肠癌（新）辅助化疗进展精要课件

结直肠癌(新)辅助化疗的 现在和未来,死亡率最高的10类肿瘤 *,肺支气管癌 31% 前列腺癌 10% 结直肠癌 10% 胰腺癌 5% 白血病 4% 食管癌 4% 肝和肝内胆管癌 3% 非何杰金氏淋巴瘤 3% 膀胱癌 3% 肾细胞癌和肾盂癌 3%,27% 肺支气管癌 15% 乳腺癌 10% 结直肠癌 6% 卵巢癌 5% 胰腺癌 4% 白血病 3% 非何杰金氏淋巴瘤 3% 子宫体癌 2% 多发性骨髓瘤 2% 脑和其它神经系统肿瘤,预计2005年美国有146,940例肿瘤患者，死亡56,700例,* 不包括皮肤基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌，膀胱之外的原位癌。 American Cancer Society. Colorectal Cancer Facts & Figures. 2005.,不同临床分期的结直肠癌的5年生存率,5年生存率,(I/II期),(III期),(IV期),Ries et al (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2000. National Cancer Institute. Bethesda, MD. At: /csr/1975_2000.,2003年欧美结直肠癌的发病率 (n300,000),Stage I 24%,Stage II 26%,Stage III 29%,Stage IV 22%,适合辅助化疗 n160,000 (55%),适合系统治疗 n60,000,小肠,肝,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 正常组织,卡培他滨,CyD,CE,5-DFCR = 5-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷; 5-DFUR = 5-脱氧-5氟嘧啶; CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶,卡培他滨的作用机理,胸苷磷酸化酶 (TP),卡培他滨是口服, 肿瘤内激活的氟尿嘧啶氨基甲酸酯 1 卡培他滨已经成为晚期结直肠癌的一线治疗药物 NCCN指南推荐卡培他滨为结直肠癌单药一线治疗药物 10例患者中有9例更愿意口服治疗2 门诊患者口服化疗，方便患者过正常的生活 卡培他滨一线治疗较5-FU/LV静脉给药治疗反应更好，安全性更佳3,1 Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:127481 2 Liu G, et al. J Clin Oncol 1997;15:1105 3 Twelves C et al. Eur J Cancer 2002;38 (Suppl. 2):1520,卡培他滨治疗结直肠癌理论基础,放射治疗上调TP酶,25 20 15 10 5 0,TP (单位/mg蛋白质),0 3 6 9 12 15 18 21,X线放射后的天数,*,*,*,*,*,*,*,*,*,5Gy 2.5Gy 对照,Sawada N, et al. Clinical Cancer Research. 1999;5:294853,直肠癌的辅助治疗,早期的直肠癌辅助治疗,1990年NIH专家小组推荐放化疗作为II/III期直肠癌辅助治疗1, 2 与静脉推注5-FU相比，放疗时静脉滴注5-FU降低局部复发率，并改善生存率3 左旋咪唑在直肠癌辅助治疗中不被推荐,1 GITSG. N Engl J Med. 1985;312:1465-72. 2 Krook JE, et al. N Engl J Med. 1991; 324(11):709-15. 3 OConnell MJ, et al.N Engl J Med. 1994; 331:502-507.,* P0.05,不断发展的直肠癌辅助化疗,* P0.05,1 Fisher B, et al. J Natl Cancer Inst. 1988;80: 21-29. 2 Wolmark N, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92: 388-396. 3 Willett CG, et al. Dis Colon Rectum. 1999;42:167-173. 4 Merchant NB, et al. J Gastrointest Surg. 1999; 3:642-647.,NSABP R-01比较了直肠癌术后观察，单独放疗和单独化疗，放疗改善了局部复发率，而化疗改善了DFS和OS 1 NSABP R-02发现，化疗无论联合放疗与否都有生存优势，但放化疗可以显著改善局部复发率 2 T3N0的II期患者(高度或中度组织学分化，累及直肠周围脂肪深度2mm，没有侵犯淋巴和血管)可以不接受辅助治疗3,4,目前的直肠癌辅助治疗,2005 NCCN 推荐 对于有辅助化疗指征的直肠癌患者，给予5-FULV 持续5-FU/RT 5-FULV*,* 2005 NCCN Guideline for Rectal Cancer. REC-2.,未来的临床试验,FOLFOX or FOLFIRI vs 5-FU/LV by ECOG 目的：检验FOLFOX或FOLFIRI作为直肠癌辅助化疗是否可以比5-FU/LV减少远处转移从而改善长期生存,直肠癌的新辅助治疗,直肠癌新辅助治疗的理论基础,术前放疗改善直肠癌患者的局部控制和生存情况1, 2 加用5-FU可以增强这个临床效果，并增加保肛的几率3 卡培他滨最终通过TP酶在肿瘤内激活的5-FU前体药物 4 TP酶在肿瘤细胞内过度表达，并能被放疗上调 每天2次口服卡培他滨可以模拟持续静脉滴注的5-FU的药代动力学 I 期临床试验已经证实卡培他滨联合放疗是可行的，且卡培他滨推荐剂量为825mg/m2，每天2次 5,1 Swedish Rectal Cancer Trial. N Engl J Med. 1997;336:980-7. 