缺血性脑血管病的治疗进展课件

,潘 小 平 广州市第一人民医院神经科 广州市医学会神经科分会主任委员 广东省医学会內科学分会副主任委员,缺血性脑血管病的 治疗进展,要 点,1.卒中危害严重的全球性问题 2.脑卒中的治疗概况 3.抗血小板治疗预防脑卒中的现状,沉重的经济负担,WHO/CHINA，1999,(单位：DALYs%),GBD前五位疾病DALY比较:中国,中国脑血管病的现状,死亡率 占死亡总数 脑血管病 137.7/10万 22.3% 心 脏 病 106.6/10万 17.3%,中国脑血管疾病的流行病学,发病率、死亡率 地区差异：北方高于南方 性别差异：男性高于女性 随年龄增加而上升 出血性和缺血性中风(根据影像结果统计) 1988：出血性/缺血性约 30%:70% 1999：出血性/缺血性约 17%:83% 出血性逐年下降、缺血性逐年上升,中风明显影响生活质量,1,0,Gage BF et al. JAMA 1995; 274: 18391845 Burstrom K et al. Qual Lif Res 2001; 10: 621635,最佳健康状态,死亡,轻度中风 0.751,哮喘 0.792,腰背痛 0.662,中度/重度中风 0.391,再次中风 0.121,脑血管病的类型,脑血管病,超过24小时,24小时内恢复,出血性,缺血性,脑梗塞,TIA,脑表面,破入脑实质,脑出血,蛛网膜下腔出血,缺血性脑血管病的分类,短暂性脑缺血发作（TIA） 缺血性脑卒中TOAST病因分型 动脉血栓性脑梗死 栓塞性脑梗死 腔隙性脑梗死 分水岭脑梗死 少见原因的脑梗死 原因不明脑梗死,什么是动脉粥样血栓形成？,动脉粥样血栓形成的特征是突然（不可预测的）动脉粥样硬化斑块破损（破裂或者侵蚀），导致血小板活化和血栓形成 动脉粥样血栓形成构成引起心肌梗死、缺血性脑卒中和血管性死亡事件的病理基础 动脉粥样硬化血栓形成事件的危险性不可预料，持续终生,斑块破裂1,斑块侵蚀2,1. Falk E et al. Circulation 1995; 92: 65771. 2. Arbustini E et al. Heart 1999; 82: 26972.,动脉粥样硬化血栓形成: 具共同病理基础的进展性过程,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/ 裂隙和血栓形成,心肌梗死,缺血性中风/TIA,危重的 下肢缺血,临床无症状,心血管死亡,年龄增长,稳定性心绞痛 间歇性跛行,不稳定性 心绞痛,ACS,ACS, 急性冠脉综合征; TIA, 一过性脑缺血发作,动脉粥样血栓形成的 主要临床表现,Adapted from: Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 16.,短暂脑缺血发作,心绞痛: 稳定 不稳定,缺血性 脑卒中,心肌梗死,外周动脉疾病: 间歇跛行 休息疼痛 坏疽 坏死,脑局部血流障碍、血栓形成,脑缺血及缺血再灌注损伤,自由基生成、细胞内钙超载 EAA过度生成、NO的毒性作用,necrosis、apoptosis,脑卒中的治疗,120,专科医师参与脑卒中的治疗过程，评估及筛适合的病人.,3小时以内,架桥 内膜剥脱,临床常用的治疗方法,动脉粥样硬化、颅内血管狭窄、血栓形成,脑梗死,内科治疗,血管内治疗,动脉溶栓 PTA/PTAS,外科手术,卒中单元 溶栓治疗 抗血小板治疗 降纤治疗? 抗凝治疗? 脑保护剂的应用 其他治疗手段,缺血性脑血管病的治疗,一般治疗 营养支持 调控血糖 调控血压 脱水治疗 呼吸支持 防并发症,针对性治疗 溶栓治疗 抗血小板治疗 抗凝治疗 降纤治疗 血液稀释 脑保护 手术治疗,循证医学显示对急性缺血性卒中治疗的有效手段,1977年Astrup等阻断大脑中动脉形成脑梗死，发现当rCBF降至15ml/100g/min时，诱发电位活动消失，但细胞外K+ 活性无改变，如能及时增加rCBF，诱发电位活动可再度出现，因此他们首次提出了缺血半暗区（Ischemic Penumbra,I P）的概念。