早期肾病及炎症检测课件

心脑血管意外及 早期肾病的 实验室检测,代谢综合征,高血压病常伴有冠心病、血脂紊乱、糖尿病或糖耐量受损、高胰岛素血症、超重或肥胖，这些病症常集结出现于同一患者。 此种成人常见代谢病集结出现的状态称X综合征或代谢综合征或CHAOS紊乱综合征 (C冠心病，H高血压、高胰岛素血症、高脂血症， A成年糖尿病，O肥胖，S综合征) 糖尿病人伴有代谢综合征 高血糖 高胰岛素血症 胰岛素抵抗 血脂紊乱 高血压,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗是这些病症的共同发病基础 胰岛素抵抗是指机体组织对一定量胰岛素诱导的葡萄搪摄取和利用的生物学效应低于预计正常水平，即胰岛素促进细胞摄取和利用葡萄糖的功能减弱，于是机体代偿性分泌更多的胰岛素而产生高胰岛素血症 胰岛素抵抗会引起血脂紊乱，而后者又是心脑血管病发生和发展的重要因素,糖 尿病 监 控 检 测 指 标,胰岛监控：细胞功能：胰岛素、C肽、胰岛素原 细胞功能：胰高血糖素 胰岛素抵抗：胰岛素受体、胰岛素抗体,血糖监控：即时血糖水平：空腹血糖、餐后2 小时血糖、糖耐量 数周血糖平均水平：糖化血清蛋白（果糖胺） 数月血糖平均水平：糖化血红蛋白 HbA1c,肾病监控：尿蛋白检测： 肾小球性：白蛋白、转铁蛋白、免疫球蛋白、2-巨球蛋白 肾小管性： 1-微球蛋白、 2-微球蛋白,酮酸中毒监控：血酮体： -羟丁酸,心脑血管监控：脂类紊乱：血脂检测 总胆固醇、甘油三脂、HDL-C、LDL-C Apo A-I、Apo B 持续潜在炎症：超敏C-反应蛋白,早期肾病检测,肾小球性 白蛋白、转铁蛋白 肾小管性 1-微球蛋白、 2-微球蛋白,微量白蛋白尿,1982年Viberti等发现I型糖尿病人尿中总蛋白（UTP）在参考范围内，而尿白蛋白（UA）排泄增加，从而提出 微量白蛋白尿 （Microalbuminuria）的概念。,正常尿中的白蛋白,正常尿中白蛋白的含量应在20mg/L（白蛋白排泄率（UAE）小于20g/每分钟）以下。 尿常规试条检测蛋白为阴性,微量白蛋白尿,尿中白蛋白浓度为20-200mg/L（或白蛋白排泄率20-200g/min，或30-300mg/24小时，或白蛋白/肌酐比率30-300mg/每克肌酐（3.4-33.9mg/mmol），即为微量白蛋白尿。 此时尿常规试条检测蛋白仍为阴性。,尿常规试条检测蛋白为阳性时，白蛋白浓度已大于200mg/L（或白蛋白排泄率 200g/min），称为大量白蛋白尿。,尿中的微量白蛋白,肾脏早期病变时小分子蛋白质（Tf、Alb等）先增高 尿中出现微量白蛋白是肾病的早期症兆，是反映全身微循环的重要组成部分-肾小球毛细血管通透性的灵敏指标。 检测血管疾患的简便方法 此时的肾脏病变尚为可逆,尿中的大量白蛋白,尿中出现大量白蛋白（200mg/L）时，为临床肾病，肾脏病变已不可逆。 此时才治疗对病人来说未免为时太晚。,尿中的白蛋白,排泄率 （g/min）,正常范围：5-20 g/min 200g/min 200mg/L， 300mg/24小时, 33.9 mg/mmol 常规试条结果：阳性,临床肾病,蛋白尿的双重意义,肾小球循环的损伤导致蛋白尿（白蛋白尿） 蛋白尿（白蛋白尿）增高与进行性肾病相关 对糖尿病和高血压患者来说，蛋白尿（白蛋白尿）也是体循环损伤的指标 蛋白尿（白蛋白尿）与心血管危险增高相关,,尿毒症的发病情况,我国每年约新发96-100/百万人口，其中80为青壮年 由于肾脏代偿功能很强，肾脏病变在很多年内可不表现出任何症状，甚至到尿毒症发生时尚觉“正常”。等到症状出现时，已经威胁生命了。