精品优秀ppt课件5第五章 传出神经系统药理概论

第五章 传出神经系统药理概论,第一节 概述 第二节 传出神经系统的递质和受体 第三节 传出神经系统的生理功能 第四节 传出神经系统药物基本作用方式及其分类,第一节 概述,1. 传出神经系统 神经系统在形态上和机能上都是完整的不可分割的整体，为了学习方便，可按其所在部位和功能，可将其分为中枢神经系统和周围神经系统。 中枢神经系统：包括位于颅腔内的脑和位于椎管内的脊髓。 周围神经系统：联络于中枢神经和其它各系统器官之间。周围神经的主要成分是神经纤维。将来自外界或体内的各种刺激转变为神经信号向中枢内传递的纤维称为传入神经纤维，由这类纤维所构成的神经叫传入神经或感觉神经；向周围的靶组织传递中枢冲动的神经纤维称为传出神经纤维，由这类神经纤维所构成的神经称为传出神经或运动神经。,2. 传出神经系统分类： 1）按照传统的解剖学分类 传出神经系统包括： 植物神经系统 （vegetative nervous system） 运动神经系统 （somatic motor nervous system）,2）按传出神经末梢释放递质分类,胆碱能神经（cholinergic nerve） 去甲肾上腺素能神经 （noradrenergic nerve） 也称为肾上腺素能神经 （radrenergic nerve）,胆碱能神经： 1.全部自主神经的节前纤维 2.运动神经 3.副交感神经的节后纤维 4.少数交感神经节后纤维 （汗腺和骨骼肌血管舒张神经） 去甲肾上腺素能神经： 几乎全部交感神经节后纤维,（改自Katzung BG. Basic & Clinical Pharmacology, Ninth Edition, 2004）,肠神经系统（enteric nervous system，ENS)由胃肠道壁内神经成分组成，具有调节控制胃肠道功能的独立整合系统。它在结构和功能 不同于交感和副交感神经系统，而与中枢神经系统相类似，但仍属于自主神经系统的一个组成部分。,（改自Katzung BG. Basic & Clinical Pharmacology, Ninth Edition, 2004）,第二节 传出神经系统的递质和受体,神经冲动的传递 1）神经冲动：神经系统中传递讯息的单位。 2）突触：一个神经细胞与另一个神经细胞或效应器密切接触，传递神经冲动的地方。植物神经末梢与次一级神经元的连接处称为突触 。 植物神经末梢与效应器的连接处称为 接点，一般也称为突触。 运动神经末梢与骨骼肌纤维连接处称为运动终板 。 3）递质：传出神经末梢兴奋时释放出的特殊的化学物质。,一、传出神经系统的递质,(一)化学递质学说发展 1921年 德国科学家 Loewi,离体双蛙心灌流实验；迷走N兴奋，释放一种物质，此物质使蛙心抑制； 此后 Dale 证明此物质是乙酰胆碱； 1936年诺贝尔奖 1946年 Von Euler 研究整理,证明交感N节后纤维的递质是去甲肾上腺素。 1971年诺贝尔奖,突触前膜：传出神经末梢靠近突 触间隙的细胞膜。 突触间隙：神经末梢与次一级神经元或效应细胞之间的小间隙。 突触后膜：次一级神经元或效应细胞靠近突触间隙的细胞膜。 因此，突触也就是由突触前膜、突触间隙和突触后膜三部分组成的。,(二)传出神经 突触的超微结构,突触前膜,突触间隙（15-1000nm）,突触后膜,突触前膜,突触间隙（15-1000nm）,突触后膜,(三) 传出神经递质的生物合成和贮存,1）乙酰胆碱（acetylcholine，Ach） 【合成】 由胆碱（choline）在乙酰辅酶A（acetyl coenzyme A）和胆碱乙酰化酶（choline acetylase）催化下合成为乙酰胆碱。 【贮存】 在神经末梢内靠近突触前膜处，聚集着很多直径为20-50nm的囊泡，囊泡内含有大量的乙酰胆碱分子。其与三磷酸腺苷（ATP）、蛋白多糖（proteoglycan）结合而贮存。部分以游离形式存在。,2）去甲肾上腺素（noradrenaline NA） 【合成】 酪氨酸是合成NA的基本原料，在酪氨酸羟化酶作用下生成多巴（dopa），再经多巴脱羧酶脱羧后，生成多巴胺（dopamine DA），多巴胺进入囊泡中，经多巴胺-羟化酶的催化，转化为NA。