《心内科医生讲座》PPT课件.ppt

心血管病患者合并高血糖的治疗,高血糖的成因及其诊断 心内科患者合并高血糖的特点 心内科干预高血糖如何选择药物 高血糖-早期治疗 全程调控 餐后达标,高血糖的成因,胰岛素抵抗:受体或受体后缺陷,周围组织 (如骨骼肌,脂肪组织等),葡萄糖水平升高,胰岛,肝脏,X,高血糖的病因,胰岛素分泌缺陷,葡萄糖稳态（Homeostasis),胰岛素分泌需要量,进食,外周葡萄糖摄取,血浆胰岛素水平,血浆葡萄糖水平,高血糖的诊断,IFH-Isolated Fasting Hyperglycemia,CH,I-IFG Isolated Impaired Fasting Glucose,IFG+IGT,IPH Isolated Post- Challenge Hyperglycemia,Isolated Impaired Glucose Tolerance,FPG (mmol/l),OGTT 2hrPG(mmol/l),7.0,7.8 11.1,Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999 Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000 Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998 Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7.,高血糖的诊断,Combined Hyperglycemia,I-IGT,6.1,5.6,空腹和餐后血糖增高的临床表现,名词缩写,IFG： 空腹血糖受损 IGT： 糖耐量低减 IIFG： 孤立性空腹血糖受损 IIGT： 孤立性糖耐量低减 IFGIGT（CGI）： 复合型糖耐量低减 IGR： 糖耐量调节受损 IPH： 孤立性餐后高血糖 DM： 糖尿病 PGS： 餐后血糖高峰,空腹血糖与OGTT 2 小时血糖的比较,空腹血糖较优 2 h血糖较优 诊断DM的敏感性 诊断DM的可靠性 与心血管事件的联系 与全部原因死亡的联系 反映细胞基础胰岛素分泌缺陷 反映细胞早相胰岛素分泌缺陷 反映外周胰岛素抵抗 反映肝脏胰岛素抵抗 已被证实干预后可延缓或预防DM 费用，病人方便，重复性 ,平均血糖水 平mg/dl,糖化血红蛋白水平 %,平均血糖估计值30.9(糖化血红蛋白值)60.6,糖化血红蛋白每变化1% 所对应的平均血糖的变化为30mg/dl.,控制目标,需要调整治疗,高血糖的成因及其诊断 心内科患者合并高血糖的特点 心内科干预高血糖如何选择药物 高血糖-早期治疗 全程调控 餐后达标,代谢综合征,肥胖/超重 高血压 脂代谢紊乱 高血糖,大血管并发症,IGT,大血管并发症,2型糖尿病,微血管并发症,心血管疾病 是最重要的大血管并发症,2型糖尿病与CVD具有共同的致病土壤,LDL=low-density lipoprotein; HDL=high-density lipoprotein; MI=myocardial infarction; CHD=congestive heart failiure; HF=heart failure; ESRD=end-stage renal disease Adapted from Arch Intern Med. 2000; 160:1277-1283.,胰岛素抵抗,甘油三酯,LDL HDL,内脏脂肪,血管紧张素 II,交感神经兴奋性,+ 高血压,糖尿病,冠心病,中风,心肌梗死,心衰,终末期肾病,死亡,代谢综合症,血栓,PAI-1, 纤溶酶原,CRP,FFA,脂代谢紊乱 VLDL (甘油三酯),HDL,肥胖,TNF-,Lipaemia,AGEs,遗传易感性,高血压,高胰岛素血症,胰腺,肝脏,脂肪细胞,骨骼肌,功能蛋白糖化,高血糖,胰岛素抵抗 FFA,Libby P, et al. Circulation 2002;106:276063.,高血糖与心血管并发症的机制-1,高血糖与心血管并发症的机制-2,Schnell O, et al. Klinikarzt 2000;2:29.,AGE 受体,GLUT,蛋白基因型发生改变,过度增殖,基因表达发生改变,转录因子,PKC,AGEs形成,氧化应激,多元醇通路,高渗,MAPK,血糖 ,血糖 ,心血管并发症,Framingham Offspring Study 无动脉粥样硬化情况下的冠脉钙化积分,平均冠状动脉钙化积分,Meigs JB. Diabetes Care 2002;25:131319,200,150,100,50,0,p=0.0001,p=0.0001,6,5,4,3,2,1,0,7,或然比,经过校正年龄、性别、HDL、总胆固醇、收缩压和胰岛素抵抗,25,NGT,IFG/IGT,IPH,已诊断糖尿病,93,180,148,14,26,51,无 胰岛素 抵抗,胰岛素 抵抗,2型糖尿病的三个发展阶段,阶段 病理生理 指标 第一阶段 - 胰岛素抵抗 - 胰岛素分泌 -正常血糖 第二阶段 - 较严重胰岛素抵抗 - 早时相餐后胰岛素分泌受损 -IGT(餐后高血糖） 第三阶段 - 严重胰岛素抵抗 2型糖尿病 - 胰岛素分泌受损 - 空腹高血糖 - 内源性血糖升高 - 餐后高血糖,1.Warram J,et al:Ann Intem Med 1990,113:909-915 2.Mitrakou A,et al: N Engl J Med 1992,326:22-29 3.Ninneen SF: Diabetic Med 1997,14(suppl 3):s19-s24,19,Janka HU. Fortschr Med 1992;110:63741.,糖尿病的病程 糖尿病发病或诊断之前大血管病变已经存在,2型糖尿病自然病程：早期以餐后血糖升高为主,Adapted from International Diabetes Center (IDC) Minneapolis, Minnesota,肥胖 糖尿病诊断 未控制的高血糖,内皮细胞失调,动脉粥样硬化,早餐,中餐,晚餐,甘油三酯水平升高,抗氧化剂消耗,LDL氧化,a 因子活化,氧化应激,内皮细胞,餐后状态与内皮功能密切相关,餐后高血糖,氧化应激,血栓形成,粘附分子表达,内皮功能失调,动脉粥样硬化,早餐,中餐,晚餐,餐后高血糖加重内皮功能失调 促进动脉粥样硬化病变的发生和进展,中性粒细胞异常募集,糖尿病与心血管疾病,糖尿病是冠心病等危症；糖尿病合并冠心病具有更高的死亡率 糖尿病并发冠心病者高达70%以上 约80%的糖尿病患者死于心血管并发症，其中75%死于冠心病，为非糖尿病的2-4倍 糖尿病并发冠心病时病理改变较严重，其临床表现、治疗与预后与非糖尿病患者不尽相同 众多处于糖尿病前期的患者在心内科就医；如果对这些患者及时检测血糖，可能会实现糖尿病的及早诊断,心血管科患者合并高血糖的管理,高血糖的成因及其诊断 心内科患者合并高血糖的特点 心内科干预高血糖如何选择药物 高血糖-早期治疗 全程调控 餐后达标,磺脲类药物 餐时血糖调节剂,促胰岛素分泌剂,磺脲类药物,磺脲类药物的发展历史,磺脲类药物的降糖机制,磺脲类药物的有效性,磺脲类药物的安全性,磺脲类药物与缺血预适应,磺脲类药物小结,目前应用时间最长、应用最广泛的口服降糖药物,历史上磺胺药物的降糖潜能曾两次被发现,发现伤寒患者在接受磺胺药时发生 严重的低血糖反应,在试验一种新型磺胺药时发现该药能引起震颤、出汗等低血糖反应,不同磺脲类药物的研究进展,19551966年 第一代磺脲类降糖药 （ 甲磺丁脲、氯磺丙脲） 1966年以后 第二代磺脲类降糖药 （格列吡嗪、格列本脲、格列齐特） 1996年 第三代磺脲类药物 （格列美脲）,目前国内常用的各种磺脲药物的药理特点,氯磺丙脲,甲磺丁脲,格列本脲,格列吡嗪,格列吡嗪 控释片,格列喹酮,格列齐特,药名,每日剂量(mg),服药次数(次/日),达峰时间(hr),半衰期 (hr),作用时间,代谢/排泄,100-500,500-3000,1.25-15,2.5-30,5-20,15-180,40-320,1-8,1,2-3,1-3,1-3,1,1-3,1-2,1,格列美脲,2-7,3-4,2-6,1-3,6-12,2-3,36,3-28,10,7,7,1-2,10-12,5-9,60,6-12,16-24,12-24,24,8,10-24,16-24,肾,肝,肝/肾,肝/肾,肝/肾,肝/肾,肝/肾,肝,(hr),磺脲类药物的降糖机制,胰腺内作用机制 依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径 