月经失调的临床诊治（修订版）许燕雪课件

月经失调的临床诊治,山东大学齐鲁医院 妇科内分泌 许燕雪 2011.06.16,月经失调,类型 频发、稀发、闭经、不规则、 经期过长或过短、经量过多或过少、 经间出血（围排卵期、卵泡期、黄体期）,月经失调,发病年龄：各年龄段都常见 危害 贫血； 不育； 心理负担； 生活质量下降； 少数子宫内膜增生合并非典型增生或腺癌,月经失调的病因,全身或生殖系器质病 功能失调 CNS 下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常 卵泡发育中止、优势卵泡选择受阻 导致雌二醇分泌不足（EFMF水平）,月经失调的病因,临床表现为： 持续无排卵； 稀发排卵； 黄体功能缺陷； 都引起孕酮缺乏或不足 子宫内膜局部调控异常（PG失衡、纤溶亢进） 各种类型的出血,功能性月经失调的诊断,除外器质性、医源性疾病（药物） 确认体内雌激素水平（卵泡发育程度）、 有无排卵和黄体功能状态。 确定病变位置 下丘脑/垂体、卵巢、子宫（H-P-O轴） 确定病变性质,月经失调的处理原则,无生育要求、无排卵 孕酮试验（+）：补充孕激素 调整周期（预防子宫内膜增生） 孕酮试验（-）：雌孕激素周期序贯 要求生育：促排卵、促生育,无排卵周期率初潮后1年内80%, 2-4年内30%-55%, 5年20%, 1/3为黄体功能不足,HPO轴不成熟 卵巢无排卵,黄体功能不足 月经稀发,频发,不规则,生理性青春期无排卵,青春期女性月经失调的发生机制,Caruso-Nicoletti M,et al.Ital J Ped.2003;29:110-113.,下丘脑-垂体-卵巢(H-P-O)轴发育尚未成熟,卵巢黄体功能不全,DUB、痛经、月经稀发,月经初潮后前2年，50-80%的月经失调为无排卵性功血,功血的分类及临床特点,排卵性功血临床特点： 占功血的20%-30%， 多见于育龄期妇女 可分辨月经周期、月经周期短、月经频发 月经过多 黄体功能不足 BBT双相,排卵性,无排卵性,无排卵性功血临床特点： 占功血的70%-80%，多 见于青春期和绝经过渡 期 停经数周或数月，继之发生大量出血不止、 月经周期紊乱 子宫长期淋漓出血 月经病史 BBT单相,无排卵功血出血,正确判断出血原因 估计体内雌、孕激素水平及作用时间、内膜状况是处理关键 雌激素对于子宫内膜的影响有累积作用，适当比例的雌、孕激素是维持内膜出血的重要因素，因为雌激素诱导雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的生成，并促进雌激素代谢。 孕激素抑制ER和PR的生成，并促雌激素代谢。雌激素过高、波动；孕激素缺乏、过高或作用时间过长都可引起异常出血。,无排卵功血出血的机理,（一）出血特点： 无规律、多少不定、出血多、 时间长、止血困难 （二）出血机理： 属于雌激素作用下出血 （1）雌激素撒退性出血 E水平突然大幅度 子宫内膜脱落出血,（2）雌激素突破性出血 发生于雌激素水平波动，波动幅度 大则流血量多；雌激素水平低波动幅 度小则流血量少而持续时间长 （3）出血多而不易自止的机理 （内膜失去流血自控机制）,a.内膜血管止血机制缺陷 螺旋动脉缺乏螺旋化与节律化的止血作用，即内膜不能合成足量的 pGF-2a，血管收缩差，呈多渠道血管开放。 b.凝血和纤溶活性异常 正常周期中孕酮使子宫内膜间质细胞蜕膜化成蜕膜样细胞。该细胞中有纤维蛋白酶原激活物的抑制物（PAI-I）和组织因子（TF）。,PAI-I可抑制子宫内膜血管周围的基质的降介，保持血管的稳定，PAI-I具有抑制纤维蛋白酶原激活物的作用，从而抑制纤溶。 TF对血浆因子具亲和力，与因子结合成复合物便可使X转化为Xa，从而启动血凝。 可见PAI-I和TF在月经周期内膜出血时止血起关键因素。 