子宫内膜异位症所致不孕症的诊治课件

子宫内膜异位症 所致不孕症的诊治,临邑县中医院 妇产科 张玉华,生育年龄妇女的多发病，主要引起疼痛和不育。 发病率有明显上升趋势，易复发。 临床表现与病情严重程度不一致。 病变形态多种多样，极具侵润性。 性激素依赖性疾病。其发生发展受血浆中E2 水平的影响，更取决于靶细胞内自身E2的合成和代谢。病灶组织中芳香化酶活性增高。有GnRH结合位点。,子宫内膜异位症 （endometriosis，EM）,“Well, I guess that explains the abdominal pains.”,定 义： 子宫内膜异位症(内异症)是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔以外的部位出现生长侵润反复出血，可形成结节及包块，引起疼痛不孕。 Definition： Endometriosis is defined as the presence of ectopic implants of tissue that look and act like endometrium and are found outside the uterine cavity.,一、EM的发生率,生育年龄妇女 10% 不孕症妇女 30%-40% 不孕 + CPP 80% IVF-ET 30% 内异症胚胎种植率低于非内异症者 内异症流产率高于非内异症者 （40% VS 15%）,二、EM的临床表现,疼痛：盆腔痛7080 ，与病变程度不平行，也有相当一部分患者无痛。 经期疼痛进行性痛经 非经期痛慢性盆腔痛（chronic pelvic pain,CPP） 性交痛 排便痛 不育：50的EM合并不孕；月经异常生育力下降 盆腔包块：粘连、机械性梗阻不孕,三、EM引起不孕的机制,1 盆腔解剖结构及功能改变 中、重度内异症造成盆腔粘连-正常解剖结构被破坏-输卵管扭曲、伞部活动受限，影响输卵管的拾卵和运输功能。 内异症因输卵管梗阻造成不孕仅占17。,三、EM引起不孕的机制,2 内分泌功能变化不排卵 （1）黄素化卵泡未破综合征（LUFS）：40% （2）黄体功能不全（LPD）：30%，颗粒细胞凋亡 （3）高PRL血症，卵子质量欠佳，雌孕激素水平 （4）腹腔液前列腺素水平升高：输卵管活动异常 （5）胚胎质量下降，着床失败。,三、EM引起不孕的机制,3 免疫学和分子生物学的因素 月经血中子宫内膜碎片成为盆腔的“侵入者”；内膜异位症产生 “宿主”的反应 免疫缺陷和免疫失衡在异位内膜的定位、粘附、血管形成、种植、生长均起重要作用。 腹腔液中各种细胞因子的异常存在不但阻碍受精，而且影响胚胎发育和着床。 微小或轻度的内异症可能通过改变腹腔的内环境及激发免疫机制影响生殖功能。,三、EM引起不孕的机制,3 免疫学和分子生物学的因素 （1）细胞免疫缺陷： A：EM的腹腔液内细胞发生了明显改变： 活化的巨噬细胞数目明显高于正常妇女，产生大量的IL1、6、8， MCP-1、TNF-、TNF-、VEGF、RANTES（调节激活、正常T细胞表达和分泌的细胞因子）。,3 免疫学和分子生物学的因素 （1）细胞免疫缺陷 B：T淋巴细胞及其亚群异常 CD4及CD4CD8比值增高，存在免疫平衡状态失调。产生大量的IL 4、5、6、10、13，干扰素,三、EM引起不孕的机制,3 免疫学和分子生物学的因素 （1）细胞免疫缺陷 C：自然杀伤细胞（NK cell）活性受到影响 NK cell不能清除腹腔内活性子宫内膜细胞，使其定居在腹腔内，是EM发病的原因之一。,三、EM引起不孕的机制,三、EM引起不孕的机制,3 免疫学和分子生物学的因素 （1）细胞免疫缺陷： D：细胞因子（Cytokine)活性增加 细胞免疫的重要介质,如：IL、TNF、VEGF、FGF等，可促进异位内膜细胞的粘附与生长，血管形成。 GMCSF、MCP1、RANTES与巨噬细胞的募集与激活有关。,三、EM引起不孕的机制,3 免疫学和分子生物学的因素 （2）体液免疫异常 A：活化的巨噬细胞吞噬精子 B：活化的巨噬细胞摄取、加工、处理、传递抗原给免疫活性细胞，与TH协同活化B细胞，分泌各种免疫球蛋白，产生各种自身抗体，如：抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体、抗磷脂抗体等。