2 Kapiteijn E, et al. N Engl J Med. 2001;345:638-646. 3 NIH Conference. JAMA. 1990;264:1444-50. 4 Scheller J. et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2000; 45:291-7. 5 Dunst J, et al. J Clin Oncol. 2002;20:3983-91.,各种不同新辅助方案的比较,1 Rodel C, et al. Journal of Clinical Oncology. 2003; 21: 3098-3104. 2 Valentini V, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21: 151A. 3 Aschele C, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002; 21: 132A. 4 Mitchel EP, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; 22: 262A,. 5 Mehta VK, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003; 55: 132-137. 6 Yu BM, et al. Chinese Journal of Practical Surgery. 2005;25(5):270-2.,中国的X+RT临床试验 (1),8个中心，从02年6月至03年10月共入组100例患者,0 1 2 3 4 5 6,卡培他滨: 825mg/m2, 每天2次, 6周,有效率：65% (46/71) 无进展生存期和总生存期尚未达到,Shen WJ, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst. 3671),放疗 总剂量60Gy, 1.8Gy/天,II/III 期直肠癌 n=60,2500mg/m2/d, bid, d1-14+放疗,1250mg/m2/d, bid, 直至手术+放疗,放疗： 4046Gy/2023次,手术,6周,Yu BM, et al. Chinese Journal of Practical Surgery. 2005;25(5):270-2,保肛率：96.7% (58/60) 完全缓解率： 28.3% (17pts) 降期率： 71.7% (43/60) DFS：96.7% RFS：96.7%,8个中心，从02年6月至03年10月共入组60例患者,中国的X+RT临床试验 (2),结肠癌的辅助治疗,静脉推注5-FU/LV曾经是III期结肠癌的标准辅助治疗,1OConnell MJ et al. J Clin Oncol 1997;15:24650 2IMPACT investigators. Lancet 1995;345:93944 3Wolmark N et al. J Clin Oncol 1993;11:187987,DFS = 无疾病生存率 OS = 总生存率 MOF = 甲基罗氮芥，长春新碱,，5-FU,辅助治疗改善结肠癌患者的预后,辅助治疗可以减少结肠癌复发及死亡的危险13 5-FU为基础的化疗较单纯观察有着更好的疗效3,4 疗效最佳的治疗组都含有甲酰四氢叶酸（leucovorin）5,6 12个月治疗和6个月治疗之间没有差异3,7 6个月静注5-FU/LV成为标准治疗方案19,1Buyse M et al. JAMA 1988;259:35718; 2Laurie JA et al. J Clin Oncol. 1989;7:144756 3Moertel CG et al. Ann Intern Med 1995;122:3216; 4OConnell MJ et al. N Engl J Med 1994;331:5027 5Wolmark N et al. J Clin Oncol 1999;17:355359 6Haller DG et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:256a (Abst 982) 7Porschen R et al. J Clin Oncol 2001;19:178794; 8IMPACT. Lancet 1995;345:93944 9QUASAR Collaborative Group. Lancet. 