,缺血半暗区的概念,这些细胞在此期内能及时获得再灌注，其中的一些细胞可以获得修复，脑损害减少，神经功能获得改善。如果不能在 此期获得有效的血液供应，脑 细胞就将逐步死亡，随之大量 的细胞毒释放。此时如果再溶 栓，坏死的脑组织获得再灌注， 细胞毒被释放反而进一步造成 脑损害。因此，目前已经确认 急性缺血性中风存在一个 治疗时间窗。,MRI对缺血性卒中的诊断价值明显优于CT已为临床所肯定，但发病的超早期(5-6h内)也往往显示不出病变，近来已开始应用于临床的功能性磁共振成像则可为缺血性卒中的早期诊断提供帮助。 ,功能性磁共振成像技术,DMRI与PMRI异常信号之差，认为是半影区，共同部分为不可逆损伤的中心区,DWI:弥散磁共振成像(DMRI) PWI:灌注磁共振成像(PMRI) PWI DWI -溶栓治疗 PWI = DWI-不溶栓 PWI DWI-不溶栓,架桥 内膜剥脱,临床常用的治疗方法,动脉粥样硬化、颅内血管狭窄、血栓形成,脑梗死,内科治疗,血管内治疗,动脉溶栓 PTA/PTAS,外科手术,卒中单元 溶栓治疗 抗血小板治疗 降纤治疗? 抗凝治疗? 脑保护剂的应用 其他治疗手段,血小板激活通道,血小板激活,纤维蛋白原,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,抗血小板制剂,血栓素 A2 抑制剂 乙酰水杨酸 (阿司匹林，ASA) 磷酸二酯酶抑制剂 潘生丁 糖蛋白 (GP) IIb/IIIa 阻滞剂 经静脉: abciximab, eptifibatide, tirofiban ADP-受体拮抗剂 氯吡格雷（波立维） 噻氯吡啶（抵克力得）,GP 1b,暴露的内皮下胶原,花生四烯酸代谢,花生四烯 酸代谢,TXA2,ADP,肾上腺素,凝血酶, Ca2+,内皮细胞,cAMP,前列环素,无活性,配体- 受体,GP IIb/IIIa 受体 (Fig 3),vWF,抵克力得 氯吡格雷,TXA2,TXA2,ADP,肾上腺素,5-羟色胺,PDGF,颗粒 释放,阿斯匹林,纤维蛋白原,GP IIb/IIIa 受体拮抗剂,潘生丁,刺激,抑制,GP = glycoprotein; PDGF = platelet derived growth factor; vWF = von Willebrand factor cAMP = cyclic adenosine monophosphate ADP = adenosine diphosphate TXA2 = thromboxane A2,常用的抗血小板药物（1） -阿司匹林,作用机制： 抑制环氧化酶，使血小板膜蛋白乙酰化。花生四烯酸不能被合成TXA2，阻止血小板释放和聚集。,常用的抗血小板药物（1） -阿司匹林,1994年 抗血小板治疗协作组回顾数据： 145个中心， 20000例有动脉硬化的高危人群； 结论： 减少血管事件发生率27%，降低心血管死亡率18%。 