,Implantation of Endometriosis : Day 1,Nisolle M, et al Fertil Steril 2000; 74:306-12,Attachment to intact mesothelium,Implantation of Endometriosis:Day 3,Early invasion of stromal cells,Nisolle M, et al. Fertil Steril. 2000;74:306-312.,Infiltrating Endometriosis,Koninckx PR, et al. Fertil Steril. 1992; 58:924-928.,U,R,U,R,V,V,Type I Type II Type III,Uterus,Rectum,Vagina,Lesion in C/D/S,三、EM引起不孕的机制,4 子宫内膜环境异常 A：黄体期内膜发育延迟，与着床有关的基因 （）表达异常。 B：巨噬细胞增多，产生细胞因子，妨碍胚胎着床。 C：自身抗体的产生，干扰胚胎着床。 D：子宫内膜细胞粘附分子表达缺陷（3 ）， 子宫内膜的容受性下降， 胚胎着床失败。,三、EM引起不孕的机制,5、性交痛引起受孕机会减少 6、子宫内膜异位症引起早期流产 A：卵泡发育缺陷 B：腹腔液与血清的胚胎毒性作用 C：精子结构与功能异常,四、临床分期 内异症患者生育力评估,根据病灶的部位、数目、大小以及粘连的程度 予以记分(rAFS)，临床上将子宫内膜异位症 分为： 工期：微小(minimal) 1-5分 期：轻度(mild) 6-15分 期：中度(moderate) 16-40分 期：重度(severe) 41分,Pain and Stage Are Unrelated!,Stage I: 40% Stage II: 24% Stage III: 24% Stage IV: 12%,Fedele L, et al. Fertil Steril. 1990;53:155-158.,1985年美国生育协会修订r-AFS评分表,Least Function Scoring System (LF Score),For each side, each tube, fimbria, and ovary was scored intraoperatively following any surgical treatment based on its estimated capability to function postoperatively to create a pregnancy.,The scoring system was: 4 = Normal 3 = Mildly dysfunctional 2 = Moderately dysfunctional 1 = Severely dysfunctional 0 = Absent or nonfunctional,1功能正常(4分)：伞端结构正常，输卵管活动不受限，无粘连，输卵管通畅。 2轻度功能受损(3分)：伞端结构正常，轻微粘连，可以分离，输卵管通畅或加压后通畅。 3中度功能受损(2分)：分离粘连后可见正常结构的伞端，粘连重，可分离，输卵管通畅或加压后通畅。 4重度功能受损(1分)：伞端结构消失，粘连重，输卵管不通，开窗后通畅。 5功能丧失(0分)：输卵管不通。,输卵管（最小）功能评分系统 (Least Function Scoring System，LF),Endometriosis Fertility Index (EFI),EFI满分为10分，分数越高说明患者的不育问题越容易解决。从表中可以看出，rAFS评分在总分中贡献甚小，而输卵管功能状况具有最重要的价值,Estimated Cumulation Pregnancy Rates For Each Endometriosis Fertility Index (EFI) (n=1,015),五、EM所致不孕的治疗,（一）EM的手术治疗： 腹膜型（peritoneal endometriosis，PEM）-烧灼 卵巢型（ovarian endometriosis，OEM）-剥除 深部浸润型（deep infiltrating endometriosis，DIE）-切除 松解腹腔内粘连，清除内膜异位病灶，术后妊娠率有明显得提高。