结直肠癌靶向治疗课件

结直肠癌靶向治疗：EGFR OR VEGF,2015-3-17,EGFR通路,表皮生长因子受体（EGFR）主要位于细胞膜上，是一种蛋白酪氨酸激酶受体（RTK）。EGFR被配体激活后启动胞内该通路上的信号传导，经过细胞质中衔接蛋白、酶的级联反应，调节转录因子激活基因的转录，指导细胞的迁移、黏附、增殖、分化和凋亡1,2 EGFR下游的主要信号通路，为RAS/RAF/MEK/ERK-MAPK通路，及PI3K/Akt/mTOR通路1,2 EGFR通过以下机制，激活下游信号，诱导肿瘤的发生、发展和转移3 EGFR配体过表达 EGFR扩增 EGFR的突变活化,1. Ullrich, et al. Nature 1984. 2. Cunningham, et al. Engl J Med 2004. 3. Jianhong, et al. Chinese Bulletin of Life Sciences 2006.,EGFR通路,,指南推荐变化 mCRC治疗前的(K)RAS检测,Schmoll HJ, et al. Ann Oncol 2012; 23:2479-2516. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,RAS基因潜在突变位点：FIRE3研究,可能的突变密位点,EGFR,RAS,RAF,MEK,MAPK,Akt,PIK3CA,细胞增殖,细胞存活,Stintzing, et al. ECC 2013. Abstract LBA #17,KRAS, BRAF, NRAS, PIK3CA 和 PTEN 在一项大型国际性队列研究中的突变率,该研究是第一项大型队列研究，包含了7186例CRC患者，利用标准检测方式得出EGFR信号传导通路上，不同生物标记物的突变比例,Basu, et al. ASCO GI 2014. Abstract 399,原KRAS突变39.6%，包括外显子2的12和13密码子突变 全RAS突变51.7%，除了原KRAS突变外，还包括KRAS外显子3和4以及NRAS的外显子2，3和4,KRAS突变,NRAS 突变,作者结论：这些数据证实了规范化生物标志物检测的重要性，因为盲目使用EGFR抑制剂，全RAS突变的患者可能不能从中获益，甚至生存受损。,Basu, et al. ASCO GI 2014. Abstract 399,KRAS 和 NRAS 突变的比例,所有mCRC患者中全RAS突变患者比例50%左右,对来自各随机临床试验的 5,000例患者进行荟萃分析,RAS WT患者比例从58%减少至47%,11%带有其他RAS突变 (KRAS外显子3和4，以及NRAS突变),Sorich, et al. Ann Oncol 2014,+,CALGB 80405,CALGB 80405：研究设计,整个研究历经10年,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：主要入组标准,未经治疗的mCRC 肿瘤KRAS野生型（密码子12&13） 辅助治疗后12个月 ECOG PS 0-1 器官功能均保存,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,主要终点：OS(ITT) 部分次要终点：PFS、化疗/靶向药物的交互作用 目标入组：1140例，实际入组：1137例 方案调整前计划入组326例，实际入组333例 方案调整后计划入组814例，实际入组804例,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：基线特征,Lenz, et al. ESMO 2014. Abstract 501O;,CALGB 80405：OS,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,时间 (月),CALGB 80405：PFS (研究者判断),Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：OS (FOLFOX亚组),Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：OS (FOLFIRI亚组),Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：3/4级毒性,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：中止治疗的原因,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：生活质量与症状,假设：西妥昔单抗将降低外观满意度和总体生活质量 方法：EORTC QLQ-C30, 皮肤特异性生活质量问卷(DSQL) 评估：基线、6周、3/6/9个月,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：作者结论,对于KRAS WT (密码子12/13)mCRC患者，一线化疗联合西妥昔或贝伐珠的OS无显著差异 FOLFIRI或FOLFOX联合贝伐珠或西妥昔均可作为KRAS WT mCRC一线治疗的选择 两组OS均超过29个月，与之前诸多研究的结果一致，可广泛适用于临床实践,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,80405研究的扩展分析,Lenz, et al. ESMO 2014. Abstract 501O;,RAS亚组比较: 疗效,Lenz, et al. ESMO 2014. Abstract 501O,* 733例KRAS密码子12/13 WT和406 RAS可评估患者可进行疗效评估 中位数，月； KRAS密码子12/13野生型肿瘤患者的肿瘤DNA样本可用于其他RAS突变评估,8.4,12.8,14.8,按治疗组的PFS (所有RAS野生型患者),100,80,60,40,20,0,% 无事件,0,12,24,36,48,60,72,自进入研究的时间 (月),256,112,49,23,13,6,270,126,49,18,5,2,1,风险患者数,Lenz, et