不同剂量（160以下、160-325和500mg）的作用几乎相同,常用的抗血小板药物（1） -阿司匹林,1997年 国际卒中试验（IST）： 36个国家、467所医院、19435例急性缺血性卒中病例； 结果： 肝素-未显示临床效益 阿司匹林-死亡率、复发率降低,常用的抗血小板药物（1） -阿司匹林,1997年 中国急性卒中试验（CAST）： 27个省市、413家医院、21106例急性缺血性卒中； 起病48小时内 160mg/d， 用药4周 结果： 死亡率下降14%，复发1.6%vs2.1% 出血性脑卒中略增加，但无显著性,常用的抗血小板药物（1） -阿司匹林,1998年 爱丁堡欧洲第七届卒中年会： 认为急性期使用和二级预防疗效均肯定 推荐剂量150-300mg/d，（50-325mg/d，FDA)，长期使用,常用的抗血小板药物（1） -阿司匹林,副作用： 恶心、呕吐 17.5% 消化道出血 2.6% 过敏 3.4%,常用的抗血小板药物（1） -阿司匹林,使用时注意的问题： 疗效不与剂量成正比（国外报告最小剂量30mg/d) 出血并发症与剂量有关 抵抗（20%患者无效） 过敏（3.4%患者） 为什么要改用其他抗血小板药物？ 口服注意事项：晚上服用？,常用的抗血小板药物（1） -阿司匹林,胃病患者能用ASA吗？ 轻度胃部不适： 餐后或餐时 肠溶片 一满杯水 服药后15-30分钟不能躺下 减少剂量 不服用醋样气味的药片 不宜饮酒,常用的抗血小板药物（1） -阿司匹林,何时改药？ 不能耐受ASA 服药期间仍有TIA,常用抗血小板药物（2） -潘生丁,作用机制： 抑制磷酸二脂酶、增加前列环素、减少血小板生成TXA2,常用的抗血小板药物（2） -潘生丁,1987年 欧洲卒中预防研究1(ESPS1)： 2500例卒中或TIA患者，阿司匹林990mg +潘生丁 225mg 结果： 死亡率减少33.5% 复发率减少38.1%,常用的抗血小板药物（2） -潘生丁,1996年 欧洲卒中预防研究2（ESPS2)： 6602例TIA或卒中患者 结果： 阿司匹林25mg bid，卒中减少18%，出血8.2% 潘生丁200mg bid，卒中减少16%，出血4.7% 阿司匹林25mg+200mg bid，卒中减少37%，出血8.7% 安慰剂，出血4.5%,常用的抗血小板药物（2） -潘生丁,推荐剂量： 200-250mg/d，分2-3次服 常见副作用：头痛、恶心、眩晕、颜面潮红 尚未公认为一线的抗血小板治疗,常用的抗血小板药物（3） -噻氯匹定（抵克力得）,作用机制： 对血小板聚集的各个阶段均有抑制作用： 抑制内源性和外源性的ADP诱导的两相血小板聚集 减少TXA2的合成 稳定血小板膜 刺激腺苷酸环化酶，使CAMP增多,常用的抗血小板药物（3） -噻氯匹定（抵克力得）,推荐剂量： 欧美 250mg bid 国内 250mg qd 使用时注意： 头3月，每2周查血常规一次 出血性疾病、血小板减少、白细胞减少者禁用,常用的抗血小板药物（3） -噻氯匹定（抵克力得）,适用于阿司匹林不耐受者、阿司匹林抵抗或无效者（FDA) 不推荐与其他抗血小板药合用,常用的抗血小板药物（4） -氯吡格雷（波立维）,氯吡格雷（clopidogrel,商品名Plavix，波立维），新型ADP受体拮抗剂 化学结构与抵克立得相近，但活性更高,常用的抗血小板药物（4） -氯吡格雷（波立维）,1996年 波立维与阿司匹林治疗缺血性血管病的疗效比较研究（CAPRIE）： 384个研究中心、19185例局限性脑缺血、心肌梗塞、间歇性跛行患者 波立维75mg/d 阿司匹林325mg/d 随访1-3年，平均1.9年 结果： 波立维减少血管性死亡危险率33% 阿司匹林减少血管性死亡危险率25% 两者不良反应发生率相似,常用的抗血小板药物（4） -氯吡格雷（波立维）,2001年 波立维预防不稳定性心绞痛的缺血事件再发试验（CURE） 28个国家、508个研究中心、12564例不稳定性心绞痛或无Q的心肌梗塞病人 阿司匹林75-325mg/d 氯吡格雷75mg/d+阿司匹林75-325mg/d 症状出现后24小时内使用，持续3-12月，平均9个月,常用的抗血小板药物（4） -氯吡格雷（波立维）,CURE结果： 血管事件死亡危险性：阿司匹林11.47%，阿司匹林+波立维9.28%（p=0.00005) 