,五、EM所致不孕的治疗,腹腔镜手术是首选方式-最好治疗方法 A：腹腔镜下分离粘连、清除病灶（卵巢囊肿剔除、病灶切除、激光汽化、微波、热内凝、电凝烧灼等）、恢复盆腔的解剖、必要时输卵管造口，具有创伤小、痛苦少、恢复快的优点。 B：术后的妊娠率达30-80，各期别间差异不显著 期-364, 期-318, 期-333%, 期-464,卵巢子宫内膜异位症（ovarian endometriosis，OEM）的病理类型 ： 囊肿2cm，囊壁粘连，层次不清，手术不易剥离。 A： EM种植灶浅表累积卵巢皮质，未达囊肿壁，常合并功能性 囊肿，手术易剥离。 B： EM种植灶累积囊肿壁，与卵巢皮质界限清楚手术较易剥离。 C： EM种植灶穿透囊肿壁并向周围扩展，囊壁与卵巢皮质致密 粘连并有纤维化或多房。卵巢与盆壁粘连，体积较大，手 术不易剥离。,五、EM所致不孕的治疗,五、EM所致不孕的治疗,治疗OEM的术式 B超引导下囊肿穿剌抽吸术 术后采用辅助生育技术，妊娠率不低于开腹手术或腹腔镜手术 复发性OEM重复手术切除会减少患侧卵巢贮备的卵泡数，主张B超引导下行囊肿穿剌抽吸术术后辅助生育技术。 缺点：复发、并发症、细胞学依据不足、粘连,五、EM所致不孕的治疗,治疗OEM的术式 腹腔镜下保守性手术 囊肿切除术 囊肿引流术,五、EM所致不孕的治疗,治疗OEM的术式 腹腔镜下保守性手术 囊肿切除术 ICP (intraperitoneal cystectomy)：腹腔镜下穿刺，切开囊肿，确认囊壁，以抓钳撕剥囊肿壁 TCP (transperitoneal cystectomy)：通过腹壁小切口，剥除囊肿，用于估计ICP困难者。以免中转开腹。,五、EM所致不孕的治疗,治疗OEM的术式 腹腔镜下保守性手术 2.囊肿引流术 囊肿切开引流，用激光或双极电凝囊内壁，术后复发率 及再次手术率高。 18月后囊肿切除 6.1% 囊肿引流烧灼 21.9% 48月后囊肿切除 23.6% 囊肿引流烧灼 57.8%,腹腔镜下保守性手术的实施要点 A：有粘连而发生盆腔解剖结构的改变，先行粘连分解 术再作囊肿剥出术，恢复卵巢原有的解剖位置。 B：较大的囊肿影响手术操作者可先行囊液抽吸术冲 洗。在剥离囊壁时，尽量剥干净，对或多或少残留 的囊壁，可进一步用内凝或CO2激光气化。尽量保 护正常卵巢组织。,五、EM所致不孕的治疗, EM诊治规范EM协作组2006年6月北京,腹腔镜下保守性手术的实施要点 C：较大的卵巢囊肿常与卵巢门处血管紧密粘连，剥离时易引起出血，电凝止血时会引起血管闭锁和卵巢坏死，为保留卵巢功能，对近卵巢门处可残留部分囊壁，用激光或内凝使异位灶破坏止血。 D：囊肿剥出后卵巢表面缺口较大，可以用5/06/0的可吸收肠线内缝合一针或数针以关闭囊腔重塑卵巢 E：手术过程中仔细观察囊壁情况，排除恶性可能,五、EM所致不孕的治疗,腹腔镜下保守性手术的实施要点 F：PEM病灶要尽量达到减灭的目的，较小较浅的病灶烧灼气化，深部侵润病灶切除。 G：以治疗不孕为目的者，腹腔镜手术的同时应进行宫腔镜检查及输卵管通液术。 H： PEM深部侵润斑痕病灶，有脏器侵润的，根据病情酌情行肠切除肠吻合或膀胱壁切除。,五、EM所致不孕的治疗, EM诊治规范EM协作组2006年6月北京,腹腔镜下保守性手术的实施要点 I：复发性EM合并不孕症者，有OEM可行手术或B超引导穿剌抽吸，予以GnRH-a 3个月后进行IVF-ET或ICSI等ART；无OEM可直接予以GnRH-a 3个月后进行IVF-ET或ICSI等ART。 J：复发性EM的OEM一般不宜重复手术治疗，手术切除会减少手术侧卵巢贮备的卵泡数，主张B超引导下行巧囊的穿剌抽吸术，术后采用辅助生育技术。 穿刺术妊娠率不低于开腹手术或腹腔镜手术。