,尿中微量白蛋白的检测方法,尿试条检测白蛋白 受到灵敏度的限制，大于200mg/L才呈现阳性，而此时肾脏病变已不可逆，所以对肾病的早期检测意义不大,尿中微量白蛋白的检测方法,用免疫比浊法测试尿中微量白蛋白快速、灵敏、特异性好，值得广为应用，以利患者早期治疗 健康人群抽样测定：不限定取样时间，平均尿白蛋白浓度为5.1mg/L,检测尿微量白蛋白的目的,早期检测U-MA是防止肾脏发生严重病变的有效工具，特别对于下述情况尤为重要,糖尿病患者： 可以预示糖尿病肾病的进展,高血压患者： 可以预示高血压病的发病率及死亡率的升高,糖尿病,糖尿病肾病是糖尿病的重要并发症，一旦临床确诊为糖尿病肾病，发展成肾衰是不可避免的 是糖尿病早期死亡的最重要原因。,白蛋白200g/min或300mg/24小时 不可逆病变,糖尿病,糖尿病人1/3可有肾脏损害 对糖尿病人，尿微量白蛋白是一个危险因素，有微量白蛋白尿的糖尿病患者的死亡率比无微量白蛋白尿者高1-2.5倍 越早检测到尿微量白蛋白的出现，越早采取有效措施，对病人越有好处,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,1,2,3,4,5,6,Years,幸存者,正常蛋白 (n=191),微量白蛋白 (n=86),大量白蛋白 (n=51),P0.01 normoalbuminuria vs microalbuminuria P0.001 normoalbuminuria vs macroalbuminuria P0.05 microalbuminuria vs macroalbuminuria,蛋白尿是2型糖尿病死亡率的危险因子,Gall MA, et al. Diabetes. 1995;44:1303-1309. Copyright 1995, American Diabetes Association. Reprinted with permission.,,蛋白尿可有效预告糖尿病人的心血管危险，对非糖尿病人同样有效,糖尿病人的心血管危险,高血压,我国高血压病的患病率高于11，其主要并发症脑卒中是第一、二位的死亡原因 高血压患者的尿白蛋白排泄率明显高于正常人，而且与收缩压及舒张压均正相关 原因 肾小球内压力上升 包括白蛋白的滤过分数之间的功能关系失调 肾小球形态结构上的改变（继发于压力升高）,高血压与微量白蛋白尿,U-MA和血脂，吸烟、体重指数等心血管危险因子相关 U-MA与血压相关 U-MA对有高血压的心血管患者是很灵敏的预报指标 高血压伴有U-MA者应予以降压治疗， 目标：130/80mmHg,收缩压、微量白蛋白尿与 缺血性心脏病,Borch-Johnsen K, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19(8):1992-1997.,N=2,085; 10 年随访,,微量白蛋白尿、其他危险因子 和缺血性心脏病,N=2,085; 10 年随访,Borch-Johnsen K, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19(8):1992-1997.,A/C ratio 0.65mg/mmol, 7.0 mmol/L, 160mmHg,,治疗效应,无论糖尿病人和原发性高血压病人，抗高血压治疗后U-MA下降,高血压与糖尿病,40岁以上人群中 糖尿病患病率为13.06% 糖调节低减患病率为12.91% 高血压患病率为47.04% 具有各种血脂异常者患病率为84.29% 高血压和2型糖尿病都是常见病、多发病 两种疾病相互伴随，二者之间有着密切的关系 在原发性高血压病人中约50%存在胰岛素抵抗，这些高血压病人有可能将来发生2型糖尿病。,-P-H,-P+H,+P-H,+P+H,2型糖尿病死亡率与蛋白尿、高血压的关系,(P) 蛋白尿 (H) 高血压,-P-H,男,-P+H,+P-H,+P+H,女,Wang SL, et al. Diabetes Care. 1996;19:305-312. Copyright 1996, American Diabetes Association. Reprinted with permission.,,死亡率,定期测U-MA,糖尿病人、高血压患者每年至少测一次；出现尿微量白蛋白增高者，应不少于每3个月测一次，以了解其变化 其它各年龄段人员也可定期检测，及时了解肾脏状况，了解血管状况,防止病变悄悄地进展到难以收拾的地步。