结直肠癌治疗指南更新解读2012牛主任001 ppt课件

结直肠癌内科治疗的几个问题,山东省肿瘤医院 牛作兴,转移性结直肠癌药物治疗的发展， 为患者带来了更多的生存获益,CRC的化疗和生存期,5-FU,30 25 20 15 10 5 0,1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004 3. Rothenberg, et al. JCO 2003;,伊立替康1,卡培他滨2,奥沙利铂3,西妥昔单抗4,贝伐珠单抗5,1980s 1990s 2000s 2011,生存期,4. Karapetis, et al. NEJM 2008 5. Hurwitz, et al. NEJM 2004,总生存（月）,1980s 1990s 2000s 2011,1980s 1990s 2000s 2011,3,主要内容,西妥昔单抗联合FOLFOX治疗mCRC：推荐 or 不推荐？ 抗血管生成药物持续（跨线）应用是否有意义？ FOLFOX或FOLFIRI治疗过程中进展，二线治疗中再含5FU有用吗？有无替代药物？,西妥昔单抗联合FOLFOX治疗mCRC：推荐 or 不推荐？,晚期mCRC-可耐受强化疗,同时性肝、肺转移，不可切mCRC,NCCN指南剔除依据： COIN和NORDIC研究的阴性结果,NCCN指南剔除依据： COIN和NORDIC研究的阴性结果,MRC COIN 研究,OxMdG: OXA 85mg/m2 2 h, FA 175 mg, 5-FU 400mg/m2 bolus, 5-FU 2400mg/m2 iv 46h, q2w XELOX: OXA 130mg/m2 iv 2h, q3w; CAP 1000mg/m2 bd for 2w,Cetuximab: 400 mg/m2 D1初始剂量, 然后250 mg/m2/周,接受一线治疗的 转移性结直肠癌患者 N=2445,A n=815,B n=815,C n=815,1:1:1 随机,PD IRI基础二线化疗,Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstr LBA6).,65% XELOX; 35% OxMdG 主要研究终点: OS(KRAS野生型患者) 次要研究终点: OS(KRAS突变型患者; “全” 野生型患者(K-ras, N-ras, B-raf); “任何” 突变型患者)、ITT PFS、ORR、QoL和药物经济学评价,OxMdG和XELOX，但由于毒性反应，CAP减量至850mg/m2,打打停停: 治疗12 w后停止，仅观察至PD重启治疗,PD,PD,COIN研究: K-ras wt 显著提高RR,Maughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA),COIN研究:结论,Lancet. 2011 June 18; 377(9783): 21032114,COIN研究质疑：化疗剂量不对称的减量,治疗组间剂量减少显著不均衡1 两组中患者接受OxMdG治疗的时间约比接受XELOX治疗的时间长1个月 （P0.001）2,1Adams et al, BJC 2009;100:251258; 2Maughan T, et al. (ASCO GI 2010 Abstract No. 124),奥沙利铂剂量减少,任何,卡培他滨剂量减少,爱必妥剂量减少,剂量强度的变化（%）,P0.001,P0.001,P0.001,奥沙利铂剂量减少,任何,5-FU剂量减少,爱必妥剂量减少,P=0.21,P=0.73,P=0.29,剂量强度的变化（%）,-25,-20,-15,-10,-5,0,XELOX,XELOX + 爱必妥,-25,-20,-15,-10,-5,0,OxMdG,OxMdG + 爱必妥,COIN研究质疑：表皮调节素,肿瘤研究与临床2008年9月第20卷第9期 J.C.O 2007,25(22); 377(9783): 3230-3237,TITLE,TITLE,TITLE,TITLE,TITLE,TITLE,TITLE,The data suggest a prognostic effect of EREG/AREG in aCRC. The original hypothesis, that KRAS wt patients with high EREG expression have improved outcome with cet, seems to be limited to patients treated with FOLFOX in the first-line setting. Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3516),NORDIC VII: 研究设计,NORDIC FLOX: 5-FU bolus 500 mg/m2、FA 60 mg/m2, D1-2; 奥沙利铂85 mg/m2, D1; q2w,NORDIC FLOX,Cetuximab: 400 mg/m2 D1初始剂量, 然后250 mg/m2/周,18-75岁, WHO PS2, OXA-nave治疗、目前无根治性切除指征的晚期/转移性CRC n = 571 （2005.5-2007.10）,A n=185,B n=194,C n=187,1:1:1 随机,2007年调整：对KRAS野生型与突变型患者分别进行分析 未重新评估样本量 (N=550),主要终点: PFS 次要终点: OS、ORR、二次根治性手术切除率、安全性和QoL,PD IRI基础二线化疗,Tveit K, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl 4; abstr 365).,PD,PD,治疗16 w后停止，仅观察至PD重启FLOX治疗,NORDIC VII研究：讨论,氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂联合治疗的复杂性,奥沙利铂,推注,输注,输注,混合,混合,400,400,500,500,FOLFOX4 85,FOLFOX6 100(m85),FOLFOX7 130(m85/100),FOLFOX AIO 50,NORDIC FLOX 85,600,600,2400,2400,2000,NORDIC ：RR、PFS、OS均未获益,K. Tveit. J Clin Oncol 29: 2011(suppl 4; abstr 365）,Grothey 对NORDIC VII的不同理解,抗EGFR单抗真的与OXA不适合配伍吗？,与抗EGFR单抗不配伍的似乎是卡培他滨与 bolus 5-FU，而非OXA,抗EGFR单抗与卡培他滨、bolus 5-FU不适合配伍的理论依据,卡培他滨 与西妥昔单抗联合增加毒性，降低剂量强度 Bolus 5-FU 5-FU持续滴注时，TS酶抑制起到更重要作用 抗EGFR单抗降低TS酶,西妥昔单抗引起细胞周期G1期捕获，影响5-FU疗效,CELIM 研究：RR与切除率,CELIM 研究：PFS and OS,Gunnar Folprecht et al. ASCO GI 2012,TAILOR: 试验设计,ClinicalT identifier: NCT01228734.,主要终点：PFS 次要终点：OS/ORR/TTF/肝转移根治切除率,随机,初治KRAS wt中国mCRC患者 N=360*,FOLFOX4+Cmab,FOLFOX4,* 2010年9月试验开始，预计2013年10月结束,PD或不能耐受西妥昔单抗毒性,不同指南的相关意见？,不同的mCRC患者分组的临床表现、治疗目标与强度,2012 ESMO CRC指南,各组mCRC患者的一线治疗推荐,2012 ESMO CRC指南,进一步的治疗选择,2012 ESMO CRC指南,NICE:CET+FOLFOX被推荐为一线方案,卫生部结直肠癌诊疗规范:推荐CET联合FOLFOX/FOLFIRI/XELOX,哪种情况下可推荐CET+FOLFOX？,根据不同治疗目标设定治疗策略,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl. 5):v93v97; Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl. 6):vi1vi10,CET+FOLFOX 显著改善RR,抗血管生成药物持续（跨线）应用是否有意义？,既往治疗模式,一线使用抗血管生成药物进展后的治疗方案,？,VEGF持续表达，并且遗传特性稳定,已知VEGF存在于整个肿瘤生命周期中1 随着肿瘤的发展，它能激活继发的肿瘤血管生成1 VEGF被认为是一种遗传学上稳定的蛋白，对突变相对较不敏感2,3,VEGF存在于整个肿瘤生命周期中1,4,5,1. Folkman J. In：DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles 3: 861-865,临床前研究提示的直接抑制VEGF的效应,抑制肿瘤血管的新生与复发，和减少肿瘤生长及减少转移机会相关1-3 VEGF抑制也有助于预防前体细胞在原发及转移部位形成新的血管生长4 现有肿瘤血管的消退与肿瘤的重量和体积的降低相关3,5-12,References: 1. Borgstrom P, Hilan KJ, Sriramarao P, et al. Cancer Res. 1996; 56: 4032-4039. 2. Borgstrom P, Bourdon MA, Hillan KJ, et al. Prostate. 1998; 35:1-10. 3. Warren RS, Yuan H, Matli MR, et al. J clin Invest. 1995; 95: 1789-1797. 4. Ellis LM, Hicklin DJ, Nat Rev Cancer. 2008; 8: 579-591. 5. Lee CG, Hejin M, di Tomaso E, et al. Cancer Res. 2000; 60: 5565-5570. 6. Wilett CG, Boucher Y, di Tomaso E, et al. Nat Med. 2004; 10:145-147. 7. Yuan F, Chen Y, Dellian M, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93;14765-14770. 