,五、EM所致不孕的治疗, EM诊治规范EM协作组2006年6月北京,五、EM所致不孕的治疗,OEM的IPC/TPC处理术式对卵巢储备的影响 Coccia ME.Pelvic Pain Meeting,Milan,2006 目的：研究OEM切除术后行IVF/ICSI时卵巢的反应 方法：月经D2 FSH水平(b-FSH)代表残余卵巢功能的简单参数 结果：手术组 b-FSH 9.25.2mIU/ml 非手术组 b-FSH 6.72.7mIU/ml p0.05 临床妊娠率 手术组17.7% 非手术组25.3% 结论：切除OEM可降低卵巢储备,但不一定影响妊娠率,有其在年轻患者.,五、EM所致不孕的治疗,OEM的IPC/TPC术后卵巢对Gn刺激的反应 Coccia ME.Pelvic Pain Meeting,Milan,2006 目的：回顾性研究298例EM不孕者，选出45例曾行腹腔镜单侧OEM切除术， 拟行IVF/ICSI，比较手术侧卵巢和对侧正常卵巢的卵泡反应 结果：A：手术侧卵巢 卵泡直径15mm的卵泡数 1.51.6 对侧正常卵巢 3.62.8 p0.05 B：年龄35岁 卵泡直径15mm的卵泡数 1.31.0 年龄35岁 2.01.9 结论：切除OEM 降低卵巢的卵泡反应，术时应尽量保留残余正常卵巢组织.,五、EM所致不孕的治疗,（二） EM的药物辅助治疗 医源性绝经 GnRH-agonist GnRH-antagonist 假孕疗法 Progestins Estro-progestin Selective progesterone receptor modulator,促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-agonist),目前治疗EM效果最明显的药 目前发达国家最常用的药 保守性手术后使用可推迟疼痛复发 提高不孕症患者的受孕能力?!,五、EM所致不孕的治疗,（二）EM的药物辅助治疗 A：中度及重度EM患者Lap术后先用GnRHa 3月，再行辅助生育技术，可明显提高妊娠率。 B: Lap+GnRHa的用法：腹腔镜手术后于出院前开始注射第1支 GnRHa，每4周1支，连续3个周期后采 用COH+IUI或IVF-ET。 C：手术+药物可减少复发。 D：单用或合用传统的口服药物对提高妊娠率无益。,促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-agonist),人工合成的10肽类化合物 作用与天然的GnRH相似，但对GnRH受体亲和力强 对肽酶分解的稳定性好，半衰期长，效价约是GnRH的100倍。,促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-agonist),常用的长效GnRH-a 制剂 （月经d2开始，停药8W恢复排卵，10W复潮） 1. 戈舍瑞林-goserelin （诺雷德，Zoladex）3.6mg H q28d6m 2. 亮丙瑞林-leuprorelin （抑那通，Enatone）3.75mg M q28d6m 3. 曲普瑞林-tryptorelin （达菲林，Diphereline）3.75mg M q28d6m,促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-agonist),长效GnRHa药效学 LH；FSH（flare-up 起燃效应） 首剂后2472h达峰 LH ；FSH (down reguration 降调) 首剂后3天下降 4周后基础值以下 停药45周恢复,促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-agonist)药物作用机制,GnRH-a的作用下使丘脑垂体降调节 (down reguration) 压制/抑制（suppress）性激素 消耗下丘脑垂体传导的突触前物质，产生降调节作用，抑制垂体促性腺激素释放，LHFSH，抑制卵巢E2，P释放，使体内雌激素水平处于绝断状态。“可逆性药物去势”,促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-agonist) 药物作用机制,对外周组织细胞及细胞因子抑制作用 某些局部组织的GnRH受体存在GnRH结合位点发挥直接的抑制作用，如：卵巢癌、乳癌、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、子宫内膜异位症,促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-agonist),GnRH-a治疗EM引起的盆腔粘连机制 