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CTD格式申报资料撰写要求（制剂）一、目 录3.2.P.1剂型及产品组成3.2.P.2产品开发3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药3.2.P.2.1.2辅料3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1处方开发过程3.2.P.2.2.2制剂相关特性3.2.P.2.3生产工艺的开发3.2.P.2.4包装材料/容器3.2.P.2.5相容性3.2.P.3生产3.2.P.3.1生产商3.2.P.3.2批处方3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5工艺验证和评价3.2.P.4原辅料的控制3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的验证3.2.P.5.4批检验报告3.2.P.5.5杂质分析3.2.P.5.6质量标准制定依据3.2.P.6对照品3.2.P.7稳定性3.2.P.7.1稳定性总结3.2.P.7.2上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.7.3稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求3.2.P.1 剂型及产品组成1.1药品通用名称：葡萄糖酸钙锌口服溶液英文名称：Calcium and Zinc Gluconates Oral Solution 汉语拼音：Putaotangsuangaixin Koufurongye1.2剂型：口服溶液剂1.3该药品的主要成分为葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌，其处方组成成分、用量、作用及其执行标准如下表。说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的 处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。成分用量过量加入作用执行标准葡萄糖酸钙60g无补钙中国药典2010年版二部葡萄糖酸锌3g无补锌中国药典2010年版二部盐酸赖氨酸10g无促进人体生长发育中国药典2010年版二部蔗糖150g无矫味剂中国药典2010年版二部乳酸12g无增加酸度中国药典2010年版二部香精0.5ml无增加香味中国轻工行业标准氯化钠1g无防治钙结晶中国药典2010年版二部药用炭2g无吸附杂质中国药典2010年版二部1.4、该处方中没有涉及到最终应除去的溶剂。且没有附带专用的溶剂，故在此不需要列出此项。如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。1.5、该药品所用的包装材料为管制口服液玻璃瓶，瓶盖为铝制硅橡胶塞。说明产品所使用的包装材料及容器。3.2.P.2 产品开发提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性，具体为：2.1 处方组成：原料： 葡萄糖酸钙 60g 葡萄糖酸锌 3g盐酸赖氨酸 10g 辅料： 蔗糖 150g 药用炭 2g 乳酸 12g 氯化钠 1g 香精 0.5ml制成 1000ml 说明：原料葡萄糖酸锌因含水分量较多，约占有10%，在投料时，应以其含量的100%配料，称量时结合干燥失重指标予以折算。2.1.1 原料药 参照化学药物制剂研究的技术指导原则，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。2.1.2 辅料2.1.2.1蔗糖：2.1.2.2药用炭：药液中加入0.2%的活性炭吸附杂质，并采用板框压滤方式除菌过滤药用炭，使药液澄清。2.1.2.3乳酸2.1.2.4氯化钠2.1.2.5香精：香精由于易挥发，故于药液置温后加入。新沸后的冷水系用纯化水经加热煮沸之后放冷使用，目的是减少水中的杂质和细菌，以防细菌带入药液中。说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1 处方开 发过程参照化学药物制剂研究的技术指导原则，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与对照药品的质量特性对比研究结果（需说明对照药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性。3.2.P.2.2.2 制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如有关物质等。如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。3.2.P.2.3 生产工艺的开发简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。示例如下：批分析汇总批号生产日期生产地点规模收率样品用途样品质量含量杂质其它指标（pH）葡萄糖酸钙葡萄糖酸锌盐酸赖氨酸2010110012010-11-17口服液体制剂车间10L67%留样检验100.0%99.8%95.6%无3.72010110022010-11-18口服液体制剂车间10L66%留样检验99.9%99.8%93.9%无3.72010110032010-11-19口服液体制剂车间10L69%留样检验99.8%99.4%96.4%无3.73.2.P.2.4 包装材料/容器（1）包材类型、来源及相关证明文件：项目包装容器配件注2包材类型注1棕色管制口服液体玻璃瓶铝制瓶盖包材生产商磐安县壶新药品包装有限公司缙云县项氏盖业有限公司包材注册证号国药包字20070168国药包字20060165包材注册证有效期2012年4月27日2011年7月16日包材质量标准编号YBB00282002Q/JXSAL 001-2005注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。