但无排卵功血，内膜暴露在缺乏孕酮对抗的雌素作用下，一旦子宫内膜出血，缺乏上述正常月经期的生理止血作用。,c.子宫产生的前列腺素比例异常 在月经周期的不同时期，PGF2a及PGE2的比例不同，分泌期内膜PGF2a及PGE2的比例大于增生期，也大于持续增生的内膜和增生过长的内膜。 PGF2a使血管收缩 ，PGE2则使血管扩张。无排卵功血时PGE2 高于PGF2a，特别是增生过长子宫内膜PGE2含量更高，故出血更多。,止血、控制周期及经量 使内膜向正常分泌期转化。 无排卵功血： 青春期止血，调整周期，诱导排卵 围绝经期调整周期，控制出血阻止内 膜癌变,治疗原则,雌孕激素应用于调经,各种类型的月经失调 体内有适量雌激素 周期性适量孕激素(转化内膜，支持黄体) 连续/全程用药 大量/高效孕激素(抑制内膜增生),雌孕激素应用于调经,体内无雌激素基础 周期性适量/比例雌孕激素序贯(诱导月经) 连续/全程，大剂量/高效孕激素(萎缩内膜)，也可突破出血,雌孕激素应用于调经,体内单一雌激素，无孕激素： （如无排卵功血者） 雌激素撤退出血，突破出血,治 疗,1.无排卵功血治疗 止血 止血后治疗 2.止血的方法 内分泌止血： 孕激素内膜脱落法 雌激素内膜生长法 内膜萎缩法 手术止血：刮宫，子宫内膜切除 其他止血药物辅助止血及纠正贫血,一、孕激素内膜脱落法,原理 a.内膜转化： 稳定溶酶体阻止蛋白水解酶释放和崩 解脱落止血 应用孕激素使增殖期或增生过长的内膜转变为分泌期内膜重获流血的自控机制，停药使子宫内膜按期脱落(药物性刮宫) 。,b.对抗雌激素-对内膜腺体的有丝分裂和 促生长作用，预防及逆转内膜增生过长病 变。 促进D-羟固醇脱氢酶和羟基转移酶活性， 抑制ER。 c.对抗雌性激素中介的致癌基因转录。,适应症：贫血不严重病例 少量出血淋漓不净 青春期、围绝经期、 生育期,孕激素内膜脱落法方案： （1）黄体酮 20mg/d *35天，可同时加用丙酸睾丸酮50100mg/d减少出血量。 （2）MPA 8mg/d*710天 （3）炔诺酮 5mg/d*710天 （4）甲地孕酮（妇宁片） 8mg/d*710天 （5）地屈孕酮 10mg/d*710天或20mg/d*5天 注意用药后观察 撤药后出血 （五天） 药撤血多： 一般止血,二、雌激素内膜生长法,原理：雌激素促进修复子宫内膜 覆盖创面而止血 适应症：贫血严重 青春期功血,方案: 苯甲酸雌二醇 24mg/48h im 至血止 倍美力 2.55mg/8h po 至血止 补佳乐 35mg/8h po 至血止 血止后逐渐减量 维持至Hb回升至正常。 孕激素撤退法（同上）,雌激素,3天 E维持量 贫血纠正,孕激素撤退,青春期功血应用激素治疗机理,外源性雌激素的补充可使内膜增生，修复可止血；此外尚有升高纤维蛋白原水平，增加凝血因子，促进血小板凝聚和使毛细血管通透性降低等作用。,但由于口服雌激素副反应大，大量出血的病人，出血止血所需雌激素用剂量大，很多患者不易耐受，故往往急性出血期止血，多只好用注射针剂，如苯甲酸雌二醇。,白书忠主编：临床药物治疗学.北京人民军医出版社;2001;7,19,青春期功血应用激素治疗机理,青春期功血外源性孕激素的应用 可使子宫内膜出现分泌期变化，且能使子宫内膜间质细胞蜕膜化成蜕膜细胞。 该细胞中含有纤维蛋白溶解酶原激活物的抑制物(Plaswinogen activatar iuhibitor，PAI-1)和组织因子（Tissue Factor），TF有保护子宫内膜血管的稳定和抑制纤溶作用；有促进凝血功能的起动。,孕激素还能使子宫内膜功能层螺旋小动脉迅速修复而止血。 孕激素在调节前列腺素的合成和释放中起重要作用。,三、内膜萎缩法,原 理：药物抑制垂体FSH、LH，进而抑制 内源性雌激素分泌使内膜萎缩。 