糖皮质激素在疼痛治疗的合理应用宋课件

糖皮质激素 在疼痛治疗中的合理应用,山东大学临床医学院 山东省立医院疼痛科 山东省疼痛临床研究中心 宋文阁 济南市经五纬七路324号 e-mail: wenge_,一、问题的提出 糖皮质激素在疼痛临床中 应用的历史和现状,糖皮质激素在疼痛临床应用的三种情况,1949年Hench等首次报道糖皮质激素（GCS）显著缓解类风湿性关节炎的症状 滥用：不合理选择病例、不合理安排用药剂量和给药时间造成的严重并发症 怯用：不敢应用，或给药的剂量、时间不足 合理应用：全面考虑药理、药代、不良反应、制剂、指征、禁忌症等诸方面因素,二、解决问题的方法 怎样合理应用糖皮质激素,熟悉相关药理知识 准确选择适应症 慎重控制禁忌症 正确选择药物、剂量及给药途径,（一）熟悉相关的 药理知识,熟悉GCS相关药理知识是 合理应用GCS的基础,1、肾上腺皮质的结构与 分泌 2、GCS的构效关系 3、GCS的药理作用 4、GCS的药代动力学 5、GCS分泌的调节 6、GCS的不良反应,1.肾上腺皮质的结构及分泌,束状带：GCS / 氢化考的松,球状带：盐皮质激素/醛固酮,网状带：性激素,2.GCS的作用,调节三大营养物质代谢的生理作用 参与人体应激和防御反应，与疼痛临床关系密切,2.GCS的作用 （1）抗炎止痛,增加血管张力，降低毛细血管的通透性。 稳定溶酶体膜。 抑制炎症过程中的酶系统。 抑制中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞趋向炎症部位的募集（recruitment）。,2.GCS的作用 （1）抗炎止痛（续）,抑制磷脂酶A2的活性； 阻塞细胞膜孔； 抑制炎症细胞的DNA合成； 抑制细胞因子的产生。,2.GCS的作用 （2）抗免疫作用,减弱巨噬细胞的吞噬作用，抑制抗原的加工和递呈； 破坏参与免疫反应的淋巴细胞； 抑制淋巴组织的增殖和蛋白质合成，减少了免疫球蛋白的合成； 抑制补体的活性，抑制变态反应；,2.GCS的作用 （2）抗免疫作用（续）,延缓肥大细胞中组胺的合成，减少组胺的贮量； 通过抑制磷酸二酯酶使胞内cAMP浓度增高，抑制组胺、慢反应物质（SRSA）的释放； 抑制白介素的和合成与释放，降低T淋巴细胞向淋巴母细胞的转化。,2.GCS的作用 （3）对机体物质代谢的影响,促进糖原合成及糖异生，减少糖利用， 升高血糖； 促进蛋白质分解，抑制合成； 促进脂肪分解和重新分布； 增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素； 较轻的盐皮质激素样作用，可潴钠排钾，长期用还可致低血钙和骨质脱钙。,2.GCS的作用 （4）增强机体应激机能,与抗炎、抗过敏及容许作用有关； 肾上腺皮质功能受损的患者，对感染和各种强烈刺激的适应能力大大降低。,2.GCS的作用 （5）抗内毒素作用,GCS不直接拮抗或破坏细菌内毒素； 通过其促代谢作用改善机体的内环境，迅速毒血症症状缓解。,2.GCS的作用 （6）抗休克作用,抗炎、抗免疫和缓解毒血症的作用； 减少心肌抑制因子（MDF）的产生； 缓解内脏小动脉痉挛； 抑制血小板聚集； 改善微循环，防止微血栓形成等； 可用于各种休克的治疗。,2.GCS的作用 （7）对中枢神经系统的作用,减少脑中抑制性神经递质-氨基丁酸（GABA）的浓度，提高中枢的兴奋性； GCS还可降低大脑兴奋阈值，促使癫痛发作； 近年来发现下丘脑与边缘系统的海马及杏仁核中GCS特异性受体密度很高，但与中枢兴奋性的关系尚未确定。