朱依敏子宫内膜异位症性不孕症诊治（下午杭州）课件

子宫内膜异位症性不孕症 诊治,朱依敏 浙江大学医学院附属妇产科医院 2013.6.1-杭州,子宫内膜异位症,子宫内膜异位症是子宫内膜和腺体出现在子宫及肌层以外的地方 最常发生于盆腔 可以在全身各部位：肠、腹壁、肚脐、膈肌，宫颈、阴道，鼻腔、肺部，甚至大脑 常见症状 1. 疼痛：占70%80%，尤见于DIE 2. 盆腔结节和包块 3. 不育 4. 月经异常,“内异症性不孕症”,1994年Adason等首先提出“Endometriosis-associated infertility” -“内异症性不孕症” 内异症与不孕之间的因果关系至今未完全了解 育龄妇女子宫内膜异位症的发生率高达35-50%，且30-50%的内异症患者有生育力的损害(ASMR, Endometriosis and infertility: a committee opinion. 2012.9),“内异症性不孕症”的原因？,复杂，不清！多因素共同作用 输卵管粘连、阻塞 激素 化学或免疫：如ILs、氧化应激因子、粘附分子及其他免疫调节因子 多环节影响妊娠 卵子质量 胚胎质量 子宫内膜容受性,内异症性不孕的诊断,病史：不孕史，痛经史，性交痛，盆腔内触痛结节和/或子宫旁囊性包 辅助检查：CA125，EMAb 影像学检查：超声，核磁共振（MRI） 腹腔镜检查是目前诊断和分期的最佳手段(金标准),腹腔镜下盆腔子宫内膜异位病灶,早期的红色的病变,早期水泡样病变,异位腺体的开口,阔韧带的后叶可见紫蓝色结节,出血性的病灶,出血灶与紫蓝色结节,继发的病变-腹膜缺损,双卵巢的巧克力囊肿,内异症分期,1996年：r-AFS的I-IV期分期法 2010年：子宫内膜异位症生育指数（ Endometriosis fertility index，EFI）,r-AFS修正子宫内膜异位症分期法,期（微型）：1-5分 期（轻型）；6-15分 期（中型）：16-40分 期（重型）：40分 *如果输卵管伞端完全粘连包围为16分；如果已切除一侧则评分X 2,Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996. Fertil Steril 1997;67:81721.,有效预测妊娠率的最新内异生育指数（EFI）（Endometriosis fertility index: the new, validated endometriosis staging system）,LF评分系统,Adamson and Pasta, Fertility & Sterility. 94（5）: 160915, 2010.10,LF评分系统Least function Scoring system,2003年美国的Adamson和Pasta提出了输卵管功能评分系统：反映输卵管功能状态、评分标准（单侧）,Adamson and Pasta, Fertility & Sterility. 94（5）: 160915, 2010.10,LF评分系统Least function Scoring system,2003年美国的Adamson和Pasta提出了卵巢功能评分系统：反映卵巢功能状态、评分标准（单侧）,Adamson and Pasta, Fertility & Sterility. 94（5）: 160915, 2010.10,Adamson and Pasta, Fertility & Sterility. 94（5）: 160915, 2010.10,最高分=5 + 5,EFI的意义,根据EFI可评估EMT不孕的预后 根据EFI，评估其3年累计妊娠率 EFI 9-10分，可达70%-80% 6分约50% 4-5分，约为20-40% 0-3分，几乎为零,内异症性不孕治疗,腹腔镜或开腹手术 一是确诊内异症 二是清除病灶,重建盆腔利于生育的解剖关系和环境 手术成功者期待（妊娠率40%50%） 药物 抑制子宫内膜异位病灶 控制盆腔造成内异症的异常免疫环境 助孕治疗 促排卵/AIH IVF-ET,选择破坏性最小的治疗方案？疗效最好的方案？,手术治疗 （首选？）,明确诊断、病变程度、类型和分期 改善III期内异患者生育能力？ Meta-analysis给予肯定答案 Jacobson TZ, Cochrane Database Syst Rev 2008; 20. CD001398. 去除病灶、纠正盆腔异常解剖关系、改善盆腔环境，对IV期内异患者有效 Jacobson TZ, In The Cochrane Library, Issue 3, UK.2004 Hum Reprod, 24(2): 254269, 2009 但手术对卵巢储备功能的影响已逐渐引起关注 the absolute benefit increase of surgery for endometriosis- associated infertility appears smaller than previously believed Surgery for endometriosis and infertility.Hum Reprod, 24(2): 254269, 2009,首次发现的卵巢内异囊肿不孕患者,手术指证：1. 症状和体征均提示子宫内膜异位症；2.影像学证据提示内异症；3.超声提示附件混合性包块；4.卵巢囊肿直径大于4cm；5.无法排除卵巢肿瘤，尤其是恶性肿瘤；6.输尿管梗阻或肠管狭窄。 