管制口服液体玻璃瓶，组成为瓶盖：口服液瓶易刺铝盖内含口服制剂用硅橡胶胶塞、垫片；瓶身：玻璃管制口服液瓶 规格为10ml。例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：聚乙烯，第三层：聚乙烯，第四层：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规格为250ml；铝塑泡罩包装，组成为：3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝；复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。注2：表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。如：塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。（2）阐述包材的选择依据。作为口服液体制剂，目前较为常用的容器包装是采用管制口服液体玻璃瓶，这与目前公司在用的口服液包装材料是相一致的。我公司在现有产品的生产过程中，对常用的口服液玻璃瓶在包材的采购上、产品的质量控制上、供应商的质量审计上都已有过仔细认真的工作，且通过了国家GMP的认证，同时，对包材的供应必须要有包材注册证，在通过对供应商生产基地的现场质量审计合格后，才考虑给予鉴定供货协议等一系列的制度规定。管制口服液体玻璃瓶作为液体药品的包装材料和容器，在本公司运用已有十多年，在生产线上有一批熟练的操作工，在管理上有一套可行的操作考核体系，在质量控制上有一支成熟的质保质检队伍。另外管制口服液体玻璃瓶具有多方面的优点： 1、玻璃材料具有良好的阻隔性能，可以很好的阻止氧气等气体对内装物的侵袭，同时可以阻止内装物的可挥发性成分想大气中挥发。2、玻璃瓶可以反复多次使用，可以降低包装成本。3、玻璃能够较容易的进行颜色和透明度的改变。4、玻璃瓶安全卫生、有良好的耐腐蚀能力和耐酸蚀能力，适合进行酸性物质的包装。5、此外，由于玻璃瓶适合自动灌装生产线的生产，国内的玻璃瓶自动灌装技术和设备发展也非常完善。因此对于葡萄糖酸锌钙锌口服溶液的包装材料，我公司首选了管制口服液体玻璃瓶。（3）描述针对所选用包材进行的支持性研究。在常规制剂稳定性考察基础上，需考虑必要的相容性研究，特别是含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂。一方面可以根据迁移试验结果，考察包装材料中的成分（尤其是包材的添加剂成分）是否会渗出至药品中，引起产品质量的变化；另一方面可以根据吸附试验结果，考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等，从而引起安全性担忧。3.2.P.2.5 相容性提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。3.2.P.3 生产3.2.P.3.1生产商生产商的名称：杭州老桐君制药有限公司地址：杭州市桐庐经济开发区阆苑路88号电话0571-58593837传真产场所的地址：杭州市桐庐经济开发区阆苑路88号电话0571-58593837传真产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。3.2.P.3.2批处方以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成份执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出.(中试10L)成分用量过量加入执行标准葡萄糖酸钙600g无中国药典2010年版二部葡萄糖酸锌30g无中国药典2010年版二部盐酸赖氨酸100g无中国药典2010年版二部蔗糖1500g无中国药典2010年版二部乳酸120g无中国药典2010年版二部香精5ml无中国轻工行业标准氯化钠10g无中国药典2010年版二部药用炭2g无中国药典2010年版二部该处方中不涉及到最终应出去的溶剂。3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。（2）工艺描述：以注册批为代表, 按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶液的pH值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。（3）主要的生产设备：名 称型 号供应商所属车间数量/台1多层板框过滤机400海宁宏利五金机械厂配制车间22溶糖罐PYG-2000温州远大轻工机械有限公司配制车间23溶药罐PYG-2000温州远大轻工机械有限公司配制车间24口服液洗烘灌扎联动机组BXKF5/25长沙正中药机厂灌装车间25塑料安瓶灌装包装机DSP-锦州欧仕包装机械公司灌装车间16水浴安瓿检漏灭菌柜YXO.EAX-2.5张家港华菱医疗设备制造有限公司灭菌车间27贴标机KK-996上海皇将机电设备有限公司包装车间28批号打印机KK-956上海东豪机电设备有限公司包装车间29自动打包机SK88包装车间110折纸机T10159上海东豪机电设备有限公司包装车间111安发组合空调AF系列苏州安发国际空调有限公司空调间712纯化水制备装置2M3/H杭州华新净水有限公司工程车间113工业锅炉DZL2-1.25-A杭州锅炉集团有限公司工程车间114冷水机组KCHUW-217005浙江国祥制冷工业股份有限公司工程车间215冷却塔JL系列杭州金菱制冷设备有限公司工程车间316空压机WW-1.05/9杭州红波压缩机有限公司工程车间217真空泵2BV系列杭州永诚泵业有限公司工程车间4多层板框过滤机的孔径为0.22微米，配液容器的容积可存放药液2吨。