E 减少粘连形成 生长激素释放素、VEGF Basic-FGF（成纤维生长因子） 降低凝集过程，纤维形成的频度、范围及程度均下降 改变血管的耐受性和免疫反应 抑制出血、减少纤维化、降低成纤维细胞侵入基质,GnRHa在妇科领域的应用,子宫内膜异位症 子宫肌瘤 子宫内膜增生和子宫内膜癌 生殖医学-助孕技术（ART） 卵巢癌、乳腺癌、绒癌、 避孕与肿瘤预防 生长激素缺乏症,What about side effects?,GnRHa的副作用,起燃效应（flare-up） 血管舒缩运动综合征 （潮热、盗汗、失眠等围绝经期症状） 泌尿生殖道粘膜萎缩 骨质疏松,减轻/对抗GnRHa副作用方法,Add-back （使用GnRH-a 36m以上 ） 雌-孕激素反向添加治疗在GnRH-a治疗期间和治疗后6-12个月对骨密度具有保护作用 方案： 雌激素孕激素： 结合雌激素（premarin）0.30.625mg/d 安宫黄体酮(provera) 25mg/d 利维爱(livial)：1.25 2.5 mg/d 单纯孕激素： 醋炔诺酮 1.25-2.5mg/d 使体内E2水平保持在“雌激素的窗口剂量”的水平,endometriosis growth,Stimulation of endometriosis lesions,Atrophy of endometriosis lesions,Bone loss minimal,Bone loss subserias,Bone move,Placebo n=12 Goserelin n=16 Goserelin +HRT n=11,五、EM所致不孕的治疗,（三）辅助生育技术(ART) A：ART是解决EM不孕不育的积极而重要的措施。 主要有COHIUI （控制性超排卵和宫腔内人工授精）和 IVFET（体外受精胚胎移植） IVFET受孕率明显高于COHIUI，1个IVFET比6个COHIUI的受孕率还要高。 B： COHIUI适于轻中度EM、男性轻度少弱精子、宫颈因素及不明原因的不孕。单周期妊娠率15，34个疗程失败应调整ART。 C： IVFET适于重度EM、其他方法（自然受孕、诱导排卵、人工受精、手术治疗后）失败者、病程长的病例、高龄不孕的病例 D： IVFET前积极采用GnRHa和刺激排卵的方法至关重要。建议在IVFET前应用GnRHa预处理26个月，有助于提高ART成功。用药长短 依EM程度、卵巢储备来调整。, EM诊治规范EM协作组2006年6月北京,表1不同刺激排卵方法组患者特征、妊娠率和流产率（台湾 ）,C.C.+FSH HMG+FSH GnRHa +HMG+FSH GnRHa+C.C.+FSH 年龄 324土39 335土39 328土35 338土38 不孕年限 30土19 34土18 33土23 36土24 原发不孕 75 33 169 44 继发不孕 56 26 103 28 妊娠率 137*+ 18.6* 22. 4*+ 361* 流产率 22.2 18.2 164 154 异位妊娠率 1.6,#值为平均值土标准差。*pO05p0 05,六、EM所致不孕处理策略,A：重症EM，如囊肿直径在5cm，先用GnRHa 1个 月，再行腹腔镜手术，以使手术易于完成。 B：重症EM，术后使用GnRH-a 2个月，直接行IVF-ET。 C：OEM术后复发者，使用GnRH-a 2个月，抽吸囊液， 次月行IVF-ET。 腹腔镜手术后半年内是妊娠的最佳时期。 GnRH-a治疗后26个月也是妊娠的最佳时期。,EM stage I/II GnRH-a 2个月 + COH + AIH 第1个周期 妊娠率 25%（55/220） 休息1个月 第2个周期 妊娠率 37.5% (15/40) 未用GnRH-a, 直接 COH +AIH 妊娠率 13.6% (26/101) EM Stage III/IV Cyst 5cm, GnRH-a 1个月， Lap 术后GnRH-a 2个月后，较轻者 COH+AIH 术后GnRH-a 2个月后，重者者 IVF/ET 复发病例， GnRH-a 2个月，抽吸“巧囊”,下个月IVF/ET,-台北医大 郑启瑞， 2002,EM患者行ART要点,A：EM患者IVF-ET妊娠率低下（20%左右），输卵管阻塞为40%，不明原因为30%，主要由于卵子质量缺陷，目前趋向于用赠卵来解决（内异症患者若行IVF数次失败，可考虑赠卵）。 