手术前除外： 卵巢储备下降（AMH、bAFC） 其他合并IVF指证 术前卵巢储备功能评估,内异症性不孕手术方式,囊肿切除（剔除） 分清界限 完整 避免血管损伤,消融（ ablation ）：激光、电凝,两步法：适用于大囊肿（5-6cm） 先腔镜3个月GnRH-a治疗再腔镜消融 剔除+锐性分离/消融 （近卵巢门易出血处）,卵巢门锐性处理,卵巢门消融处理,内异囊肿手术的益处（Arguments in Favor of Surgery）,缓解疼痛（63%74%） 改善妊娠率（OR：5.21）（约50%，多数在术后10个月内妊娠） 减少卵巢癌发生率（EM者增加2倍，不孕者增加4倍。45岁主张内异囊肿切除，尤其是复发者） 减少IVF取卵时内异囊液的盆腔污染导致的感染，改善卵子质量,(Pascale Jadoul, Fertil Steril 2012),（ Wattiez A, et al., Surgical strategy in endometriosis, Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology (2012),内异囊肿手术的不利（Arguments against Surgery）,卵巢储备下降或卵巢早衰 证据： 即使是边界清晰的内异囊肿切除组织中含有约6%的正常卵巢皮质，其中50%90%含有原始卵泡 消融术（ ablation techniques ）对卵巢皮质产生热损伤 电凝止血时对卵巢间质以及血管血供的损伤 手术前后卵巢储备指标：AFC、AMH均下降 术后IVF周期获卵数下降,(Pascale Jadoul, Fertil Steril 2012，oneline),对内异囊肿手术后卵巢储备下降的质疑,卵巢储备下降源于疾病本身： 内异囊肿侧的卵巢皮质比对正常卵巢减少4cm 对比手术切除组织，切除的内异囊肿壁均为纤维组织，未见原始卵泡,(Pascale Jadoul, Fertil Steril 2012，oneline),手术影响卵巢储备功能的原因,对卵巢组织损伤过重，少数患者术后卵巢功能衰竭，术后意外绝经 盆腔、卵巢严重粘连，手术较困难，直接伤及卵巢组织等 卵巢内较小的囊肿，术中不易剥离者，采用切除法，部分卵泡被切除 电凝可能导致卵巢皮质损伤，以及损伤囊肿周围卵巢间质的血供。电凝后卵巢组织局部的炎症以及继发性出血、感染或粘连等均可能影响卵巢功能 巨大囊肿表面的卵巢组织过分扩张及纤维增生，其卵巢组织血供及原始卵泡已经受损 卵巢囊肿开窗术，用电凝、热凝或激光等破坏囊壁，深度不易控制，复发率高,内异症性不孕症手术处理原则,分清卵巢解剖结构、囊壁辨别，去除内异病灶 尽可能保留正常卵巢组织 避免卵巢血供损伤 忌大面积盲目电凝、烧灼止血，出血点双极电凝点灼，必要时缝扎止血 了解输卵管功能 手术者的经验关乎术后生殖能力及IVF成功率,内异不孕者术后的用药问题,大多数研究均显示手术有助于妊娠 （无论是轻度或重度），绝大多数妊娠发生在术后1年内。特别是IV期患者要好好把握术后半年的“黄金时期”，积极指导患者生育 手术不满意者：药物治疗？ ！+ART GnRH-a 避孕药（连续） 孕激素类,药物治疗,传统的药物孕激素、达那唑、孕三烯酮、避孕药，等通过 “假孕” 或“假绝经”达到卵巢抑制，近年GnRH-a治疗应用较多 能有效缓解疼痛，但只能暂时抑制病情，而不能治愈，停药后复发率高 药物治疗抑制排卵，延滞了自然妊娠的机会 ，丧失了术后妊娠的最佳时机 近年来，几份RCTs报道，药物治疗内异症相关性不孕症并无单独应用的价值，尤其是早期内异（III期 ） ，与期待相当 中重度内异性不孕患者术后首先GnRHa治疗,Sohani Verma. Treatment for endometriosis-associated infertility（Review Article ，Apollo Medicine,2012.9）,Sohani Verma. Treatment for endometriosis-associated infertility（Review Article ，Apollo Medicine,2012.9）,腹腔镜术后使用诺雷得辅以辅助生育技术提高受孕能力的临床研究,Rickes D, et al. Fertility and Sterility 2002; 78(4):757-762.,ART=辅助生殖技术；IUI=宫腔内人工受精；IVF=体外受精；ICSI=卵胞浆内单精子注射技术,ASRM= 美国生殖医学会,Rickes 2002,腹腔镜术后使用诺雷得联合ART 可显著改善受孕率,Rickes D, et al. Fertility and Sterility 2002; 78(4):757-762.,2倍,ART=辅助生殖技术；IUI=宫腔内人工受精；IVF=试管内受精；ICSI=卵胞浆内单精子注射技术,*,*,期待疗法,轻度异位症（III期 ）：观察5-12个月，50%可自然妊娠 Hughes等meta分析资料（1993年，Fertil Steril）：不治疗（期待）、镜下手术或进腹手术随访3年的活胎出生率分别为6712、684、748，均显著高于药物治疗（p=0.003） 然而，也有不同意见，有的RCTS研究显示：III期镜下手术与期待8个月，月妊娠率分别为4.7和2.4，差异有显著性；有的RCTS研究显示：III期镜下手术与期待12个月，月妊娠率分别为1.6 和1.9，两组差异无显著性。 所有上述妊娠率均低于正常妇女,Sohani Verma. Treatment for endometriosis-associated infertility（Review Article ，Apollo Medicine,2012.9）,内异症性不孕AIH助孕指证,期内异症期待未孕者 首选助孕方案：促排卵结合IUI，一般治疗34 个周期 如AIH 34 个周期未孕，调整助孕方案IVF,体外受精胚胎移植 （IVF）,IVF-ET能获得最大的妊娠率（周期妊娠率和累计妊娠率） 文献报道IUI（202例共648个周期）和IVF-ET（111例患者共139个周期）治疗异位患者的结果，二组的妊娠率分别为11%和47%。 