如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数；轧盖类型、生产厂、关键技术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等。（4）拟定的大生产规模：例如对于口服制剂而言，大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍。3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制工艺:1、取纯化水1000ml，加热煮沸30分钟，放出500ml另置备用。加入葡钙60g、活性炭1g，加热搅拌溶解回流2小时；再加入乳酸12g、氯化钠1g，搅拌溶解继续回流半小时，过滤。2、取备用沸水400ml，加入蔗糖150g、活性炭1g，加热搅拌溶解保持微沸30分钟，停止加热；加入葡锌3g、盐酸赖氨酸10g，搅拌溶解过滤。3、合并两滤液，检测pH，用5%氢氧化钠溶液（或乳酸）调pH至3.8，加入香精0.5ml，并加新沸冷水至全量1000ml，密闭静置过夜。4、微孔滤膜（0.2mm）除菌过滤、玻璃瓶灌装，100灭菌30分钟。列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。3.2.P.3.5 工艺验证和评价对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容包括：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。3.2.P.4 原辅料的控制提供原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。成分生产商批准文号执行标准葡萄糖酸钙江西新赣江药业有限公司国药准字H36021727中国药典2010年版二部葡萄糖酸锌江西新赣江药业有限公司国药准字H20045492中国药典2010年版二部盐酸赖氨酸上海味之素氨基酸有限公司国药准字H20043573中国药典2010年版二部蔗糖广西凤糖生化股份有限公司中国药典2010年版二部乳酸无锡山禾集团福祈制药有限公司国药准字H32023985中国药典2010年版二部香精杭州溢香源生物科技有限公司中国轻工行业标准氯化钠中国药典2010年版二部药用炭杭州恒兴活性炭有限公司浙药准字F20060073号中国药典2010年版二部如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准，应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。提供原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告。3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准 按下述表格方式提供质量标准。如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。检查项目方法（列明方法编号）放行标准限度货架期标准限度性状鉴别降解产物溶出度含量均匀度/装量差异残留溶剂水分粒度分布无菌细菌内毒素其他含量3.2.P.5.2 分析方法 【鉴别】 (1) 取本品约5ml，加冰醋酸 0.7ml与新蒸馏的苯肼1ml ，置水浴上加热30分钟，放冷，用玻璃棒擦试管内壁，渐析出黄色结晶。(2) 取本品2 ml，加水4ml，加三氯化铁试液1 滴，应显深黄色。(3) 本品显钙盐的鉴别反应（中国药典2000年版二部附录）。(4) 本品显锌盐的鉴别反应（中国药典2000年版二部附录）。（5）取本品0.1 ml，加水2 ml，加茚三酮3mg，水浴中加热5分钟，溶液应显紫红色。【检查】pH值应为3.56.5(中国药典2000年版二部附录 H)。其他 应符合口服溶液剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录 O)。【含量测定】 精密量取本品5ml，加水100ml，氢氧化钠试液15ml与钙紫红素指示剂0.1g,用乙二胺四乙酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液由紫红色转变为纯蓝色，记录消耗滴定液的体积（V1），另精密量取本品50ml，加醋酸-醋酸钠缓冲液（pH6.0）25ml，二甲酚橙指示液5滴，用乙二胺四乙酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液由红色转为黄色，记录消耗滴定液体积（V2），按下列公式计算葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌的含量。(1)葡萄糖酸钙含量 （V1-5/50 V2）M0.02242 100% 0.0550.6/10(2)葡萄糖酸锌含量 V2M0.02278 100% 0.0550.3/10注：M为乙二胺四乙酸二钠滴定液的实际浓度。盐酸赖氨酸 照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录V D）测定。 色谱条件与系统适用性试验 用氨基键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液乙腈溶液乙腈水（10：1）（30：70）为流动相，检测波长为203nm，理论板数按盐酸赖氨酸峰计算不低于3000. 