,微量白蛋白尿的检测与诊断,多次测定 首次阳性则应在3-6个月内再测二次以上 如其中有二次阳性则有诊断意义,尿液标本,随机尿标本虽常用但不推荐,尿液应在膀胱内超过3小时,首次晨尿（或第二次尿）,12小时（或10小时）夜尿,最好24小时尿但较难操作,尿中微量白蛋白的稳定性,尿中微量白蛋白4贮存可稳定18周 冷冻后一些尿样偏低 冷藏或冷冻复溶后应充分混匀（至少34次颠倒混合），否则测得值不准 尿样有浑浊应充分离心沉淀后取上清液测定，否则结果偏高,尿白蛋白,两种尿白蛋白检查方法： 常规尿蛋白检查：阳性表示已有明显的肾病 尿微量白蛋白检查：升高表示有早期肾病,2微球蛋白,1968年发现2微球蛋白，分子量11800 2m由淋巴细胞合成，经肾小球滤过，大部分被肾小管重吸收，小部分由尿排出（100U/24h） 在人血清、尿、羊水、初乳、脑脊液、唾液中均含有2m 血中2m的含量升高表明肾小球滤过机能下降或有些部位产生2m过多。对诊断肾功能不全，早期发现肾小球滤过机能下降有价值 尿中2m的含量升高表明肾小管再吸收功能降低，因此对早期发现肾小管机能障碍很有临床帮助 若2m产生过多，就有可能是肾小球及肾小管机能均受损害，可能是某些恶性肿瘤引起,1-微球蛋白,参考值范围：血清：1030mg/L；尿6mg以下/日。 男性比女性高，小儿及老人比成年人高，妊娠末期比妊娠初期高。 血清1-微球蛋白升高： 主要由于肾小球滤过率(GFR)下降所致，可见于原发性肾小球肾炎、糖尿病性肾病、狼疮性肾病、间质性肾炎、急、慢性肾功能衰竭、IgA型多发性骨髓瘤及肝癌等。 血清1-微球蛋白降低： 见于肝炎或肝硬变等肝实质性病变,1-微球蛋白,尿1-微球蛋白升高： 肾小球、肾小管发生病变时，尿1-微球蛋白水平升高，与判断肾功能的另外二项指标2-微球蛋白(2-M)和肌酐(Cr)呈密切相关。 肌酐廓清率(Ccr)在100ml/分以下时，1-微球蛋白升高，Ccr为80ml/分以下时，2-M开始升高。可见1-微球蛋白比2-M敏感，而且患恶性肿瘤时不升高，因此，与2-M相比，1-微球蛋白在早期和鉴别诊断肾功能方面更具有临床价值 一般认为血清或尿液标本在pH48之间，4保存一周，1-微球蛋白仍可保持稳定,免疫球蛋白,尿中免疫球蛋白增高，表明肾脏损伤严重，为肾病晚期,炎 性 指 标 检 测,超敏C-反应蛋白 (Ultrasensitive C-reactive protein Assay sCRP),预测心脑血管危险性,人动脉粥样硬化的进程,无症状,症状+/,时间（年）,有症状 堵塞80%,损伤初期,缺血性心脏病,脑血管病,外周血管病,70%的心脏病发作 源于更小比例的阻塞,此时，动脉狭窄只有三分之一或更小，没有临床症状 动脉造影检测不出 以致检查正常，不久却发生严重的甚至是致命的心脏病发作,血脂检查,要判断高危的存在，即使强有力的预测指标胆固醇，离理想还很远 心脏病发作患者中，50%胆固醇正常，甚至LDL-C也不高 事实上，高至1/3的患者，没有已被认可的任一危险因子,冠状动脉疾病是炎性过程,动脉粥样硬化不仅仅是脂肪的累积 同时含有能极大影响动脉粥样硬化的细胞活动 血管内壁细胞： 内皮细胞 平滑肌细胞 炎症细胞 巨噬细胞 T淋巴细胞 动脉粥样硬化不仅是简单的动脉内膜的没有生机的沉积，还是强烈的细胞损伤。,炎症与动脉粥样硬化,慢性炎症是动脉粥样硬化形成与扩展的一个重要组成部分 动脉内的炎症引发刺激、损伤、愈合循环，在长达十年或几十年的进程中周而复始，形成斑块，其结果是粥样硬化和动脉狭窄。 