,【贮存】 交感神经末梢分成许多细微的神经纤维，分布于平滑肌细胞之间。这些细微神经纤维都有稀疏串珠状的膨胀部分，称为膨体。膨体中含有线粒体和囊泡等亚细胞结构，囊泡内含有高浓度去甲肾上腺素。与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合成贮存型，贮存于囊泡中。,(四)传出神经递质的释放,1.胞裂外排（exocytosis） 当神经冲动到达神经末梢时，钙离子进人神经末梢，促进囊泡膜与突触前膜融合，形成裂孔，通过裂孔将囊泡内容物一并排出至突触间隙，其中递质 NA 和 Ach 可与其各自受体结合，产生效应，此即为胞裂外排 2 量子化释放(quantal release) 囊泡为运动神经末梢释放 Ach 的单元静息时即有少数囊泡释放 Ach 此时可见终板电位，但由于幅度较小，故不引起动作电位，而每个囊泡中释放的 Ach 量即为一个“量子”。当神经冲动传到末梢时， 200- 300个以上囊泡(即量子)可同时释放，由于释放 Ach 量子剧增，可引发动作电位而产生效应,置换效应 某些药物可经交感神经末梢摄取并进人囊泡内贮存，而同时将贮存于囊泡中的 NA 置换出来，此时由于释出量远大于溢流量，故可产生效应。 共同传递( cotranmission ) 许多神经均贮存有二或三种递质可供释放，如许多去甲肾上腺素能神经末梢亦可同时释放ATP，多巴胺和神经多肽 Y ，此现象称为共同传递,3 其他释放机制,（五）传出神经递质作用的消失,ACh释放后，在数毫秒之内即被突触前后膜上的乙酰胆碱酯酶（acetyl-cholinesterase，AChE，也称胆碱酯酶（cholinesterase，ChE） ）水解，AChE 水解效率极高，每一分子的 AChE 在 lmin内能完全水解 105分子ACh，其中水解产物胆碱可被摄入神经末梢作为 ACh 合成原料。,NA： 释放到突出间隙中NA迅速被突触前膜摄取入神经末梢内，并再摄取入囊泡中贮存，这种神经末梢的再摄取过程称为摄取1（uptake 1），它是释放至突出间隙的神经递质作用终止的主要方式。摄取量为释放量的75%-90%。梢内囊泡外的NA也可被线粒体膜所含单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）灭活。 非神经组织如心肌、平滑肌等也能摄取NA和Adr，称为摄取2（uptake 2）摄取2对Adr的选择性大于NA。NA或Adr被摄取2摄取之后，被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶（catechol-o-methyl transferase，COMT）和（MAO）灭活。尚有少量NA从突触间隙扩散到血液中，主要被肝、肾等组织的COMT和MAO灭活。,Biosynthesis. Storage.release and degradation of the transmitter Acetylcholine,二、. 传出神经系统的受体,(一)传出神经系统受体命名 受体递质/药物 能与Ach结合的受体-乙酰胆碱受体 能与NA或Adr结合的受体-肾上腺素受体 传出神经系统的受体 乙酰胆碱受体 肾上腺素受体,传出神经系统的受体根据能与之选择性结合的递质来命名，有乙酰胆碱受体和肾上腺素受体。是位于细胞膜中，特别是突触后膜中的蛋白质，突触前膜中也存在传出神经系统的受体。 乙酰胆碱受体，由于其对某些药物反应的不同，可分为两类：毒蕈碱型胆碱受体（M胆碱受体），此型受体对毒蕈碱（muscarine）较为敏感；烟碱型胆碱受体（N胆碱受体）此型受体对烟碱（nicotine）较为敏感。 肾上腺素受体，根据它们对不同激动药或阻断药的反应不同，可分为两大类： 型肾上腺素受体（ 受体） 1 、2 型肾上腺素受体（受体） 1、 2、3,(二)传出神经系统受体亚型,3.肾上腺素受体亚型,能选择性与NE受体结合，据对阻断药的反应，分型和型 1)型肾上腺素受体 (受体)： 根据受体对选择性激动药和拮抗药的亲和力不同，可将 受体分为1和2受体 1 受体：能被去氧肾上腺素或甲氧胺激动，并为哌唑嗪阻断受体. 