8.Data onfile. Genetech, Inc. 9. Tong RT, Boucher Y, Kozin SV, et al. Caner Res. 2004; 64: 3731-3736. 10. Tobelem G. Targ Oncol. 2007; 2: 153-164. 11. Dickson PV, Hamner JB, Sims TL, et al. Clin Cancer Res, 2007; 13: 3942-3950. 12. Rowe DH, Huang J, Kayton ML, et al. J Pediatr Surg, 2000; 35:30-32,抗血管生成治疗停止后，肿瘤重新生长但不会反跳,当中断VEGF抑制时，肿瘤脉管系统可重新生长 在临床前模型中，抗VEGF药物的撤出导致肿瘤脉管系统的重新生长1-5 然而，VEGF抗体抑制的停止没有显示会引起反弹效应(如，中止后肿瘤的侵袭程度更高，生长速度更快)6 在一系列临床前试验中，停止VEGF抑制后的肿瘤恢复率较对照组肿瘤更慢6,1. Mancuso MR, Davis R, Norberg SM, et al. J Clin Invest. 2006;116:2610-2621 2. Vosseler S, Mirancea N, Bohlen P, et al. Cancer Res. 2005;65:1294-1305 3. Baluk P, Hashizume H, McDonald DM, Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111 4. Inai T, Mancuso M, Hashizume H, et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52 5. Aita M, Fasola G, Defferrari C, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2008;68:183-196 6. Bagri A, Berry L, Gunter B, et al. Clin Cancer Res. 2010;16:3887-3900 and supplemental appendix,临床前研究：停用安维汀无反跳效应,肿瘤再次生长的药代动力学和治疗前相同 未观察到肿瘤再次生长的速度增高，或“反跳”效应 贝伐珠单抗联合化疗可导致肿瘤缓解增加并更加持久,Roche Data on file.,OS PFS,多个III期临床研究显示， 安维汀联合奥沙利铂为基础的方案均有生存获益,1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Tabernero, et al. ASCO 2010; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004 7. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007,PACCE (n=410)3,CAIRO-2 (n=368)2,NO16966 (n=1,400)1,20.3,24.5,21.3 vs 19.9,MACRO (n=239)4,23.4,中位 OS/PFS (月),XELOX,XELOX,奥沙利铂 为基础的化疗,XELOX/ FOLFOX4,HORIZON III (n=713)5,21.3,FOLFOX6,10.7,11.4,9.4 vs 8.0,10.4,10.3,+,30 25 20 15 10 5 0,安维汀 +,+ 与单用化疗相比，有显著差异,OS PFS,多个III期临床研究显示， 安维汀联合伊利替康为基础的方案均有生存获益,1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Tabernero, et al. ASCO 2010; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004 7. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007,PACCE (n=115)3,AVIRI (n=209)7,20.5,22.2,中位 OS/PFS (月),FOLFIRI,伊利替康 为基础的化疗,IFL,AVF2107g (n=813)6,20.3 vs 15.6,BICC-C (n=57)8,9,28.0,FOLFIRI,11.7,11.0,10.6 vs 6.2,11.2,+,30 25 20 15 10 5 0,安维汀 +,+ 与单用化疗相比，有显著差异,+,ML18147 研究设计 (III期)-TML,研究在欧洲与沙特的220个中心开展,Arnold D, et al. ASCO 2012 (Abstract CRA3503),主要入组条件,入组 年龄18岁，组织学确认为转移性结直肠癌 东部肿瘤协作组 (ECOG) PS 02 PD (由研究者评估，依据RECIST v1标准，有1个可测量病灶，通过CT或MRI进行评估) 距离研究首次用药时间4周 既往接受贝伐珠单抗联合标准化疗的一线治疗，转移灶不适合一期手术切除 排除 末次贝伐珠单抗给药后到出现PD的时间3个月 患者的一线PFS3个月 