al. ESMO 2014. Abstract 501O;,按化疗亚组的PFS (所有RAS野生型患者),Lenz, et al. ESMO 2014. Abstract 501O,% 无事件,自进入研究的时间 (月),自进入研究的时间 (月),FOLFOX,FOLFIRI,按治疗组的OS (所有RAS野生型患者),100,80,60,40,20,0,% 无事件,0,12,24,36,48,60,72,自进入研究的时间 (月),风险患者数,84,96,256,199,147,77,35,16,5,2,270,205,164,88,41,24,7,1,1,Lenz, et al. ESMO 2014. Abstract 501O;,按化疗亚组的OS (所有RAS野生型患者),Lenz, et al. ESMO 2014. Abstract 501O,% 无事件,FOLFOX,FOLFIRI,自进入研究的时间 (月),自进入研究的时间 (月),CALGB/SWOG 80405: 基线特征 手术切除患者,Venook, et al. ESMO 2014. Abstract LBA10,CALGB/SWOG 80405: overall survival (KRAS wild type, NED post-surgery, n=132),100,80,60,40,20,0,% Event Free,0,12,24,36,48,60,72,84,96,Months From Study Entry,Venook, et al. ESMO 2014. Abstract LBA10;,CALGB/SWOG 80405: OS KRAS野生型, 手术后达到NED, n=132),100,80,60,40,20,0,% 无事件,0,12,24,36,48,60,72,自进入研究的时间 (月),84,96,Venook, et al. ESMO 2014. Abstract LBA10,FIRE-3,FIRE-3：主要入组标准,未经治疗的mCRC 肿瘤KRAS野生型（密码子12&13） 辅助治疗后6个月 ECOG PS 0-2 实验室检查正常,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,主要终点： ORR 部分次要终点：PFS、OS、缓解深度、手术切除率、安全性及耐受性,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,研究设计,mCRC 一线治疗 KRAS野生型 (密码子12,13),FOLFIRI+西妥昔单抗,FOLFIRI+贝伐珠单抗,FIRE-3：结果 (KRAS外显子2野生型),Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.,FIRE 3 研究：ORR和PFS 最终RAS* 野生型人群,*KRAS和NRAS 外显子2, 3和4 野生型,1.0,生存率,自治疗开始的时间 (月),0.75,0.50,0.25,0.0,0,12,24,36,48,60,72,199 201,70 70,16 11,10 4,5 1,3,风险 患者数：,FOLFIRI + 西妥昔单抗 FOLFIRI + 贝伐珠单抗,事件 n/N (%) 164/199 (82.4%) 169/201 (84.1%),中位 (月) 10.3 10.2,95% CI 9.511.8 9.311.7,HR 0.97 (95% CI: 0.781.20) p (log-rank)=0.77,Stintzing, et al. ESMO 2014. Abstract LBA11,0,24,60,72,FIRE-3: overall survival Final RAS* wild-type population,*KRAS and NRAS exon 2, 3 and 4 wild-type,Months since start of treatment,1.0,Probability of survival,0.8,0.6,0.4,0.2,0,No. at risk: FOLFIRI + cetuximab 199 147 79 46 23 7 FOLFIRI + Avastin 201 147 82 34 11 10,48,36,12,HR 0.697 (95% CI: 0.54 0.90) p (log-rank) = 0.0059, = 8.1 months,Stintzing, et al. ESMO 2014. Abstract LBA11,More pronounced difference between mOS between arms due to upwards shift of curves related to 12 patients difference between both arms,结论,西妥昔单抗相比较于贝伐珠单抗联合FOLFIRI并不能提高mCRC的ORR及PFS 西妥昔单抗相比较于贝伐珠单抗联合FOLFIRI提高KRAS-2野生型及RAS野生型患者OS,OS差异原因,PFS，ORR无差异，证实一线治疗疗效相当 曲线在24个月时分开，可能是后续治疗的差异带来 后续靶向与化疗药物配伍的问题？ 靶向治疗的顺序问题? EGFR单抗的使用可上调VEGF(动物模型)？ RECIST标准的问题？不足以判定靶向药物的疗效？,CALGB/SWOG 80405： 按治疗组的OS (所有RAS野生型患者),100,80,60,40,20,0,% 无事件,0,12,24,36,48,60,72,自进入研究的时间 (月),风险患者数,84,96,256,199,147,77,35,16,5,2,270,205,164,88,41,24,7,1,1,Lenz, et al. ESMO 2014. Abstract 501O;,化疗方案的选择 ECOG评分 80405中包含局部不可切除患者，而FIRE-3均为晚期患者,PEAK,FIRE-3：主要入组标准,未经治疗的mCRC 肿瘤KRAS野生型（密码子12&13） ECOG PS 0-1 实验室检查正常,Venook A, et al. 2014