,2.GCS的作用 （8）对血液及造血系统的影响,使嗜酸性粒细胞减少； 破坏血中有免疫活性的淋巴细胞； 抑制中性粒细胞的游走及吞噬功能； 刺激骨髓造血，使中性粒细胞和血小板数量增加。,2.GCS的作用 （9）退热作用,GCS可迅速缓和机体对内毒素的反应，同时又作用于下丘脑的体温调节中枢，降低对热源的敏感性，故对严重毒血症的发热有较好的退热作用。,2.GCS的作用 (10）容许作用（permissive action）,GCS对某些组织细胞无直接效应，但可为其它类激素发挥效应创造条件: 可增强儿茶酚胺类药物的缩血管作用 可增强kyotorphin及其类似物的镇痛效 应,3.GCS的构效关系 （1）基本结构,GCS的基本结构是甾核，含有3个六元环和1个五元环。 C3和C20的氧、C4-5的双键是保持其生理活性所必需的基本基团,3.GCS的构效关系 （2）双键的引入,在C1和C2之间引入双键（可的松变成强的松，氢化考的松变成强的松龙），其糖代谢和抗炎作用比母体强4-5倍，而盐代谢作用减弱。,可的松 强的松,3.GCS的构效关系 （2）双键的引入,氢化可的松 强的松龙,3.GCS的构效关系 （3）甲基的引入,C6上引入甲基，则强的松龙变成甲基强的松龙，抗炎作用进一步增强（10倍左右），对水盐代谢的影响也进一步减弱。,3.GCS的构效关系 （4）氟的引入,如强的松龙C9引入氟，C16加羟基，则变成去炎松（氟羟氢化泼尼松、氟羟强的松龙）。,3.GCS的构效关系 （4）氟的引入,C9引入氟，C16的位加甲基，则变成地塞米松（氟美松）。 C9引入氟，C16的位加甲基，则变成倍他米松，抗炎作用再提高，水盐代谢作用更加减弱。,地塞米松（氟美松） 倍他米松,3.GCS的构效关系 （5）其它,氯的引入：地塞米松C9上以氯代替氟，则成氯倍他米松二丙酸酯即倍氯米松，其局部抗炎作用较地塞米松更强而持久 羟基的酯化：C21上的羟基被酯化，则作用时间明显延长。,4.GCS的药代动力学 （1）吸收,口服及注射均可吸收。可由皮肤、眼结膜等局部吸收。 可的松与氢化考的松吸收快而完全，1-2小时血药浓度可达高峰，一次服药作用可维持8-12小时。 注射时水溶剂吸收快，混悬剂吸收慢。,4.GCS的药代动力学 （2）代谢,通过肝脏代谢，经还原反应，再与葡萄糖醛酸结合，由肾排出。 人工合成的GCS因C1-2位上有双键，不易被还原，活性较强，半衰期较长。 可的松与强的松在肝脏内分别转化为氢化可的松和强的松龙而生效，故严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松或强的松龙。,4.GCS的药代动力学 （3）分布和排泄,分布：分布广泛，其靶细胞分布在肝、骨骼肌、肺、心、肾、胃和平滑肌等处。 排泄：大部分从尿中排出，约90%以上在48小时内出现于尿中，少数可经肠道排泄。,5.GCS的调节,GCS的分泌通过HPA轴控制。 24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4 。,6.GCS的不良反应 长期大量应用可引起：,1）类肾上腺皮质功能亢进综合征（医源性Cushing综合征） GCS过量所致物质代谢与水盐代谢紊乱的后果 表现有：满月脸、水牛背、痤疮、浮肿、低血钾、高血压、糖尿病，停药后上述不良反应自行消失，数月恢复正常。 