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2012年3月,GMP基础知识简介,主要内容,GMP 的概念,GMP发展史,GMP基本内容,GMP基本原则,4,1,2,3,GMP的概念,GMP全称是Good Manufacturing Practice for Drugs 中文为 “药品生产质量管理规范” 是国家药品监督管理局为生产优良药品而制定的关于人员、厂房设施与设备、生产管理、 质量管理以及文件管理等方面的标准规则。 cGMP- Current Good Manufacture Practices,GMP的发展史,人类社会经历了以“反应停”事件为代表的十几次较大药物灾难 1963年，美国颁布世界上第一个GMP。 1969年，WHO也颁布了自己的GMP 1974年，日本政府颂布GMP。 1988年，东南亚国家联盟GMP准则发布。 1992年，欧共体医药产品GMP（EEC-GMP）公布。 1980年，已有63个国家实施GMP,我国GMP发展现状,1982年，中国医药工业公司制定了药品生产管理规范试行本； 1988年，卫生部颁布了我国法定的 GMP； 1992年，卫生部修订版GMP颁布； 1999年6月18日，SDA（国家药品监督管理局）颁布药品生产质量管理规范（1998年修订）。 最新版的GMP为2010年修订，2011年3月起施行,新版GMP主要内容,总则 质量管理 机构与人员 厂房与设施 设备 物料与产品 确认与验证,文件管理 生产管理 质量控制与质量保证 委托生产与委托检验 产品发运与召回 自检 附则,第二章 质量管理,质量控制(Quality Control) 应确保有相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等， 确保物料及产品在放行前的必要检验，确认其质量符合要求 质量风险管理 根据科学知识及经验对质量风险进行评估 根据风险等级，采取相应的措施,QA系统基本要求 1.药品设计与研发体现GMP要求 2.生产质量相关人员一切活动符合GMP要求 3.管理人员职责明确 4.原辅料及包材的采购和使用正确无误 5.中间产品得到有效控制 6.确认和验证的实施 7.严格按SOP进行生产、检查、检验和复核 8.每批产品经质量受权人批准后方可放行 9.仓储保养人员保证贮存、发运和随后操作中的 药品质量 10.按SOP定期检查评估QA系统的有效性、适用性,第二章 质量管理,药品生产质量管理要求 1.制定生产工艺，系统的回顾并证明其可持续性和稳定性 2.工艺及重大变更均经过验证 3.合理配置资源 4.使用准确易懂的语言制定SOP 5.确保操作人员经过培训，能按SOP正确操作 6.生产全过程有记录，偏差均经过调查并记录 7.批记录、发运记录具有可追溯性，妥善保管以便查阅 8.降低发运过程质量风险 9.确保发运的产品均可召回（召回系统） 10.调查投诉及质量缺陷的原因，并采取措施，避免再次发生,第二章 质量管理,第三章 机构与人员,管理机构与药品生产相适应 设立独立的质管部门，质管部可分别设QA和QC部门 质管部职责 参与所有质量相关的活动 审核所有GMP相关的文件 不得将职责委托给外部门 合理配置人力资源，明确部门岗位职责 明确的岗位职责，交叉职责应有明确规定，个人职责不可过多 明确理解职责，熟悉相关要求，接受必要培训（岗前和继续培训）,第三章 机构与人员,生产管理负责人职责 确保药品生产及贮存符合工艺规程，保证药品质量 确保严格执行生产相关的SOP 确保批生产、包装记录经专人审核并送交质管部 确保维护保养好厂房设备，运行良好 确保完成各类必要的验证 确保岗前和继续培训到位，并适时调整培训内容 质量管理负责人职责 1.确保物料、产品符合标准 2.确保在产品放行前完成批记录的审核 3.确保完成所有必要的检验 4.审核批准质量文件 5.审核批准所有与质量有关的变更,第三章 机构与人员,6.确保重大偏差、超标结果已经过调查并及时处理 7.批准并监督委托检验 8.监督厂房、设备的维护情况 9.审核和批准确认或验证方案和报告 10.确保完成自检 11.评估和批准物料供应商 12.确保质量投诉已经过调查，并及时正确处理 13.确保持续稳定性考察有序开展 14.确保完成产品质量回顾分析 15.