适应症：重度贫血 各种无排卵功血 方 案：大剂量合成孕激素 避孕药 其他,采用内膜生长法及萎缩法治疗的青春期功血患者的药物选择,E2和CEE虽然同为雌激素，但传统药物E2为注射剂，较口服用药吸收快，生物利用度高，达到有效血药浓度时间短、起效快，而且其吸收不经过胃肠道，消化道副反应相对小。口服雌激素对胃肠道刺激较大，为治疗初学所需的剂量也大，部分患者不易耐受。,采用内膜生长法及萎缩法治疗的青春期功血患者的药物选择,甾体避孕药与雌激素的作用机制不同，其通过内膜萎缩法治疗青春期功血，主要作用环节主要有两方面： 一是中枢性抑制作用，通过干扰下丘脑、垂体系统抑制排卵； 二是通过对生殖器官，特别是卵巢、子宫内膜的直接作用。 含有雌孕激素的COCs可抑制垂体分泌促性腺激素并抑制卵巢分泌雌激素，内源性雌激素的降低使子宫内膜萎缩达到出血迅速减少或停止。故含孕激素合剂的COCs止血作用比较好。,对于青春期功血，传统药物E2起效快、止血效果好，价格低廉，但是注射剂使用相对不便并且市场上不易得到,口服消化道反应大。 COCs止血效果与E2相似，起始剂量23片/d即可达到止血效果，副反应小，而且价格低，使用方便，患者更容易接受。,应用避孕药止血应注意： （1）它适用于血多且贫血严重的病例，急需迅速止 血又不适合刮宫者。 （2）可用于任何年龄的妇女，包括青春期、生育期 和围绝经期无排卵功血的止血。 （3）避孕药用于止血的剂量超过避孕所需剂 量，对于有避孕药禁忌的患者应慎用。,大剂量孕激素，连续用2122天 如：MPA 32mg/d 或 左旋18甲 2mg/d 或 地屈孕酮 20mg，bid 510天 若用药后有突破性出血，可配伍小剂量雌激素 用药22天后，待血红蛋白回升接近正常仍须使内膜脱落1次 （即重复用药MC）,口服避孕药：每日23片，血止一周后减量1/d，维持2122d，撤出血（适合于青春期功血） 其他（棉酚，米非司酮，1025mg/d 或 曼月乐）,四、手术止血,子宫切除 内膜切除,五、其他止血方法,倍美力针剂：2.5mg/6h iV 612h血止 倍美力3.757.5mg Po 维持到Hb升至正常 MPA: 10mg/d, 510天 地屈孕酮: 20mg, bid，57天 己酸孕酮500mg，2次/周 GnRHa，3.63.75mg/MC,六、止血药辅助止血,安络血 抗纤溶药：止血芳酸(PAMBA)、 止血环酸氨基已酸(EACA)、 妥塞敏(氨甲环酸） 0.251g稀释后静脉滴注 (或 1g Bid） 立止血 (提纯的凝血酶），1Kp，肌注 (或静注）*3次 注射20min后，出血时间缩短1/31/2，疗效可维持34天。,六、止血药辅助止血,维生素K4(甲萘氢醌),4mg ，3次/日 po 或 维生素K3 4mg ，12次/日肌注，有促进凝血作用。 维生素C 0.3g3g，口服或静脉滴注; 卡巴克洛能增强毛细血管抗力，510mg口服，tid或1020mg肌注，23次肌注； 酚磺乙胺能增强血小板功能及毛细血管抗力，剂量0.25 0.5g肌注，12次/日；用5%的葡萄糖溶液配成1%的溶液静脉滴注，用量510g/日。,六、止血药辅助止血,中药：云南白药 宫血宁（滇重楼皂甙）胶囊： 促子宫及血管舒缩、 血小板凝集、 血管内你皮细胞增殖、 调节免疫功能等,用法 3次/日， 2粒/日,支持疗法,输血、输液、补血药 血红蛋白回升 注意补充铁剂,调整周期,周期性孕激素撤退 口服避孕药 诱导排卵,应用地屈孕酮的优势 恢复正常月经 不干扰青春期后HPO轴的成熟 不抑制排卵 无雄激素作用 对于无性生活的患者，地屈孕酮是一种很好的选择 推荐剂量: 10 mg，qd, or bid，月经第1625天,青春期无排卵功血,减少出血,药物（大剂量合成孕激素、避孕药、GnRHa、米非司酮） 左旋18甲宫内环（5年，出血，闭经，避孕） 宫腔镜下内膜切除（电切，热切，微波，冷冻）,总 结,(1) 功能性子宫出血处理关键 除外器质性病变 止血方法选择 出血情况，血色素 青春期，过渡期，生育期 止血后的方案患者的需要 调整周期 