必要时可给予对症治疗，注意补钾。在饮食方面采用低盐、低糖、高蛋白饮食。,6.GCS的不良反应 长期大量应用可引起：,2）诱发或加重感染 GCS抑制机体防御功能，长期应用常可诱发感染或使感染灶扩散。 如诱发泌尿系感染，使原有结核灶扩散，恶化等。 3）消化系统并发症 用GCS刺激胃酸及胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，降低胃粘膜的抵抗力，增加儿茶酚胺的缩血管作用而使胃循环障碍， 诱发或加剧胃、十二指肠溃疡、消化道出血或穿孔，较少数病人可诱发胰腺炎或脂肪肝。,6.GCS的不良反应 （1）长期大量应用可引起：,4）心血管系统并发症 长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化。 5）蛋白质钙磷代谢紊乱引起的并发症 因GCS促进蛋白质分解，抑制其合成及增加钙磷排泄，可致骨质疏松，肌肉萎缩； GCS抑制成纤维细胞代谢，阻碍肉芽组织形成，延迟伤口愈合； GCS抑制生长因素分泌，可影响生长发育。,6.GCS的不良反应 （1）长期大量应用可引起：,6）眼部并发症 GCS使眼前房角小梁网状结构的胶原囊肿胀，房水流通受阻，可使眼内压升高，以及引起白内障等。 7）其他：如精神失常，偶可致畸胎。 8）长期全身或硬膜外应用GCS可导致难治的硬膜外脂质沉着。,6.GCS的不良反应 （2）停药反应,1）医源性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）： 长期使用GCS，反馈引起下丘脑CRF和垂体前叶ACTH分泌减少，肾上腺皮质萎缩， 减量过快或突然停药可引起医源性肾上腺皮质功能不全。 少数病人停药后遇到严重应激情况（严重感染、创伤、出血等），可发生肾上腺危象，表现为恶心呕吐、低血压、休克、低血糖、肌无力等，需及时抢救。,6.GCS的不良反应 （2）停药反应,2）反跳现象：突然停药或减量过快，原有症状可迅速出现或加重。 与病人对GCS产生依赖或病情尚未完全控制有关。 3）成瘾反应：减量太快或突然停药可引起 表现为疲乏不适，情绪消沉， 有恐惧感和症状复发感，与病人精神和生理依赖有关。 治疗宜再用GCS，同时向病人解释，减除其对日后减量或停药的顾虑。,（二）正确选择适应症 明确病因病理,准确选择适应症是 最大限度发挥GCS的治疗作用 最大限度避免不良反应的 关键！,1.软组织或骨关节无菌性炎症 引起的疼痛,肌筋膜综合征 腰3横突综合征 臀上皮神经炎 脊神经后支卡压综合征 小关节紊乱综合征 脊神经根炎 颈2横突综合征 枕神经炎,落枕 颈椎病 肩周炎 肱骨外上髁炎 腱鞘炎 骨性膝关节炎 蹠腱膜炎 蹠趾滑囊炎等,2.肌肉韧带劳损： 慢性疲劳性损伤引起损伤部位的代谢产物蓄积并致无菌性炎症。 GCS局部注射可取得良好效果。 3.炎症或创伤后遗症状： 恢复期肉芽组织、纤维组织的过度增生及随之产生的钙盐沉积，造成肌肉筋膜的慢性疼痛和功能障碍。 GCS可有效减轻粘连及瘢痕挛缩，防止瘢痕疙瘩等后遗症的发生。,4.复杂性区域疼痛综合征（CRPS）,复杂性区域疼痛综合征（Complex Regional Pain Syndrome ）原称反射交感性营养不良( Reflex Sympathetic Dystrophy RSD) CRPS的治疗非常棘手，GCS的应用为本病的治疗带来一线曙光。 