测定法 取本品6ml（约相当于盐酸赖氨酸60mg），置50ml量瓶中，超声数分钟，加入0.05mol/L磷酸二氢钾溶液30ml，加入磁芯，置磁力搅拌器上搅拌30分钟，取出磁芯，用0.05mol/L磷酸二氢钾溶液冲洗磁芯，洗液并入量瓶中，并用0.05mol/L磷酸二氢钾溶液稀释至刻度，摇匀，经0.45um滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸赖氨酸对照品60mg，精密称定，置50ml量瓶中，用0.05mol/L磷酸二氢钾溶液稀释至刻度，摇匀，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。列明质量标准中各项目的检查方法。3.2.P.5.3 分析方法的验证按照化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则、化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则、化学药物杂质研究技术指导原则、化学药物残留溶剂研究技术指导原则以及现行版中华人民共和国药典附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。示例如下：有关物质方法学验证结果项目验证结果专属性辅料干扰情况； 已知杂质分离；难分离物质对分离试验；强制降解试验；线性和范围针对已知杂质进行定量限、检测限准确度针对已知杂质进行精密度重复性、中间精密度、重现性等溶液稳定性耐用性色谱系统耐用性、萃取（提取）稳健性3.2.P.5.4 批检验报告提供不少于连续三批产品的检验报告。3.2.P.5.5 杂质分析以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度。可以表格形式整理，示例如下：杂质情况分析杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。3.2.P.5.6 质量标准制定依据根据药品标准规定对三批中试样品葡萄糖酸钙锌口服溶液（201011001、201011002、201011003）进行质量检测，包括【性状】、【鉴别】、【检查】项下的pH值、装量差异及微生物限度和【含量测定】等，成品检测均符合法定标准，且重复性好。其中，【性状】标准为“本品为无色或微黄色澄清液体”，而本制剂中因添加了蔗糖作为矫味剂，故其色泽为“微黄色”。制剂中加入了香精，故有细微芳香气。【含量测定】项采用的是络合滴定法，要求滴定过程中，要保持匀速慢滴，已使充分络合，近终点时更应逐滴加入并充分摇匀。其他检测指标均属于口服溶液剂的常规检测项，在此不多做赘述。说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。3.2.P. 6 对照品在药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。在药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。3.2.P.7 稳定性3.2.P.7.1稳定性总结葡萄糖酸钙锌口服溶液中试样经温度40、相对湿度75%加速稳定性试验考察三个月，其重点考察项目如性状、含量、PH值及鉴别等，结果均符合药品标准规定，且无明显差异。这表明，该溶液制剂具有良好的稳定性，其有效期限可初步确定为二年。总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，并提出贮存条件和有效期。示例如下：（1）试验样品批 号201011001201011002201011003规格每支装10ml每支装10ml每支装10ml原料药来源及批号葡萄糖酸钙江西新赣江药业有限公司葡萄糖酸锌江西新赣江药业有限公司盐酸赖氨酸上海味之素氨基酸有限公司生产日期生产地点口服液体制剂车间口服液体制剂车间口服液体制剂车间批量注10L10L10L内包装材料棕色玻璃瓶棕色玻璃瓶棕色玻璃瓶注：稳定性研究需采用中试或者中试以上规模的样品进行研究。（2）研究内容常规稳定性考察结果项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证影响因素试验高温高湿光照其他结论加速试验中间条件试验长期试验其他试验结论填表说明：）影响因素试验中，尚需将样品对光、湿、热之外的酸、碱、氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述，可根据分析方法研究中获得的相关信息，从产品稳定性角度，在影响因素试验的“其他”项下简述；影响因素试验的“结论”项中需概述样品对光照、温度、湿度等哪些因素比较敏感，哪些因素较为稳定，作为评价贮藏条件合理性的依据之一。）稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，根据加速试验的结果，必要时应当增加中间条件试验。建议长期试验同时采用302/655%RH的条件进行，如长期试验采用302/655%RH的条件，则可不再进行中间条件试验。提交申报资料时至少需包括6个月的加速试验和6个月的长期试验数据，样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定。 “其他试验”是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究，如液体挥发油类原料药进行的低温试验，注射剂进行的容器密封性试验。）“分析方法及其验证”项需说明采用的方法是否为已验证并列入质量标准的方法。如所用方法和质量标准中所列方法不同，或质量标准中未包括该项目，应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置。使用中产品稳定性研究结果项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证研究结果配伍稳定性多剂量包装产品开启后稳定性制剂与用药器具的相容性试验其他试验（3）研究结论内包材棕色玻璃瓶贮藏条件密封，干燥处保存。有效期24个月对说明书中相关