B：先GnRH-a治疗26个月，再行促排卵效果好 C：充分清洗取出的卵冠丘复合物，以去除抽吸液，腹腔液和卵泡液的污染对精、卵均有毒性作用。 D：处理精液、受精、培养过程中，必须避免与患者血液或分泌物发生接触。 E：ICSI不一定能解决所有问题，因为卵子的缺陷很可能存在于卵子的胞浆内。,六、EM所致不孕处理策略,期待疗法抑或单纯药物治疗 A： 期待疗法6个周期受孕率24，对EM所致不孕症 者期待不是上策。 B：单纯药物治疗只能缓解内异症的疼痛症状，停药后 复发率高。不能改善生育状况，不能作为EM合并 不孕的主要治疗方法。 C：GnRH-a治疗3个周期 受孕率37.4%,-7th GnRH-a Symposium 2003,七、EM合并不孕不育治疗原则,1. 全面不孕不育检查,排除其他原因不孕不育原因。 2. 单纯药物治疗无效。 3. 腹腔镜下检查，评估分期，解除解剖学因素所致不孕。 4. 年轻、轻中度EM，术后生育指导期待半年，进而 COH/AIH，不成功则采用IVF/ET。 5. 高危EM患者（年龄35岁、不孕时间3年、输卵管功 能评分低、原发不孕、中重度EM、盆腔粘连病灶清除 不彻底），术后采用GnRHa3-6个月,行ART。, EM诊治规范EM协作组2006年6月北京,Implantation of Endometriosis : Day 1,Nisolle M, et al Fertil Steril 2000; 74:306-12,Attachment to intact mesothelium,Implantation of Endometriosis: Day 3,Early invasion of stromal cells,Nisolle M, et al. Fertil Steril. 2000;74:306-312.,Infiltrating Endometriosis,Koninckx PR, et al. Fertil Steril. 1992; 58:924-928.,U,R,U,R,V,V,Type I Type II Type III,Uterus,Rectum,Vagina,Lesion in C/D/S,22% Painful,Demco L. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 1998;5:241-245.,Left uterosacral ligament,Ureter,Cul de sac,44% painful,Demco L. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 1998;5:241-245.,76% Painful,Demco L. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 1998;5:241-245.,86% Painful,Demco L. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 1998;5:241-245.,Uterosacral ligament,Peritoneal window,Laparoscopic view in woman with pelvic pain,On closer inspection, a variety of lesions including evidence of deep disease,Following laparoscopic excision of visible disease,八、合适诊治EM的几个问题,问题1：腹腔镜/肉眼诊断EM的准确性 证据：腹腔镜/肉眼诊断EM的阳性预测值 是4345 建议：腹腔镜诊断EM并非完美的方法,Winkel CA. Obstet Gynecol. 2003, 102:397-408,八、合适诊治EM的几个问题,问题2：临床诊断EM的准确性 证据：临床诊断EM可靠性是7887。 建议：临床诊断EM后，若药物治疗有效， 不需要用腹腔镜证实。,Winkel CA. Obstet Gynecol. 2003, 102