《ao结直肠癌最新进展解读》医疗培训课件

AO结直肠癌最新进展解读,刘天舒 复旦大学附属中山医院 肿瘤内科,内 容,循环肿瘤DNA(ctDNA)可用于评估 mCRC治疗疗效的早期标志,Tie et al, Annals of Oncology 26: 17151722, 2015,设计方案,Tie et al, Annals of Oncology 26: 17151722, 2015,D3和化疗前的ctDNA变化无统计学差异 C2前和C1相比，ctDNA有统计学意义下降，CEA的下降未有统计学意义,ctDNA水平可早期评估mCRC患者的治疗疗效,Tie et al, Annals of Oncology 26: 17151722, 2015,研究结论 mCRC患者治疗期间早期ctDNA的变化与后期肿瘤治疗疗效相关 ctDNA未来也许可用于RECIST评价的替代方法，可预测随后的影像学变化,ctDNA倍率变化与RECIST评估间的关系,ctDNA倍率变化与PFS的关系,抗EGFR治疗耐药的结直肠癌患者 循环肿瘤DNA(ctDNA)的克隆选择特征,Morelli et al, Annals of Oncology 26: 731736, 2015,1.选取62例KRASwtEGFR单抗耐药的患者，以及8位KRASmt的患者做对照 2. 耐药患者耐药后留血标本，mt患者初次诊断后留血标本，测ctDNA 3.62例患者中找到35例治疗前的配对组织标本,62例初始KRASwt的患者，耐药后有27例27例（44%)出现KRAS突变,KRAS突变类型与抗EGFR治疗耐药相关,Morelli et al, Annals of Oncology 26: 731736, 2015,治疗前后ctDNA显示KRAS各位点的突变频率,A.相比初始状态的KRAS突变频率，获得性突变的频率相对较低 B.获得性突变频率与肿瘤大小无关,用更精确的BEAMing 微切割法可以发现获得性耐药ctDNA的突变克隆和治疗前组织中的突变克隆是一致的，频率较低，不敏感方法很难捕获,基线时低频KRAS突变与抗EGFR治疗耐药更相关,研究结论：基线时低频KRAS突变与抗EGFR治疗耐药相关，而这些罕见突变即为耐药后ctDNA检测到的突变；因此，通过ctDNA基因测序的手段可能筛选出对抗EGFR耐药的生物标记物。,Morelli et al, Annals of Oncology 26: 731736, 2015,内 容,行术前放(化)疗+直肠全切术直肠癌患者的辅助化疗：一项荷兰结直肠癌协作组(DCCG)的随机III期临床试验,Breugom et al, Annals of Oncology 26: 696701, 2015,研究设计,主要终点：OS 次要终点： DFS 总体复发率 局部区域和远处复发率,Breugom et al, Annals of Oncology 26: 696701, 2015,辅助化疗不能带来生存获益,5年OS率 80.4% vs 79.2% P=0.73,Breugom et al, Annals of Oncology 26: 696701, 2015,辅助化疗不能降低远处复发及无病生存,Breugom et al, Annals of Oncology 26: 696701, 2015,研究结论：对于行术前放(化)疗+直肠全切术的直肠癌患者，辅助化疗并不能延长总生存、无进展生存，降低复发,行辅助5-FU或FOLFIRI化疗的II/III期结肠癌 患者的预后与微卫星状态的关系： PETACC-3试验结果,Klingbiel et al, Annals of Oncology 26: 126132, 2015,MSI状态对II、III期结肠癌患者RFS、OS均有预测价值,Klingbiel et al, Annals of Oncology 26: 126132, 2015,研究设计：,MSI-H：微卫星不稳定性高；MSI-L/S：微卫星不稳定性低/稳定；SII/SIII: II期/III期；,不同MSI及分期下的无复发生存曲线,不同MSI及分期下的总生存曲线,II期行5-FU治疗的MSI-H患者对比MSI-L/S仍预后较好，联合伊立替康临床获益未进一步改善,II期患者RFS,OS,III期患者RFS,OS,Klingbiel et al, Annals of Oncology 26: 126132, 2015,分层分析显示MSI-H状态对预后的影响,研究结论,MSI是II期结肠癌患者预后的强烈预测因子，对III期患者的预测性也有但 