确保QA、QC人员的岗前+继续培训，培训内容适时调整 质量受权人职责 参与质量体系建立内部自检、外审、验证、ADR报告及产品召回 确保每批放行产品都合规、合法、合格 出具放行审核记录，并纳入批记录,第三章 机构与人员,培训管理 指定部门或专人负责 培训方案或计划须经生产或质量管理负责人审核或批准 培训记录应存档 培训要求 生产或质量相关的所有人员均应培训 培训内容与岗位要求相适应，不仅限于GMP理论实践，还应有法规、岗位职责技能 培训效果，定期评估 特殊岗位专门培训 高风险操作区 高活性、高毒性、高致敏性、传染性,第三章 机构与人员,卫生要求 所有人员都应接受卫生要求培训 建立人员卫生SOP 最大限度降低污染风险 健康管理 建立健康档案 直接接触药品生产人员，体检1次/年,第三章 机构与人员,以下人员限制从事直接接触药品的生产 体表有伤口 患有传染病 患其他可能污染药品的疾病 以下人员禁止进入生产区和质控区 参观人员 未经培训的人员 如不可避免，应事先对卫生、更衣事项进行指导 生产区卫生要求 按规定更衣 工作服选材、式样及穿戴方式与工作性质和洁净级别适应,第三章 机构与人员,洁净区不可化妆及佩戴饰物 生产区、仓储区禁止 吸烟、饮食 存放食品、饮料、香烟和个人药品等 避免裸手直接接触药品、与药品直接 接触的包材及设备表面,第三章 机构与人员,文件 QA系统的基本要素 做到有章可循，有据可查，利于追踪 文件管理 建立文件管理的SOP，系统的设计、制定、审核、批准、发放文件 与GMP有关的文件须经质管部审核 文件内容 与药品生产、注册等相关要求一致 有助于追溯每批产品的历史 文件管理SOP要求 文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和毁等按SOP管理 有文件分发、撤销、复制和销毁记录 文件的起草、修订、审核和批准均应由相关人员签名并写明日期,第八章 文件管理,文件内容的具体要求 标明：题目、种类、目的、编号和版本号 文字：确切、清晰、易懂，不能模棱两可 文件存放 分类存放、条理分明、方便查阅 复制 与原件无误，清晰可辨 及时更新 定期审核、修订 新旧交替期间，防止旧版重现 分发、使用的文件宜为现行文本，旧版 不得在工作现场出现，留档备查除外,第八章 文件管理,文件记录的一般要求 GMP相关的每项活动都应有记录，确保可追溯 记录的空格应留足，应及时填写，内容要真实，字迹要清晰、易读，不易擦除 打印记录 优先采用设备自动打印的记录、图谱和曲线图 标明品名、批号和记录设备的信息 操作人应签名并写明日期 记录的严肃性 保持清洁、不得撕毁和任意涂改 任何更改都须名并写明日期，保留原信息可辨， 如有必要应说明理由 如重新撰写，原纪录不得销毁，应作为新纪录的 附件保留,第八章 文件管理,批记录及重要文件的要求 包括批生产记录、批包装记录、批检验记录、放行审核记录等 批记录的管理归质管部，至少保存至药品有效期后1年 质量标准、工艺规程、SOP、稳定性考察、确认、验证和变更等文件需长期保存 以特殊方式记录的文件 电子数据处理系统、照相技术等 电子数据处理系统 只有受权人方可输入或更改数据 更改和删除应有记录 应当使用密码或其他方式登录 关键数据需他人独立复核 电子版的批记录须备份（磁带、缩微胶卷、纸质副本等）确保安全，且便于查阅,第八章 文件管理,工艺规程 以注册批准的工艺为依据来制定 不得任意更改，必要时，按相关SOP修订、审核、批准 批生产记录 每批产品都应有记录，历史可追溯 依据现行批准的工艺规程制定，设计应避免填写差错 原版空白记录应由生产管理质量管理负责人审核和批准 复制和发放应按SOP控制，并有记录 每批产品只能发一份复印件 每项操作都应及时记录，操作结束后由操作人员签字确认，写明日期,第八章 文件管理,操作规程和记录内容包括： 题目、编号、版本号 颁发部门、生效日期、分发部门 制定人、审核人、批准人的签名和日期 标题、正文及变更历史 编码（编号或代码） 厂房、设备、物料、文件和记录应有编号或代码 制定编制编号或代码的SOP，确保唯一性 以下活动也应按SOP进行，并记录过程结果 确认和验证、设备装配和校准 厂房和设备的维护、清洁、消毒 培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜 环境监测、虫害控制 变更控制、偏差处理 投诉、召回、退货,第八章 文件管理,生产操作的要求 按批准的工艺规程和SOP进行操作 有相关记录，达到规定的标准 符合生产许可和注册标准要求 批次划分 建立划分产品批次的SOP 确保同一批次产品质量、特性的均一性 批号和生产日期 建立编制批号和确定生产日期的SOP 每批产品批号唯一 