减少出血 要求生育,(2) 止血 青春期：孕激素撤退 内膜萎缩法 雌激素内膜生长法 其他 生育期：孕激素撤退 内膜萎缩法 诊刮 其他 过渡期：孕激素撤退 内膜萎缩法 刮宫 其他,(3) 止血后治疗 调整周期或生育：周期性孕激素撤退 口服避孕药 诱导排卵减少出血：药物 大剂量孕激素 口服避孕药 棉酚，米非司酮 左旋18甲宫内环 手术,继发性闭经,表1 继发闭经的诊断-孕激素试验,孕激素试验,阴性(-),阳性(+),进一步评估,孕激素周期治疗,下丘脑/垂体性,卵巢性,子宫性,低LH,高FSH,正常FSH/LH&E2,表2 闭经的诊断步骤,闭经,孕酮实验,血PRL,无出血,有出血,雌孕激素人工周期,无出血,有出血,子宫性,FSH、LH,正常,升高,正常,高,甲状腺功能减退,TSH,FSH、LH,高,卵巢性,LHFSH,多囊卵巢综合征,正常,FSH 5-10IU/L LH 5-20IU/L,低,FSH5IU/L LH5IU/L,蝶鞍、头颅 CT或MRI,TSH正常,诊断标准,表2 闭经的诊断步骤,蝶鞍、头颅 CT或MRI,（） 垂体兴奋实验,（+）,垂体肿瘤 颅咽管肿瘤,（）,LH反应正常型,垂体性,下丘脑功能失调,TSH正常,（+）,（）,垂体催乳素肿瘤 空蝶鞍 颅咽管肿瘤,高PRL血症,诊断标准,表2 闭经的诊断步骤,内源性雌激素充足而孕激素缺乏是继发 性闭经的常类型 地屈孕酮可使雌激素充分的子宫内膜出 现撤退性出血从而保护子宫内膜,地屈孕酮治疗继发性闭经的机理,1Serfaty D, Nahmanovici C, Thompson N et al. Gaz Med Fr 1986;93:81-84. 2Nakamura S, Douchi T, Oki T et al. Obstet Gynec 1996;87/5 Part 1:722-725. 3Battino S, Ben-Ami M, Geslevich Y et al. Gynec Obstet Invest 1996;42:113-116.,治疗继发性闭经的优势,地屈孕酮不仅可以有效地用于孕激素试验，更重要的是它可以有效治疗继发性闭经。 与一般孕激素制剂相比，它的优势在于： 不仅能引起撤退性出血（有足够雌激素），还可以防止 内膜增生 对中枢的抑制效应低 在子宫内膜上的孕激素作用好,Speroff L, et al. Clinical Gyn Endo and Infert. 1999;6:421-429.,无其他激素样作用，安全性显著优于MPA,Schindler AE, et al. Maturitas. 2003; 46(S1): S7-S16. Cagnacci A,et al. Maturitas. 2004; 48: 456-462.,治疗继发性闭经的推荐剂量,孕激素试验： 10mg，Bid ，服用10天 或20mg，Bid，服用5天 继发性闭经：10mg，Bid ，月经第16-25天 （补佳乐12mg，qd月经第5-25天）,生育期妇女月经紊乱（黄体不健）,International SmPC Dydrogesterone, April 8, 2003.,闭经 10 mg，bid，月经第11-25天 (雌二醇，qd， 月经第1-25天) 功血(调经) 10 mg，bid，月经第11-25天 功血(止血) 10 mg，bid，月经第5-7天 经前期综合征 10 mg，bid，月经第11-25天,月经失调多数病程很长 提供天然或接近天然孕酮的 有效孕激素制剂 对患病妇女的健康 具有更好的安全性,孕激素制剂的分类,安宫黄体酮（MPA）,优点: 源自孕酮类，价格低廉 缺点: 体外试验孕激素活性（转化子宫内膜） 为微粒化孕酮的45倍 剂量大时对卵巢轴有抑制作用 有轻微雄激素及糖皮质激素活性 并非理想的制剂,Fertil Steril 1986,46:1062-106