接受贝伐珠单抗一线连续治疗小于3个月,Arnold D, et al. ASCO 2012 (Abstract CRA3503),研究期间的二线化疗：随机患者,1. Douillard et al. Lancet 2000;355:10417,Arnold D, et al. ASCO 2012 (Abstract CRA3503),OS: ITT人群,Arnold D, et al. ASCO 2012 (Abstract CRA3503),PFS：ITT人群,Arnold D, et al. ASCO 2012 (Abstract CRA3503),最佳ORR：可评估疾病人群,a最佳ORR为确认的完全或部分缓解；b本分析并非预先设定 c包括基线随访后“不可评估”或“无肿瘤评估”,Arnold D, et al. ASCO 2012 (Abstract CRA3503),任何一组的3-5级不良事件 (发生率2%)： 安全性人群,Arnold D, et al. ASCO 2012 (Abstract CRA3503),总结,贝伐珠单抗联合与标准一线化疗方案交叉的二线化疗方案显著延长OS与PFS OS 中位：贝伐珠单抗+化疗 11.2个月, 化疗 9.8个月 HR: 0.81 (95% CI: 0.690.94), p=0.0062a PFS 中位：贝伐珠单抗+化疗 5.7个月, 化疗 4.1个月 HR: 0.68 (95% CI: 0.590.78), p0.0001a OS的亚组分析总体上与全组人群一致 治疗效应在性别亚组中似乎有所不同；然而治疗与性别的交互检验没有统计学显著性 最佳客观缓解率没有达到统计学显著性差异，两组的缓解率均较低 PD后继续使用贝伐珠单抗不增加不良事件；不良事件情况与既往发现一致,a未分层 log-rank检验,Arnold D, et al. ASCO 2012 (Abstract CRA3503),结 论,首项评价首次进展后继续贝伐珠单抗持续VEGF抑制的前瞻性随机临床研究 研究证实首次进展后持续贝伐珠单抗联合不同化疗方案能使转移性结直肠癌患者获益，并显著延长OS与PFS 本研究为一线接受贝伐珠单抗联合化疗的患者提供了一个全新的二线治疗选择，并且安全性可接受 这些发现提示了一种可能用于多线治疗的全新模式，目前这种模式正在其他类型的肿瘤中接受评估,Arnold D, et al. ASCO 2012 (Abstract CRA3503),1.4个月的总生存获益是否有临床意义？ 其它选择？,TML研究OS: ITT人群,Arnold D, et al. ASCO 2012 (Abstract CRA3503),EPIC：西妥昔单抗二线研究,Alberto F. Sobrero et al. J Clin Oncol 26:2311-2319.,VELOUR：Aflibercept联合FOLFIRI 二线治疗的III期研究,Van Cutsem, et al. WCGC 2011,VELOUR研究：既往接受贝伐珠单抗亚组， Aflibercept OS的获益为0.8个月,Allegra, et al. ASCO 2012 (Abstract 3505),VELOUR：疗效 (既往是否接受过贝伐珠单抗分析),双侧10%水平下，“治疗组”与“既往是否接受过贝伐珠单抗”因素交互检验没有达到显著性 (OS的p值为0.57；PF的p值为0.2),Aflibercept对OS与PFS的改善与既往是否接受过贝伐珠单抗无关,Allegra, et al. ASCO 2012,CORRECT：瑞戈非尼后线研究,Grothey, et al. ASCO GI 2012 (abstract LBA385),一线贝伐珠单抗治疗后的策略,Hamburg, Germany, Presented on 2012 ASCO Alberto F. Sobrero et al. J Clin Oncol 26:2311-2319. Sobrero, et al. ASCO 2012 (Abstract 3535) Presented on 2012 ASCO. Presented on 2012 ASCO.,后线治疗,Regorafenib: CORRECT4,4L/5L,+,67,FOLFOX或FOLFIRI治疗过程中进展，二线治疗中再含5FU有用吗？ 有无替代药物？,68,Louvet C ,Anticancer Drugs. 2000 Aug;11(7):579-82,OXAL+fluoroupyramidines +LV,对照组,Fluoroupyramidines +LV,OXAL,临床前研究:氟尿嘧啶类药物与L-OHP之间有协同抗肿瘤作用,69,FOLFOX4,L-OHP,IFL失败的 大肠癌,Tournigand, C. et al. J Clin Oncol; 24:394-400 ,2006,N=463,5FU LV,循证医学：含CPT-11方案失败后用L-OHP +5FU的疗效大于单用L-OHP或5FU/CF,TTP: FOLFOX4 L-OHP或5FU/LV,70,FOLFOX失败后CPT-11+5FU or CPT-11?,临床前研究：CPT-11+5FU有协同作用 CPT-11与5FU之间的协同作用受给药时序的影响：先5FU后CPT-11 作用最强,Int J Oncol, 2006,28:479-486,71,EPIC 研究: 奥沙利铂失败后二线治疗,Irinotecan 350 mg/m2 Q 3 wks* Cetuximab 400 250 mg/m2 /W n = 648,Irinotecan 350 mg/m2 Q 3wks* n= 650,以奥沙利铂为基础的一线治疗失败的mCRC*,Abstract# 4003 2007 ASCO annual meeting,FOLFIRI,FOLFOX6,直到进展,FOLFOX6,FOLFIRI,直到进展,随机,V308试验：,Tournigand C, ,J Clin Oncol. 