保护机体免受伤害的人体免疫防御系统是心脏病发作的关键损害因数，从有利变为有害,动脉粥样硬化中的分子介导,VCAM1 血管细胞粘附分子-1,MCP1 单核细胞趋引蛋白,MCSF 单核细胞集群刺激因子,粘附,渗透,激活,分裂,动脉粥样硬化斑块,细胞粘附分子可象粘蝇纸一样吸引同类细胞，但时间一长，变成了胆固醇沉积的温床 大部分斑块生长缓慢，经过一次又一次的小裂缝的爆裂及愈合，终于在动脉壁形成疤痕组织，内含大量胆固醇，表面覆盖着纤维膜 较年轻的斑块质软，覆盖的纤维膜较薄，胆固醇特别丰富，极不稳定 它们可能占据动脉管径的30-40%，不会产生临床症状。由于血管壁的向外膨胀能力，血管造影也可能漏检,炎症与动脉粥样硬化,每人都有动脉粥样硬化，问题在斑块是否稳定 人体修复系统的功能之一是清除血管壁细胞中的胆固醇，这个任务由巨噬细胞担任，它们攫取斑块中的胆固醇并运走 但巨噬细胞会由于摄取太多的胆固醇而变为泡沫细胞，充满了脂肪，无法再进行正常的工作，细胞死亡了 死亡时，释放的有毒物质，能使斑块不稳定而爆裂,炎症与动脉粥样硬化,炎症反应改变了动脉壁的生物学特性，使斑块的稳定性变差，易于爆裂 白细胞渗透性增加导致斑块不稳定 T细胞、巨噬细胞在爆裂点大量聚集、死亡 释放的细胞因子与金属蛋白酶影响覆盖于斑块上之纤维膜的稳定与降解 增高血液的易凝性,细胞代谢和斑块纤维膜完整的关系,Libby P. Circulation 1995;91:2844-2850.,+,+,+,+,+,+,合成,开裂,脂核,IL-1 TNF- MCP-1 M-CSF,纤维膜,IFN-,CD-40L,胶原降解蛋白酶,促凝血组织因子,组织 因子,纤维蛋白原,通过 gp llb/llla,纤维 蛋白,CD40L,血小板- 纤维蛋白血栓,纤维肽,炎症促进血栓形成,炎症参与动脉粥样硬化血栓形成疾病的全过程,损伤初始 损伤进展 血栓形成,脂蛋白与炎症,Doi H et al. Circulation 2000;102:670-676; Colome C et al. Atherosclerosis 2000; 149:295-302; Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.,HDL,LDL,乳糜微粒、VLDL 及代谢残余物, 30 nm,2022 nm,致炎因子,915 nm,抗炎因子,LDL,LDL,Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.,内皮,血管腔,单核细胞,修饰的 LDL,巨噬细胞,MCP-1 单核细胞 趋引分子,粘附分子,细胞因子,LDL的致炎作用 HDL的保护作用,内膜,HDL 抑制 LDL的氧化,HDL 抑制粘附分子的表达,泡沫 细胞,HDL 促进胆固醇排出,生长因子 金属蛋白酶,细胞增值 纤维膜降解,急性相反应,创伤 感染 介质释放 激素 细胞因子 二十烷类 身体不适 炎症 发热 白细胞趋化性 食欲不好 血小板聚集 白细胞增多 水肿 消瘦 免疫抑制 急性相蛋白增高或降低 白蛋白降低, 维生素A1结合蛋白降低,常用急性相蛋白举例,正急性相反应蛋白 C-反应蛋白 血清淀粉样A蛋白 纤维蛋白原 1抗胰蛋白酶 1酸性糖化蛋白 触珠蛋白 补体C3,C4,负急性相反应蛋白 白蛋白 前白蛋白 转铁蛋白 维生素A1结合蛋白,C-反应蛋白 (CRP),1930年由Tiller 和 Francis首先发现,肺炎病人血清可与肺炎球菌荚膜C多糖物质形成复合物,认为血清中存在一种物质,称为C-反应素 1941年Abernethy 及Avery 确定这是一种蛋白质,即称之为C-反应蛋白,C-反应蛋白 (CRP),CRP是高度灵敏的炎症指标 是在机体受到创伤或炎症造成组织损伤时，由白细胞介素6调控，肝脏合成释放入血的急性相蛋白,C-反应蛋白的生成,CRP的理化特点,CRP由五个相同的非共价结合的单体组成，呈对称的环状五球体，其亚基由206个氨基酸组成。