其治疗本病的确切作用机制尚不清楚。 早期应用GCS，可以明显地减轻炎症反应，及时减量维持，缓慢停药。 美国麻省总医院把GCS作为CRPS的常规治疗用药，并强调早期应用。,5.癌痛： 骨转移痛 脊髓压迫症 神经丛病变 淋巴性水肿引起的疼痛 肝肿大引起的疼痛 部分原发性肿瘤引起的疼痛,6.风湿病引起的疼痛： 类风湿性关节炎 强直性性脊柱炎 结节性动脉周围炎 多发性肌炎 皮肌炎 风湿性肌痛,7.非疼痛性病症,下述病症本无疼痛，但可作为合并症出现在疼痛病人中： 过敏性疾病 休克 严重急性感染 血液病 急性肾上腺皮质功能减退症,（三）慎重控制禁忌症,GCS对人体存在有利与不利的作用, 适应症与禁忌症并存时， 应全面分析，慎重决定,GCS应用禁忌症,有严重的精神病和癫痫病史者 活动性溃疡病，近期胃肠手术史 抗菌药物不能控制的感染，如水痘、麻疹、霉菌感染等 肾上腺皮质功能亢进症 骨质疏松症,GCS应用禁忌症,中度以上的糖尿病 严重的高血压 妊娠初期与产褥期 骨折与创伤修复期 角膜溃疡,（四）正确选择药物制剂、用量及给药途径,选择正确的制剂用量和途径 事半功倍,1.GCS分类,2.常用GCS的特点,氢化可的松：副作用大，应用较少。 泼尼松：抗炎作用较强，副作用也非常明显。故肝功能不良者不宜使用。 泼尼松龙：吸收代谢均减慢，作用时间延长，局部应用副作用少，适于关节腔注射。 甲泼尼龙：作用较强而持久。注射剂配制后应避光保存，其遇紫外线及荧光可分解。,2.常用GCS的特点,去炎松：注射作用缓慢而持久，水钠储留作用较轻微，但易于出现厌食、体重减轻、潮红、抑郁等副作用。 曲安奈德：作用强而持久，适于关节腔注射，长期应用可能引起关节损害。局部刺激作用较大，可引起注射部位疼痛。 地塞米松：作用强，几乎没有盐皮质激素样作用。其棕搁酸酯几乎无组织刺激性，可应用于各种途径。,2.常用GCS的特点,氯泼尼醇：抑制HPA轴的作用较轻。常用于需要长期用药者。 可的伐唑：抗炎作用极强，而对HPA轴的抑制作用轻微。 地氟可特：全身不良反应较轻，适用于需长期治疗的各种自身免疫性疾病。,2.常用GCS的特点,倍他米松： 我院疼痛科现主要应用得宝松：倍他米松磷酸钠2mg与二丙酸倍他米松5mg组成的复方制剂。具有以下优点： 1）临床效果好：抗炎作用强、起效迅速、疗效持久 2）病人依从性高：每3-4周只需使用1次 3）费用低 4）副作用小：每日药量小、水盐代谢影响小、 对HPA轴影响小,3.GCS给药途径与方法 （1）口服,治疗对象：慢性结缔组织疾病 用药方法：每日一次或隔日一次。这种给药方式可明显减轻外源GCS对HPA轴的抑制作用。 停药：用药时间超过710天则应逐渐减量，不能突然停药。,3.GCS给药途径与方法 （2）肌肉注射及静脉注射,地位：全身应用GCS者的替代给药途径。 治疗对象：常用于症状严重需给予大剂量冲击疗法时。 停药：症状控制之后及时减量或停药，以防出现难以耐受的不良反应。,3.GCS给药途径与方法 （3）敏感点注射,治疗对象：对于可触及硬结、条索、敏感压痛点的病例。 方法：敏感点注射消炎镇痛液。 治疗作用主要包括两个方面： 针及注射液对敏感点的良性刺激作用 GCS药液对疼痛病因的直接消除作用,3.GCS给药途径与方法 （4）关节腔注射,治疗对象：有关节滑膜炎及积液的患者，可用消炎镇痛液作关节腔注射。 方法疗程：根据制剂特点安排疗程，一般制剂每12周一次，三次为一疗程。