较小 II期行5-FU治疗的MSI-H患者对比MSI-L/S仍预后较好，联合伊立替康临床获益未进一步改善,Klingbiel et al, Annals of Oncology 26: 126132, 2015,同步放化疗、手术联合辅助化疗 对比诱导化疗序贯同步放化疗+手术： 西班牙GCR-3 II期临床试验的远期结果,Fernandez-Martos et al, Annals of Oncology 26: 17221728, 2015,研究设计,Fernandez-Martos et al, Annals of Oncology 26: 17221728, 2015,辅助化疗与诱导化疗的临床获益类似,Fernandez-Martos et al, Annals of Oncology 26: 17221728, 2015,Arm A (辅助化疗组)与Arm B (诱导化疗组)的总生存、无疾病生存、局部复发生存、远处复发生存曲线,研究结论,辅助化疗和诱导化疗方案结果类似，但可能是因为样本量过小所致 诱导化疗方案有着更高的依从性和更低的不良反应率,Fernandez-Martos et al, Annals of Oncology 26: 17221728, 2015,近端和远端结肠癌分子分型、 病理及临床特征存在不同,Missiaglia et al, Annals of Oncology 25: 19952001, 2014,研究设计,Missiaglia et al, Annals of Oncology 25: 19952001, 2014,近端和远端CRC存在从分子生物学到临床特征的差异,Missiaglia et al, Annals of Oncology 25: 19952001, 2014,结直肠癌,远端,近端,染色体不稳定 HER1、HER2扩增(12%) EGF信号通路活化 Wnt信号通路活化 低隐窝样及混合亚型,高突变及微卫星不稳定 高甲基化(CIMP) BRAF突变(BRAF样) 锯齿状通路 炎症/CIMP-H样亚型 MAPK级联反应激活,生物学,结果,治疗,非BRAF突变 (87%),BRAF突变(13%),西妥昔单抗,化疗不敏感？,SAR良好 MSAR=2.7年 (CI:2.1-3.5),SAR/RFS不佳 MSAR=0.8年 (CI:0.7-1.1),SAR不佳 MSAR=1.3年(CI:1.1-1.14,近端和远端结直肠癌分子生物学和临川特征的差异总结,SAR：复发后生存时间；RFS：无复发生存时间,内 容,mCRC KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA 突变异质性对治疗的影响：CAPRI GOIM试验,Normanno et al, Annals of Oncology 26: 17101714, 2015,研究设计,Normanno et al, Annals of Oncology 26: 17101714, 2015,截止2013年8月31日，153例患者进展并随机接受二线治疗 次要研究终点：ORR, OS,Ciardiello F, et al. 2015 WCGC Abstract LBA-09.,*本地实验室评估KRAS外显子2野生型 1. Ciardiello et al. ESMO 2013. 2. Stintzing S, et al. 2014 ESMO Abstract LBA11. 3. Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,CAPRI一线治疗数据与其他III期临床研究比较 (KRAS wt人群)：ORR/PFS结果与其他研究一致,RAS野生型人群的ORR,PFS,OS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,10,20,30,40,时间(月),PFS,FOLFOX+西妥昔单抗 (n=39) 中位PFS=6.8个月,FOLFOX (n=36) 中位PFS=5.5个月,HR=0.80 95%CI: 0.50-1.29 P=0.4,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,时间(月),OS,FOLFOX+西妥昔单抗 (n=39) 中位OS=21.4个月,FOLFOX (n=36) 中位OS=19.8个月,HR=0.78 95%CI: 0.46-1.32 P=0.35,Ciardiello F, et al. 2015 WCGC Abstract LBA-09.,RAS/BRAF/PIK3CA野生型人群的ORR,PFS,OS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,10,20,30,40,时间(月),PFS,FOLFOX+西妥昔单抗 (n=34) 中位PFS=6.9个月,FOLFOX (n=32) 中位PFS=5.3个月,HR=0.56 95%CI: 0.33-0.94 P=0.025,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,60,48,时间(月),OS,FOLFOX+西妥昔单抗 (n=19) 中位OS=23.7个月,FOLFOX (n=32) 中位OS=19.8个月,HR=0.57 95%CI: 0.32-1.02 P=0.056,Ciardiello F, et al. 2015 WCGC Abstract LBA-09.,KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA异质性评分(HS)结果,Normanno et al, Annals of Oncology 26: 17101714, 2015,HS：肿瘤细胞中突变等位基因频率x2,小 结：,内 容,老年局部晚期直肠癌患者的新辅助放化疗,Jiang et al, Annals of Oncology 26: 21022106, 2015,研究设计,Jiang et al, Annals of Oncology 26: 21022106, 2015,DFS：无疾病生存；CSS：无癌生存；OS：总生存,老年患者行新辅助放化疗仍有意义,Jiang et al, Annals of Oncology 26: 21022106, 2015,*对PS、临床分期、自肛缘距离、治疗前贫血、完成新辅助化疗 放疗剂量、病理学分期、CRM、辅助化疗进行校正,研究结论： 老年人对比年轻患者行新辅助放化疗+手术治疗疗效相差不大 治疗决策不能仅根据年龄确定,老年结直肠癌患者的治疗： 国际老年肿瘤协会(SIOG)2013共识推荐,Papamichael et al, Annals of Oncology 26: 463476, 2015,SIOG2013老年结直肠癌治疗共识： 手术,需要拟定计划，同时需要老年科医生参与 需行正式的老年评估，如无法做到，则需对虚弱者行快速筛查 需考虑康复训练 对于需要康复训练者，避免行大切除术或急诊手术 急诊手术需尽量快速 对气道阻塞者需慎重 紧急大切除术或短期内综合治疗需避免 详细告知风险 高危患者需更换治疗手段,Papamichael et al, Annals of Oncology 26: 463476, 2015,SIOG2013老年结直肠癌治疗共识： 辅助化疗,XELOX及FOLFOX为III期结肠癌标准治疗，但对年龄70岁的患者收益不确定 采用含奥沙利铂的联合化疗或氟尿嘧啶单药化疗需权衡利弊，增加奥沙利铂收益甚微，主要获益仍来自氟尿嘧啶 氟尿嘧啶单药作为辅助化疗对年龄70岁的患者是合适的 对于II期患者，辅助化疗的获益存在争议,Papamichael et al, Annals of Oncology 26: 463476, 2015,SIOG2013老年结直肠癌治疗共识： 姑息化疗,“体健的老年患者可从全身联合细胞毒药物化疗中获益” “对于不适合这些治疗的老年患者，可给予强度相对低的方案，例如奥沙利铂减量+5FU或低剂量卡培他滨+贝伐单抗” “治疗mCRC时，年龄不应单独作为使用新的靶向药物的排除标准” “参加临床研究的体健的老年患者似乎与年轻患者相比，接受贝伐单抗或西妥昔单抗+全剂量化疗联合方案治疗RR及PFS获益相当,1. Papamichael D, et al. Ann Oncol 2015;26:463476; 2. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 3):iii1iii9; 3. NCCN Guidelines. Colon Cancer, v2.2015,ESMO,欧洲临床肿瘤学会; NCCN,美国国家综合癌症网络; RR, 相对风险; SIOG,国际老年肿瘤学会,注意：ESMO和NCCN指南未对老年mCRC患者做出任何特殊治疗推荐2,3,Papamichael D, et al. Ann Oncol 2015;26:46347