2000;355:158896,INT0089: Mayo Clinic方案对比Roswell Park方案作为结肠癌辅助治疗的III期临床试验,Mayo Clinic +/- 左旋咪唑 i.v. LV 20mg/m2 + i.v. 静脉推注5-FU 425mg/m2 第15天, 每28天,Roswell Park方案 +/-左旋咪唑 LV 500mg/m2 (2小时输注) 继以 5-FU 500mg/m2 i.v. 静脉推注 第1天共6周，休2周,Haller DG et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:256 (Abst 982),随机分组,Roswell Park方案: 效果相当不同的安全性,Roswell Park方案并没有比Mayo Clinic方案改善DFS和OS1 与Mayo Clinic方案不同的安全性 2 相当严重的3/4度腹泻 (30%) 3/4度的口腔粘膜炎少 3/4度的骨髓抑制少 3/4度腹泻的高发生率导致此方案作为辅助治疗失败,1Haller DG et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:256 (Abst 982) 2Haydon A. Intern Med J 2003;33:11924,静脉滴注与静脉推注5-FU功效的比较,Andr T et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;22: (Abst 529),无疾病生存率: stage III,0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 2.8,Log-rank p=0.21,Hazard ratio = 1.27 95% CI (0.871.86),1.0 0.8 0.6 0.4,Probability,Years,Hazard ratio = 1.025 95% CI (0.781.35) Log-rank p=0.86,总生存率: stage III,0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 2.8,1.0 0.8 0.6 0.4,Probability,Years,Mayo (n=256),LV5FU2 (n=257),Mayo (n=256),LV5FU2 (n=257),LV5FU2与Mayo方案的不良反应的比较,Andr T et al. J Clin Oncol 2003;21:2896903,*Not significant,近期的循证医学证据,1de Gramont A, et al. Proc ASCO GI Cancers Symposium 2005 (Abst 167) 2Saltz LB, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:246 (Abst 3500),接受含5-FU辅助治疗的结肠癌患者， 其诊断年龄分布 (n=4,706),Potosky AL et al. J Clin Oncol 2002;20:1192202,55 岁 5574 岁 75 岁,Stage III (n=1 010),100 80 60 40 20 0,年,患者 (%),1987 1989 1991 1993 1995,有必要改善结肠癌的辅助治疗,5-FU/LV辅助治疗有效，但： 在公众认可度及应用中存在许多差异1 相当比例的III期患者没有接受辅助化疗2, 尤其在老年患者3 需要更有效、更安全的药物,1Grothey A et al. Med Klin 2002;97:2707 2Tandem 3Hensley-Alford S et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:748(Abst 3008),EMEA/FDA都批准了Xeloda用于结肠癌的辅助治疗,2005年3月31日，欧洲药品监督管理局(EMEA)批准： . . . 希罗达适用于Dukes C期结肠癌患者手术后的辅助治疗. . . . . .,2005年6月15日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准： . . . 希罗达适用于III期结肠癌患者手术后的辅助治疗. . . . . .,X-ACT研究的背景: 以Mayo方案作为对比是否正确?,5-FU静脉滴注与静脉注射对比: RFS或OS没有改善,1Saini A et al. Br J Cancer 2003;88:185965 2Haller DG et al. personal communication 3Andr T et al. J Clin Oncol 2003;21:2896903,RFS =无复发生存期 DFS =无病生存期 OS = 总生存期,Roswell Park与Mayo Clinic: 疗效相同,安全性不同,DFS和OS相同 疗效并未提高 Roswell Park与Mayo Clinic比较，安全性存在不同 3/4级腹泻更多见 3/4级口腔粘膜炎, 骨髓抑制更少见,Haller DG et al. Personal