 药学服务与研究. 2010; 10(3): 166-170,褪黑素受体激动剂,Ramelteon是一种选择性MTI、MT2受体 激动剂，临床研究显示，睡前30分钟口服 8mg可增加总睡眠时间、有效治疗失眠症 Agomelatine是MTI和MT2受体激动剂、 5-HT2c受体拮抗剂，临床研究表明，该药 具有抗抑郁和调整睡眠节律及生物钟的作用,黄流清等. 药学服务与研究. 2010; 10(3): 166-170,褪黑素代谢酶抑制剂-氟伏沙明 (褪黑素强化剂）,氟伏沙明是一种SSRI1 氟伏沙明有效改善抑郁2 氟伏沙明有效改善睡眠障碍3 氟伏沙明改善睡眠障碍是由于通过降低肝脏代谢酶 CYP1A2和/或CYP2C19对褪黑素的代谢而升高血 浆褪黑素的浓度4,1.氟伏沙明说明书 2. Anderson IM. J Affect Disord. 2000; 58(1): 19-36 3. Wilson SJ, et al. Psychopharmcology. 2000; 149(4):360-365 4. Eur J Clin Phamachol (2000) 56:123-127,氟伏沙明可抑制褪黑素的代谢,Hrtter S, et al. J Clin Psychopharmacol. 2001; 21(2): 167-174,体外试验,氟伏沙明（M）,1/v（p mol /ml n/mg protein）,氟伏沙明（M）,1/v（p mol /ml n/mg protein）,Dixon点代表抑制6-羟基褪黑素合成的结果，1M（）和10 M（）褪黑素与5种不同浓度（0-0.2 M）氟伏沙明共同培养。,Dixon点代表抑制乙酰羟色胺合成的结果，1M（）和10 M （）褪黑素与6种不同浓度（0-0.2 M）氟伏沙明共同培养。,其他抗抑郁药几乎不影响褪黑素的代谢,Hrtter S, et al. J Clin Psychopharmacol. 2001; 21(2): 167-174,不同抗抑郁药对6-羟基褪黑素合成的影响,1M褪黑素与2 M（明亮柱）或10 M（暗色柱）的其他抗抑郁药共同培养,10M褪黑素与2 M（明亮柱）或10 M（暗色柱）的其他抗抑郁药共同培养,其他抗抑郁药几乎不影响褪黑素的代谢,Hrtter S, et al. J Clin Psychopharmacol. 2001; 21(2): 167-174,不同抗抑郁药对乙酰羟色胺合成的影响,1M褪黑素与2 M（明亮柱）或10 M（暗色柱）的其他抗抑郁药共同培养,10M褪黑素与2 M（明亮柱）或10 M（暗色柱）的其他抗抑郁药共同培养,氟伏沙明增加血清褪黑素浓度 -抑制CYP1A2、CYP2C19,Eur J Clin Phamachol (2000) 56:123-127,氟伏沙明升高血清MT浓度， 增加血MT-AUC-0-20和尿液MT排泄,Eur J Clin Phamachol (2000) 56:123-127,血清褪黑素AUC0-20 ：nmol / l h,尿褪黑素：nmol /14h,安慰剂 西酞普兰 氟伏沙明,安慰剂 西酞普兰 氟伏沙明,Eur J Clin Phamachol (2000) 56:123-127,血清MT浓度升高与氟伏沙明的血药浓度相关,MT-AUCFLU / MT-AUCPO,rs = 0.96 N = 7 P 0.001,FLU AUC; nmol/I . h,氟伏沙明升高褪黑素浓度可能 与抑制CYP1A2或/和CYP2C19对MT的代谢有关,Eur J Clin Phamachol (2000) 56: