陈功靶向药物药物选择的盘点课件

结直肠癌靶向治疗进展盘点,陈功 中山大学肿瘤医院 结直肠科 2011.03,讲座提纲,分子标志物研究进展 辅助化疗新进展 晚期治疗新进展,讲座提纲,分子标志物研究进展 辅助化疗新进展 晚期治疗新进展,mCRC抗EGFR靶向治疗疗效的预测：从KRAS到BRAF,Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007,B-Raf 突变: CRC (10%)，90为V600E突变 黑色素瘤 (70%),K-Ras 突变: CRC (45%) 胰腺癌 (90%),EGFR 过度表达: CRC (2777%) 胰腺癌 (3050%) 肺癌 (4080%) NSCLC (1491%),MAPK,MEK,Raf,Ras,EGF-,Grb2,Sos,EGFR*,细胞增生,KRAS或BRAF基因突变将导致RAS/RAF蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效 KRAS与BRAF一般不同时突变,指南推荐如果KRAS基因没有突变，考虑进行BRAF基因检测,存在BRAF V600E突变的患者不太可能从抗EGFR单抗中获益，尽管数据还有一些不一致,BRAF的疗效预测价值：CRYSTAL/OPUS数据更新,Bokemeyer. et al., ASCO 2010: Ab 3506,BRAF的疗效预测价值：CRYSTAL/OPUS数据更新,Bokemeyer. et al., ASCO 2010: Ab 3506,BRAF的疗效预测价值：CRYSTAL/OPUS数据更新,Bokemeyer. et al., ASCO 2010: Ab 3506,BRAF的疗效预测价值：研究Meta分析结论,基于CRYSTAL/OPUS研究数据的Meta分析： BRAF是预后不良的指标： 突变者疗效（OS、PFS、ORR)均显著差于野生型； BRAF不是一个很强的疗效预测因子： 不应该使用BRAF来筛选是否接受抗EGFR治疗；,Bokemeyer. et al., ASCO 2010: Ab 3506,2011版NCCN指南：BRAF突变也可能从EGFR抗体获益,KRAS状态与西妥昔单抗疗效：13密码子突变,肿瘤患者中KRAS突变主要发生在12和13密码子； 12密码子突变最常见1： 结直肠癌：79% 胰腺癌：75-95% NSCLC：90% 小部分KRAS突变患者对EGFR单抗治疗有效； 体外实验发现13密码子突变者其细胞转化活性较12密码子突变者弱2；,Catalogue of somatic mutations in cancer. http:/www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/. Accessed January 15,2010. Guerrero S, et al. Cancer Res. 2000;60(23):6750-6756.,CRC患者KRAS 13密码子突变：p.G13D,p.G13D： GGCGAC （甘氨酸 天门冬氨酸移位突变） 荟萃分析资料： 7个临床实验的化疗耐药的CRC患者774例 CO.17, BOND, MABEL, EMR202600, EVEREST, BABEL, SALVAGE Cetuximab KRAS总突变率40%，其中14.5%为p.G13D （13密码子总突变率大约6%）,W.D. Roock, JAMA. 2010;304(16):1812-1820,CRC患者KRAS 13密码子突变：p.G13D,W.D. Roock, JAMA. 2010;304(16):1812-1820,KRAS野生型,其他类型突变,p.G13D突变,讲座提纲,分子标志物研究进展 辅助化疗新进展 晚期治疗新进展,靶向治疗：正在进行的辅助化疗试验,N0147：2001年的初始研究设计,Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.,N0147：首次设计改变,2004年9月添加西妥昔单抗 6组设计 主要终点：两组KRAS突变型与野生型的DFS 次要终点：OS，因加入西妥昔单抗而产生的毒性反应,FOLFIRI西妥昔单抗,Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.,2011 ASCO-GI报告,2011 ASCO-GI报告,FOLFOXFOLFIRI西妥昔单抗,NO147: Cetuximab在期结肠癌AT中的价值,Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507,NO147: Cetuximab在期结肠癌AT中的价值,Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507,NO147: Cetuximab在期结肠癌AT中的价值,Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507,NO147: Cetuximab在期结肠癌AT中的价值,Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507,NO147: Cetuximab在期结肠癌AT中的价值,Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507,N0147：FOLFIRIC225研究设计,Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.,N0147：DFS（不论KRAS状态） FOLFIRI+Cetuximab FOLFIRI,n=146,Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.,不论KRAS状态,N0147：FOLFIRIC2253年结果,FOLFIRI/FOLFOX+C225的安全性比较： 3-4级毒性（%）,Huang J, et al. 2011 ASCO GI Ab# 363. Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507,抗EGFR治疗在AT中的价值：错误的标靶？！,早期肿瘤的生物学特性不同于晚期疾病； Cetuximab对微转移病灶的作用机制和活性也许不同于期疾病； CRC细胞转移过程中存在EMT(上皮间质迁移)，使得EGFR不是此过程的主要标靶,Weiner. ASCO 2010. Discussion,细胞进入EMT状态时，EGFR还是靶点吗?,癌细胞,EMT,药物治疗靶点,贝伐单抗的辅助化疗试验：AVANT,De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.,主要终点 (仅III期患者)： DFS: FOLFOX4+贝伐 vs. FOLFOX4 DFS: XELOX+贝伐 vs. FOLFOX4 次要终点： OS 安全性 FOLFOX4/XELOX+贝伐的非劣效性,结果： 与单纯化疗相比，贝伐单不延长期结肠癌DFS,De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.,结果： 与单纯化疗相比，贝伐单不延长期结肠癌OS,De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.,ITT III期患者,III期患者疗效结果汇总：联合贝伐单抗无获益,*因DFS的总体研究假说未被拒绝，因此所有后续分析仅为探索性质,De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.,全组贝伐单抗相关的不良事件,De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.,最开始服药至最后次服药后183天间发生的不良事件,奥沙利铂联合贝伐单抗后存在反弹效应？,DFS HR FOLFOX-bev 1.17 (0.98，1.39) (3年DFS：73%) HR XELOX-bev 1.07 (0.9，1.28) (3年DFS：75%) NSABP-08研究，III期患者：3年DFS 74% vs. 72% FOLFOX-Bev、XELOX-Bev与FOLFOX三组间无差别 与C-08研究相似，AVANT研究中1年DFS有利于贝伐单抗，但1年后不存在 2年、2.5年和3年DFS：提示贝伐单抗有反弹效应？,Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.,AVANT/NSABP C-08：13年间发生了什么？,两项研究化疗+贝伐单抗的治疗均为24周，贝伐单抗维持治疗也均为24周，患者总结接受贝伐单抗48周(1年),Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.,AVANT:研究小结与结论,在FOLFOX与XELOX基础上增加贝伐单抗辅助治疗III期结肠癌患者不能延长 数值上有利于单纯辅助化疗组 中期分析的OS数据提示贝伐单抗组可能有害，连续的随访仍在进行中 贝伐单抗的治疗效应并不随时间而一致 1年内有一过性的治疗优势效应 (与NSABPC-08研究一致) 1年后的治疗效应变得不佳 (与NSABPC-08研究相悖),De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.,讲座提纲,分子标志物研究进展 辅助化疗新进展 晚期治疗新进展,维持/持续化疗：MACRO试验,Tabennero, et al. ASCO 2010 Ab #3501,维持/持续化疗：MACRO试验,Tabennero, et al. ASCO 2010 Ab #3501,维持/持续化疗：MACRO试验,Tabennero, et al. ASCO 2010 Ab #3501,维持/持续化疗：MACRO试验,Tabennero, et al. ASCO 2010 Ab #3501,维持/持续化疗：MACRO试验,最终未达非劣效性终点 值不值？ 3周的PFS受损 毒性减轻、QOL提高,Tabennero, et al. ASCO 2010 Ab #3501,口服抗VEGF制剂 vs 贝伐单抗: HORIZON III,Schmoll, et al. ESMO 2010 (Abstract 580O),主要研究终点 PFS (非疗效性) 次要研究终点 OS, ORR, 安全性等,HORIZON III: cediranib vs 安维汀III期研究,HORIZON III: PFS,Schmoll, et al. ESMO 2010 (Abstract 580O),709,591,454,296,132,59,22,10,7,713,601,472,319,140,64,22,12,4,0,PFS estimate,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,6,12,18,24,mFOLFOX6 + cediranib,mFOLFOX6 + 安维汀,Time (months),9.9,10.3,3,9,15,21,HORIZON III: OS,Schmoll, et al. ESMO 2010 (Abstract 580O),Time (months),0,OS estimate,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,3,6,9,12,15,21,27,33,18,24,30,709,713,660,612,559,414,241,93,28,4,147,60,14,666,618,561,389,225,77,29,2,139,58,5,21.3,22.8,mFOLFOX6 + cediranib,HR=0.94 p=0.5459,HORIZON III: 安全性结果,Schmoll, et al. ESMO 2010 (Abstract 580O),COIN研究(III期)： Cetuximab XELOX/FOLFOX,主要终点: OS优效性（K-ras 野生型患者）,Arm A,Arm B,Arm C,MRC-sponsored study supported by Merck (109 UK/Irish Hospitals),65% XELOX; 35% FOLFOX (patient/physician choice),Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA),COIN试验：OS/PFS无获益,Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502,COIN试验：部分亚组有获益,Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502,COIN试验：CapeOx化疗组毒性增加,Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502,COIN试验：结论,Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502,Maughan教授：在选用西妥昔单抗时要谨慎选择联合应用的化疗方案。新型的生物制剂需要与合适的基础化疗方案联合才能有临床获益。,COIN研究中，西妥昔单抗联合含奥沙利铂的标准化疗方案(FOLFOX或XELOX)未能达到主要研究终点，OS和PFS均未显示优于单用化疗方案，这也许是2010年NCCN指南删除西妥昔单抗联合XELOX方案的原因。,NORDIC VII: FLOX 西妥昔单抗 III期研究,A组,B组,C组,Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20),主要研究终点 PFS 次要研究终点 ORR, OS, QoL, 安全性等,NORDIC FLOX方案：5-FU i.v. qw2 推注500 mg/m2、FA 60 mg/m2 D1-2，奥沙利铂85 mg/m2 D1 西妥昔单抗：400 mg/m2 D1250 mg/m2/w,间歇应用FLOX，持续应用西妥昔单抗、FLOX 16周后停止，进展时重新应用FLOX,NORDIC VII研究: ITT患者PFS和OS,Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20),0 6 12 18 24,Time (months),185 135 68 15 194 143 59 12 187 133 64 14,A 组 (没有cet); 中位: 7.9 B 组 (cet); 中位: 8.3 C 组 (cet); 中位: 7.3,PFS estimate,185 124 46 15 9 194 137 62 20 2 187 120 37 12 2,Time (months),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,B vs A: HR=0.89; p=0.31,PFS,NORDIC VII: 不同KRAS状态的OS,Time (months),0 12 24 36 48,Time (months),Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20),OS estimate,OS estimate,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,58 47 23 5 72 55 23 4 65 51 20 5,97 72 38 9 97 70 29 7 109 73 44 9,0 12 24 36 48,B vs A: HR=1.14; p=0.66 C vs A: HR=1.08; p=0.67,KRAS WT,KRAS MT,B vs A: HR=1.03; p=0.89 C vs A: HR=1.04; p=0.84,A 组 (没有 cet); 中位: 20.4 B 组 (cet); 中位: 21.1 C 组 (cet); 中位: 20.5,A 组 (没有 cet); 中位: 22.0 B 组 (cet); 中位: 20.1 C 组 (cet); 中位: 21.4,A 组 (no cet) B 组 (cet),NORDIC VII:不同KRAS状态的PFS,Time (months),Time (months),0 6 12 18 24,PFS estimate,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,PFS estimate,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 6 12 18 24,58 41 12 6 3 72 55 26 11 2,97 70 29 9 6 97 65 34 9 0,KRAS WT,KRAS MT,Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20),组 A (no cet