主要分布：交感神经节后纤维支配的效应器。 效应：皮肤粘膜腹腔内脏血管,血管收缩（血压升高)。 2受体： 能被可乐定激动，并被育亨宾阻断的受体 主要分布:在血管平滑肌、血小板、脂肪细胞,突触前膜。 效应：血管平滑肌收缩。,2)型肾上腺素受体 (受体),主要分布在交感神经节后纤维所支配的效应器，可分为3种亚型： 1受体：主要位于心脏、肾小球旁系细胞 选择性激动药为多巴酚丁胺，阻断药为美托洛尔 效应：心脏兴奋。 2受体：主要位于支气管平滑肌、骨骼肌血管和冠状血管、肝脏 选择性激动药为特布他林，阻断药为布他沙明 效应：支气管平滑肌松弛，血管舒张。 突触前膜2效应：正反馈调节去甲肾上腺素释放。 3受体：分布在脂肪细胞，多数受体阻断药不能阻断3受体。,(三)传出神经系统受体功能及其分子机制,M 胆碱受体 M 受体各亚型的氨基酰序列一级结构已经清楚，共有 460- 590个氨基酸残基。 M 受体属于与鸟核苷酸结合调节蛋白( G 蛋白)耦联的超家族受体 M 受体激动后与 G 蛋白耦联，进而激活磷酯酶 c ( phospholpaseC ) ，增加第二信使，即肌醇 1 , 3 , 4 一三磷酸( IP3 )和二酰甘油( dlacylglycerol , DAG )形成而产生一系列效应。,药理学受体,分子学受体,m2 M4,m1 m3 m5,偶联G蛋白 及细胞内过程,Gk,PLA2,AA,LODC,Gi,AC,cAMP,PKA,离子传导 及生化改变,细胞或 组织反应,K+ Ca2+ (心脏) K+ (平滑肌),GP,Gs,超极化(心脏) 去极化(平滑肌) 心脏抑制 突触前抑制 平滑肌松驰作用解除,去极化 突触前兴奋 去极化或超极化 平滑肌收缩 腺体分泌 突触前抑制,PLC,DAG,IP3,Ca2+,PKC(Ca2+/cal),PKC,AC,cAMP,PKA,K+ Ca+,Ca2+ Na+,M2,M1,M3,2 N 胆碱受体-配体门控离子通道型受体,属于不同部位 N 受体的分子结构十分相似，每个 N 受体由二个 亚基和、 亚基组成五聚体，以形成中间带孔跨细胞膜通道，即为 N 受体离子通道。 二个 亚基上有激动药 ACh 作用位点。当 ACh 与亚基结合后，可使离子通道开放，从而调节Na +、 K+、Ca2+离子流动,3 肾上腺素受体,受体和受体也属于 G -蛋白藕联受体，其特点为均有七次跨膜区段结构，而效应产生都与 G蛋白有关。 这些受体是由 400 多个氨基酸基组成，其每个跨膜区段具有由 20 余个氨基酸组成的亲脂性螺旋结构。 7 个跨膜区段间形成三个细胞外区间环和三个细胞内区间环其中第 5 和第 6 跨膜区间的细胞内环链比较长。 1 受体激动可激活磷酯酶( C 、 D 、A2 )，增加第二信使IP3和DAG 形成而产生效应 2受体激动则可抑制腺苷酸环化酶，并由此使cAMP 减少。 所有受体亚型激动后均能兴奋腺苷酸环化酶，使 cAMP 增加，产生不同效应。,第三节 传出神经系统的生理功能,乙酰胆碱能神经兴奋，即乙酰胆碱递质释放与受体作用时，功能主要有： 表现为心率减慢，心收缩力减弱及传导抑制、支气管平滑肌收缩、胃肠平滑肌收缩、缩瞳、腺体分泌增加等。 可引起肾上腺髓质分泌的增加。 去甲肾上腺素能神经兴奋，即去甲肾上腺素递质释放与受体作用时，心脏兴奋、皮肤粘膜和内脏血管收缩、血压升高、支气管和胃肠到平滑肌抑制、瞳孔扩大等。这些功能的变化，有利于机体适应环境的急剧变化。,注意:,机体的多数器官、组织均接受去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经的双重支配，在多数情况下，此两类神经兴奋所生产的效应是相反的、相互拮抗的，这有利于调节机体的功能。,第四节 传出神经系统药物的作用方式和分类 一、 传出神经系统药物基本作用,(一） 直接作用于受体 药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，或通过影响递质，产生与乙酰胆碱Ach或去甲肾上腺素NA相似的作用，就称为拟胆碱药或拟肾上腺素药，即拟似药（激动药）。 如果药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，或通过影