2004,22(2):229-37,临床实际：FOLFOX失败后二线CPT-11化疗时保留5FU缺乏循 证医学依据 两个随机试验的间接比较：EPIC 试验vs V308试验,72,FOLFOX失败后：CPT-11 vs CPT-11+5FU,结论：FOLFOX失败后再保留5FU缺乏循证医学依据！,氟尿嘧啶类药物 与雷替曲塞 靶点相同，作用机制不同,嘧啶结合部位,胸苷酸合成酶（TS酶）,叶酸结合部位,替加氟,卡培他滨,伊立替康,奥沙利铂,DNA合成,雷替曲塞,雷替曲塞谷氨酸盐,非叶酸结构类似物抑制剂（嘧啶类）： UFT，S-1，Capecitabine, 5-FU,叶酸结构类似物抑制剂：雷替曲塞等,雷替曲塞-抗代谢类抗叶酸制剂,作用机制：通过细胞膜还原型叶酸甲氨蝶呤载体被细胞主动摄取，而后在细胞内被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，该化合物通过抑制胸苷酸合成酶活性，从而抑制细胞DNA的合成，并且该化合物能在细胞内潴留，长时间的发挥抗肿瘤作用。,历史：最初由英国Zeneca公司和Royal Mardsen医院合作开发，目前在西欧上市名称为TOMUDEX（拓优得）。,作用的靶酶虽然相同 但作用部位不同,雷替曲塞与5Fu不完全交叉耐药,不完全 交叉耐药,全球40个国家和地区上市,1996.1 英国，雷替曲塞上市（大肠癌）,2001.3 法国，俄国，雷替曲塞上市（大肠癌）,2002.2 土耳其，雷替曲塞上市（大肠癌）,拉脱维亚，雷替曲塞上市（大肠癌）,2003 墨西哥，雷替曲塞上市（大肠癌）,2008 加拿大，雷替曲塞上市（大肠癌）,2010 中国，雷替曲塞上市（大肠癌）,一线单药5FU/CF患者， 二线单药卡培他滨ORR=0,Phase II Study of Capecitabine in Patients With Fluorouracil-Resistant Metastatic Colorectal Carcinoma. J Clin Oncol 2004, 22: 2078-2083,Phase II Study of raltitrexed(Tomudex) in Chemotherapy-pretreated patients with advanced colorectal cancer. Anti-cancer Drugs1999, 10: 741-748,一线单药5FU/CF患者， 二线单药雷替曲塞ORR=18%,N=40,N=22,一线已使用过5-FU的患者，二线使用其他药物的有效率,结论：S1在使用过卡培他滨的患者中耐受性好，但几乎没什么效果。这说明S1临床中表现出与卡培他滨的交叉耐药性。,S1与卡培他滨的交叉耐药,雷替曲塞用于晚期5-FU/LV耐药结直肠癌二线治疗的II期临床研究,晚期结直肠癌5-FU/LV耐药雷替曲塞单药治疗仍有和一线相同的疗效,Atsushl Sato,Minoru Kurihara,Noboru Horikoshl,et al.Anti-Cancer Drugs 1999,10,pp:741-748,研究方案,R,主要疗效指标：肿瘤客观有效率 次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期,王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11,雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌,复发转移性 结直肠癌 N=216,亚叶酸钙 200mg/m2,iv gtt., d1-5，21d重复 5-Fu 375mg/m2,iv gtt., 4h,d1-5,21d重复 奥沙利铂 130mg/m2,iv gtt., d1，21d重复,雷替曲塞 3mg/m2, iv gtt., 15min , 21d重复 奥沙利铂 130mg/m2, iv gtt., 2h ,21d重复,王佳蕾，李进，秦叔逵等.雷替曲塞或氟尿嘧啶亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心三期临床试验. 临床肿瘤学杂志2012 （17）：6-11,RALOX二线治疗结直肠癌ORR优于5FU/LV+OXA,PFS较对照组延长,mPFS p= 0.0427,不良反应低，胃肠道毒性显著低于对照组,P=0.002,FU心脏毒性临床表现,致 命,严 重,室性/室上性心动过速,心肌梗死,心源性休克,猝死,充血性心率衰竭,QT期延长,心绞痛,心律失常,心肌心包炎,心脏毒性：5-FU作用机制,雷替曲塞,产生神经毒性， 心脏毒性,90%直接分