分子量为1114万，沉降系数6.5-7.5，等电点为5.5，不易溶于水。结晶为菱形，可被硫酸铵沉淀。电泳迁移率在与球蛋白之间，不耐热，60c 30分钟即破坏。分子代谢周期的半寿期仅为5-7小时。 起部分抗体作用但不是抗体。,C-反应蛋白结构示意图,CRP 的功能,激活补体,增强NK细胞活力,促凝血,IL-1r合成增加,抗肿瘤效应,与LDL结合,清除染色质,抑制组织蛋白酶等,趋向性,阻滞过氧化物释放,血红素凝集增加,抑制血小板聚集,阻滞巨噬细胞活性,对细菌/细胞的调理作用,健康人C-反应蛋白浓度分布,正常情况下人血清CRP浓度很低, 中位数 0.7mg/L 90% 3mg/L即表示体内存在潜在炎症,%,mg/L,CRP的参考范围,近期的研究表明，对健康人群来说 CRP 的参考范围：3 mg/L 表示存在某些潜在病理过程 (炎症但无症状),CRP的临床应用,可预测心脑血管疾病的危险性 （使用超敏CRP测试法，测试范围0.1-10mg/L） 是观察炎症和组织损伤的敏感指标 （使用常规CRP测试法，测试范围8-160mg/L）,CRP与血管病变,CRP是炎症并发动脉粥样硬化的良好指标 许多近期研究认为CRP可预测动脉粥样硬化病人的危险性，其中一些人日后发生冠状动脉病、脑血管病或周围动脉病变 血浆CRP浓度高说明更易导致动脉粥样硬化,CRP与冠状动脉粥样硬化,相对危险性,CRP值分组,CRP浓度与未来心梗的相对危险性,相对危险性,CRP分组,0.55 0.56-1.14 1.15-2.10 2.11,mg/L,Ridker N Engl J Med1997;336:973,CRP浓度与冠心病危险性,Koenig W et al. Circulation 1999;99:237-242.,0.6,CRP (mg/dL),0.61.1,1.12.2,2.24.5,4.5,相对危险性,CRP与急性不稳定型心绞痛的预后,表观健康妇女 C-反应蛋白与未来心血管事件危险的关系,Ridker PM et al. Circulation 1998;98:731-733.,1.5,CRP (mg/L),1.53.7,3.77.3,7.3,心肌梗死或中风,相对危险性,表观健康妇女低危组 CRP与未来心血管意外的关系,Ridker PM et al. Circulation 1998;98:731-733.,1.5,s-CRP (mg/L),1.53.7,3.77.3,7.3,无高血压 无高血脂 不吸香烟 无糖尿病 无家族史,相对危险性,表观健康人 C-反应蛋白与未来中风危险的关系,Ridker PM et al. N Engl J Med 1997;336:973-979.,0.55,缺血性中风相对危险度,s-CRP (mg/L),0.561.14,1.152.10,2.11,C-反应蛋白 与 进行性周围静脉病危险的关系,Ridker PM et al. Circulation 1998;97:425-428.,无,s-CRP (mg/dL),间断跛行,周围动脉手术,超敏CRP测试 (S-CRP),常规测试无法精确测得低浓度C-反应蛋白值 超敏CRP测试（Ultrasensitive CRP,测试范围0.1-10mg/L）提供了一个很好的研究工具。 在评估心血管和外周血管病时加上这一指标可得到更好的效果。 未有心血管或周围血管意外的人可使用这一指标来评估610年出现发作的危险性。,超敏CRP可预测心脑血管危险性,s-CRP测定可使医生能据以判定人们发生心脑血管意外的危险程度。 测试s-CRP再加上其他非侵袭性方法，如血脂（胆固醇等）监测、减轻体重、营养监控、锻练、戒烟等，可以做到更好地保持健康状况，有助于预防冠状动脉病变。,一些检验指标预测心血管意外的比较,未来心血管意外的危险程度,0,Ridker PM et al. N Eng