心肌梗塞发生率：阿司匹林6.68%，阿司匹林+波立维5.19%（p=0.001) 脑卒中发生率：阿司匹林1.4%，阿司匹林+波立维1.2%（p=0.00005) 大出血：阿司匹林2.7%，阿司匹林+波立维3.6%（p=0.003) 小出血：阿司匹林8.6%，阿司匹林+波立维15.3%（p0.001) 致命性出血（包括颅内出血）并不增加,脑缺血事件病人在阿司匹林的 基础上加用波立维与单用波立维比较- MATCH试验,MANAGEMENT OF ATHEROTHROMBOSIS WITH CLOPIDOGREL IN HIGH-RISK PATIENTS WITH RECENT TRANSIENT ISCHEMIC ATTACK OR ISCHEMIC STROKE,研究对象,时间：2000年2月-2002年4月 28个国家507个中心 7599例病人,MATCH试验: 研究目的,目的 评价在氯吡格雷治疗的基础上，在有近期*短暂脑缺血发作（TIA）或缺血性中风（IS）的高危病例， ASA 75 mg 与安慰剂相比，降低缺血性事件（脑血管和心血管）的长期（18个月）有效性 评价在氯吡格雷治疗的基础上，长期（18个月）给予ASA 75 mg 与安慰剂相比的安全性,*随机分组3个月内,MATCH试验: 研究终点 (I),主要终点 综合有效性终点，包括首次出现: 心肌梗塞 (MI) 缺血性中风 (IS) 血管性死亡 (VD) 因急性缺血性事件再住院 (因TIA、心绞痛或周围动脉疾病恶化再住院),MATCH试验: 研究终点 (I),次要终点 首次出现下列各项之一，或在随访的18月中再次出现这些事件: VD, MI 或 IS; 任何中风; 任何死亡; 非致命性 MI, 非致命性 IS, 或因急性缺血性事件再住院 (综合),MATCH试验: 研究终点(II),安全性 根据下列副反应评价了长期安全性: 危及生命并严重的出血事件 所有出血事件 任何不良事件 身体各系统的不良事件 特殊不良事件，如皮疹/荨麻疹、紫癜、腹泻、粒细胞减少症、血小板减少症,MATCH 设计,R = 随机 *短暂脑缺血发作 缺血性脑卒中 先前缺血性脑卒中, 先前心肌梗死,心绞痛, 有症状的外周动脉疾病或者糖尿病,入选标准,符合如下入选标准的病人可入组MATCH研究:,至少有下列一项危险因素 缺血性卒中史* 心肌梗塞史* 心绞痛史* 确诊 PAD 糖尿病,加,* 过去3年内,终点事件及质量跟踪,主要终点 心肌梗死 (MI) 缺血性中风 (IS) 血管性死亡 (VD) 因急性缺血性事件再住院 （因TIA、心绞痛或周围动脉疾病恶化再住院） 随机- 意向治疗 (疗效) 7599 名病人 随机治疗 (安全性) 7540 名病人 (59 未治疗) 平均治疗时间 : 15 个月 随访 完成18个月随访或死亡: 7276 名 (96%) 失访而无具体信息: 13 名病人,结 论,MATCH试验显示，对特定高脑血管病危险的人群，当使用氯吡格雷和标准治疗时，增添ASA不能现实其累加作用（效果/风险比值） MATCH显示在特定脑血管病高危人群中，ASA对减少血管事件无有利作用。 无论基线特征如何，对所有主要终点结局一致。 ASA导致更多的指明事件，主要是GI和颅内出血。,MATCH 研究结果的可能解释？,非常特殊的人群 这组高风险卒中病人的异质性（可能卒中并不仅仅是 动脉粥样硬化血栓形成性来源） 抗血小板药物在高风险脑血管病人中的疗效 单用波立维可能在这组高风险人群中即可达到抗血小 板治疗的最大疗效 MATCH 研究同以前其他研究的结果一致，即提示阿司 匹林对特定的高危人群如卒中或糖尿病病人的疗效比 它在广泛的动脉粥样硬化血栓形成人群中的疗效要差 阿司匹林导致胃肠道出血的危险可能被低估,联合应用阿司匹林，并未给高危脑血管病患者病人带来额外的临床益处,MATCH