IUI 6个周期的妊娠率：分别为15%, 12%, 8%, 7%, 7%和0%, 累积妊娠率为41%。 IVF 3 个周期妊娠率：分别为47%, 27%, 33%.累积妊娠率为73%,内异位症患者是否能获得与其它不孕原因行IVF相似的妊娠率？,促排卵结合IUI治疗3个4 个周期未孕患者 年龄35 岁以上、有多年不孕病史 期内异症患者手术后卵巢功能受损者首选 (the ASRM clinical guidelines,2004) 既往采用过卵巢抑制性药物治疗无效 EM 伴有输卵管功能受损、男性因素等可作为首选，在腹腔镜术后尽早进行,内异症性不孕IVF助孕指证,内异症患者IVF-ET 方案,2005年ESHRE EMT治疗指南及2007年中国EMT协作组均推荐中重度EMT不孕者首选IVF治疗，并提出GnRHa 超长方案IVF前GnRHa预治疗23个月有助于提高IVF妊娠率 IVF前GnRHa预治疗36个月显著提高IVF妊娠率(Grade A recommendation). （Sohani Verma. Treatment for endometriosis-associated infertility（Review Article ，Apollo Medicine,2012.9）,GnRH-a超长方案,GnRH-a应用时间： 多为23个周期 子宫内膜腺肌症可延长至46个周期，甚至更长时间 外源性Gn启用时间? 末次GnRH-a注射后的46周，垂体功能复苏期 为了防止卵巢过度抑制，等待月经恢复后再进行卵巢刺激； 末次GnRH-a注射后BBT 出现高温相后按黄体中期长方案进行促排卵,超长方案疗效更好,3-month course of GnRH agonist administered immediately before IVF-ET in infertile patients with endometriosis,Eric S.et al. Fertil Steril 2002;78(4):699 704.,the long-acting GnRH regimen had significantly higher ongoing pregnancy rates (80% vs. 53.85%) , higher implantation rates (42.68% vs. 30.38%).,IVF前卵巢内异囊肿手术,提高IVF成功率？不确定 降低卵巢反应性？（增加Gn用量，获卵数减少？尤其是双侧手术） 多数研究：手术损害卵巢反应 正常卵巢皮质剥离、损伤（内异假性囊肿伸入皮质） 局部炎症、电凝止血血管损伤（缝合损伤 ） 内异灶本身损害皮质层的卵泡，病检：卵泡,-Hum Reprod Update, 2006, 12(1): 5764 Hum Reprod.2008，23(7):15261530,Studies evaluating response to ovarian stimulation in patients previously operated for (EM),Treatment of endometriomas before IVFICSI cycles Hum Reprod Update, 2006, 12(1): 5764,Studies comparing the number of follicles in the operated and in the contralateral non-operated ovary during ovarian stimulation for IVFembryo transfer or ICSI,Ctr： were women with tubal infertility,降低卵巢反应性？,Characteristics of the IVFICSI cycles in patients operated for bilateral endometriomas (cases) and controls.,Hu Reprod, 23(7): 15261530, 2008,内异囊肿在IVF前不手术,可能风险 恶性？ 术中穿刺感染、脓肿？ 内异进一步发展、破裂 污染卵泡液、影响卵子质量 产科并发症增加：早产？IUGR，先兆子痫，产前出血，剖宫产率,2012.9，ASMR, Endometriosis and infertility: a committee opinion. 2012.9,Surgery before IVF?,34cm 排除恶变 避免囊肿破裂 防止病情发展 困难取卵 避免囊肿内容物污染,卵巢储备损害 手术并发症 增加经济负担 提高PRs？,手术,主张手术,主张期待,Surgery? Should be considered: size of endometriomas, presence of adhesions, pain symptoms, age, duration and cause of infertility,Treatment of endometriomas before IVFICSI cycles Hum Reprod Update, 2006, 12(1): 5764 Fertil Steril 2012，oneline,Surgery for endometriosis and infertility.Hum Reprod, 24(2): 254269, 2009,The overall increase in post-oper