生产日期不晚于成型或灌装（封）前 经最后混合的操作开始日 不得以产品包装日期作为生产日期,第九章 生产管理,生产操作注意事项 确保物料平衡，如有差异，须查明原因，排除风险 不得在同一生产间进行不同品种、规格的生产操作，万不得已，则应排除混淆或交叉污染的可能 每一阶段都应当防止微生物及其他污染 生产中所有的物料、中间品、容器、主要设备及必要的操作室都应有标识 生产结束后及时清场，确保没有遗留本次生产相关的物品 杜绝各种工艺偏离和操作规程偏差，万一出现偏差，按偏差处理SOP进行处理 生产区仅限于经批准的人员出入,第九章 生产管理,QC实验室 人员、设施、设备应与产品性质、生产规模相适应 一般而言，不委托检验 确需委托检验，按11章中委托检验部分的规定，并在报告中说明 QC负责人 有足够的管理实验室的资质和经验 QC人员 相关专业中专或高中以上学历 经过培训（检验相关的实践），考核上岗,第十章 质量控制与质量保证,QC文件【符合第8章要求】 至少有 质量标准 取样SOP和记录 检验SOP和记录（包括实验室工作记事簿） 检验报告或证书 必要的环境监测SOP、记录和报告 必要的检验方法验证报告和记录 仪器校准和设备使用、清洁、维护的SOP及记录 批检验记录包括 中间品、包装品、成品 具有可追溯性 批记录资料信息、其他原始资料或记录应妥善保存，以备查阅,第十章 质量控制与质量保证,实验室超标结果处理（OOS，Out Of Specification） 按SOP进行调查（建立OOS 的SOP），并记录 留样（用于质量追溯/调查，非稳定性考察样品） 按SOP管理、具有代表性、批批留样 试剂、试液、培养基管理 试剂试液培养基 来源可靠，必要时评估供应商 有接收记录，必要时在容器上标注接收日期 按规定或使用说明配制、贮存和使用 标注配制批号、日期、人员姓名，有配制记录，有效期及特殊贮存条件 配制的培养基应有适用性检查，并有相关记录及使用记录,第十章 质量控制与质量保证,物料和产品放行 建立相关SOP，明确标准、职责，并有记录 物料放行：质量评价内容应包括生产商的检验报告，物料检查情况和检验结果，应有明确的结论，并由专人签名批准 产品放行要求 确保放行前的质量评价 有明确的结论：放行、不合格或其他 质量受权人签名批准放行 疫苗类、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂及SFDA规定 的其他生物制品应取得批签发合格证明,第十章 质量控制与质量保证,变更控制 建立变更控制系统，需要经管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施 建立SOP，规定变更的申请、评估、审核、批准和实施，有完整记录 质管部门应指定专人负责变更控制 评估变更对产品质量的潜在影响 变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订 质管部门应保存所有变更的文件和记录,第十章 质量控制与质量保证,投诉及不良反应报告（ADR，Adverse Drug Report）的要求 建立ADR报告及监测制度，设立专门的机构并配备专职人员负责管理 主动收集，详细记录，按要求向药监部门报告 建立投诉相关的SOP，并规定发生投诉时采取的措施，确定是否需要从市场上召回 所有的投诉都应登记与审核，并有相应记录 与质量缺陷相关的投诉应详细记录各个细节并调查 出现重大质量问题应采取相应措施，必要时向药监部门报告,第十章 质量控制与质量保证,签订书面委托合同，确保产品质量或检验的准确性和可靠性 合同应明确各方责任、委托检验的内容及相关的技术事项 所有活动均应符合药品生产许可和注册的有关要求 对受托方进行全面评估，确认其完成受托 工作，符合GMP要求 对委托方生产或检验的全过程进行监督,第十一章 委托生产和委托检验,自检 由质管部负责 有计划，定期组织自检 监控GMP实施情况 评估是否符合GMP要求 提出必要的纠正、预防措施 由企业指定人员进行独立、全面自检， 也可请外部专家进行独立的质量审计 自检应有记录，自检情况应报告企业高管,第十三章 自检,操作规程（Standard Operation Procedure） 经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标准操作规程。 放行 对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或投