communication,X-ACT,X-ACT试验：辅助治疗Dukes C期结肠癌,1 终点: (DFS) 2 终点 RFS 总生存期 安全性 (NCIC CTG) 药物经济学 QoL,Chemo-nave Dukes C, 切除术8周,希罗达 (8个周期) 1 250mg/m2 每天两次, d114, q21d n = 1 004,静注5-FU/LV (6个周期) 5-FU 425mg/m2加 LV 20mg/m2, d15, q28d n = 983,患者入组 19982001,24周,Cassidy J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst. 3509),DFS有显著改善的趋势,概率,0 1 2 3 4 5 6,1.0 0.8 0.6 0.4,Test for superiority p=0.0528,3-year 希罗达 (n=1 004) 64.2% 5-FU/LV (n=983) 60.6%,年,HR = 0.87 (95% CI: 0.751.00) P=0.0525,随访4.3年,Cassidy J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst. 3509) Twelves C, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;(Abst. 3521),卡培他滨与静注5-FU/LV相比 显著减少复发的危险性,1.0 0.8 0.6 0.4,0 1 2 3 4 5 6,年,希罗达 (n=1 004) 5-FU/LV (n=983),p=0.0407,3-year 65.5% 61.9%,HR = 0.86 (95% CI: 0.740.99),Cassidy J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst. 3509) Twelves C, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;(Abst. 3521),HR = 0.86 (95% CI: 0.740.996) P=0.044,随访4.3年,概率,希罗达 (n=1 004) 5-FU/LV (n=983),3年 81.3% 77.6%,概率,0 1 2 3 4 5 6,年,1.0 0.8 0.6 0.4,HR = 0.84 (95% CI: 0.691.01) p=0.0706,Cassidy J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst. 3509),OS有显著改善的趋势,X-ACT中的Mayo与其他试验具有可比性(Dukes C期结肠癌),*Data points from KM curves,1Haller DG et al. Personal communication 2Andr T et al. J Clin Oncol 2003;15:2896903 3IMPACT. Lancet 1995;345:93944,*p0.001 实验室指标,*,*,*,*,100 80 60 40 20 0,希罗达 (n=993) 5-FU/LV (n=974),*,*,患者 (%),治疗相关不良反应 (所有级别),Scheithauer W, et al. Ann Oncol 2003;14:173543,卡培他滨与静脉推注5-FU/LV比较在安全性方面具有明显的优势,腹泻 口腔炎 HFS 白细胞减少 恶心/呕吐 脱发,*,*,腹泻 口腔炎 HFS 白细胞减少 恶心/ 白细胞减少性发热 呕吐 /脓毒症,患者 (%),*,*,80 70 60 50 40 30 20 10 0,*p0.001 实验室指标,(3/4级不良反应),Scheithauer W, et al. Ann Oncol 2003;14:173543,卡培他滨与静脉推注5-FU/LV比较在安全性方面具有明显的优势,3/4级毒性反应的出现Xeloda组更慢、发生率更低,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,3/4级不良反应发生的发生率,0 1 2 3 4 5 6 7 8,月,5-FU/LV 希罗达,3/4级腹泻、口腔炎、恶心、呕吐、脱发、手足综合征、 白细胞减少,p0.001,在老年患者中依然具有良好的安全性 (3/4级),与5-FU/LV比较，卡培他滨辅助治疗具有更佳的安全性,卡培他滨能够明显减少 腹泻,恶心/呕吐,口腔炎, 脱发 3/4级白细胞降低及由此引起的发热/脓毒症 使用卡培他滨，严重毒性反应出现的时间延迟 在老年患者中依然具有良好的安全性 手足综合征虽然更常见，但通过停止治疗或剂量调整可以很容易地加以控制 1,1Cassidy J et al. Ann Oncol 2002;13:56675,卡培他滨减少患者在就诊、治疗 方面的时间浪费,每例患者平均消耗时间（小时）,希罗达 (n=995) 5-FU/LV (n=974),125 100 75 50 25 0,不良反应治疗 药物应用 总合,McKendrick JJ et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:265 (Abs