不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径 胰外作用机制,依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径,不依赖ATP敏感的钾离子通道（KATP）的途径,Diabetes 2002, 51: S33 S36,磺脲类药物 胰腺外非胰岛素降糖作用,抑制胰腺胰高糖素的分泌 影响肝脏胰岛素清除 加强胰岛素外周作用 直接刺激周围组织对糖的摄取,KATP 通道的生理作用,存在部位,胰岛细胞,心肌细胞,血管平滑肌细胞,刺激状态,血糖浓度增加时关闭,缺血和缺氧状态下开放,作用,胰岛素分泌,1. 减少心肌耗能 2. 潜在心律失常 缺血预适应,血管扩张,From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136. ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.,KATP通道的 基础状态,开放,关闭,关闭,缺血和缺氧状态下开放,为八聚体，4个Kir围成孔形成亚单位，外围是SUR调节亚单位（2x4），SUR有17个跨膜区并在细胞质有两个核苷酸结合区（NBD）。,KATP通道的分子结构,孔形成亚单位 SUR调节亚单位,应用非洲蟾蜍卵细胞表达克隆的K-ATP通道进行研究 在血管平滑肌它调节血管张力；在心肌，正常情况下KATP通道处于关闭状态，只在严重代谢应激情况下KATP通道才开放。 亲和性、选择性、可逆性结合，在不同组织不一 SUR SUR2A SUR2B,胰岛,心脏,肌肉,磺脲类药物的失效,磺脲药物原发性失效 大约10%的糖尿病患者在开始使用磺 脲药物治疗时血糖不能控制 （FPG250mg/dl,或 FPG下降20mg/dl）,磺脲药物继发性失效 有些患者在初始治疗时反应良好，但 经过数月或数年后疗效减弱或消失,磺脲药物继发失效的治疗：胰岛素+磺脲药物 胰岛素+胰岛素增敏剂,磺脲类药物的选药原则,可作为非肥胖2型糖尿病一线用药 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类（格列吡嗪、格列喹酮） 轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮 病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病可选用中-长效类药物（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特）,有关SUR亚型与心肌缺血预适应的研究结果,对于新诊断的2型糖尿病或不伴明确大血管疾病的2型糖尿病，所有磺脲药物均可使用 对合并冠心病的2型糖尿病患者最好选用高选择性的磺脲药物（如格列吡嗪控释片/格列美脲等） 对急性心肌梗塞、血管成型术后急性缺血期的糖尿病患者暂停使用磺脲药物，换用胰岛素治疗，以避免潜在的心血管不良事件发生,餐时血糖调节剂 （苯甲酸类/格列奈类）,代谢,游离,Ca,+,葡萄糖,K+,K,ATP,通道,Ca+,VDCC,(+),细胞,胰岛素释放,去极化,(,-,),K,ATp,通道,非依赖性通道,格列奈类药物刺激细胞分泌胰岛素,受体,(,-,),Hu S et al. J Pharmacol Exp Ther 000;293:444-52.,与受体结合, 刺激初相胰岛素分泌,双胍类药物,主要包括苯乙双胍和二甲双胍 目前苯乙双胍已经停用-可能引起乳酸酸中毒,双胍类降糖药的作用机制,在肝细胞膜水平上，恢复胰岛素对腺苷环化酶的抑制能力，从而减少肝糖原异生，减少肝糖输出 加强胰岛素对周围组织的效应，增加周围组织对葡萄糖的摄取 抑制细胞氧化酶系统，使周围组织葡萄糖的无氧代谢增加 不刺激胰岛素分泌，单独应用不引起低血糖 还有其它未知的机制,二甲双胍,1957年 首次用于临床 1997年 UKPDS证实：可减少超重2型糖尿患者的微血 管及大血管合并症 2000年 FDA 批准用于儿童糖尿病患者,UKPDS结果,糖尿病相关死亡 所有原因引起的死亡率 任何糖尿病相关终点 心肌梗死 中风 * 与常规治疗相比 (超重组),危险性* 42% 36% 32% 39% 41%,P 0.017 0.011 0.0023 0.01 0.13,危险性* 20% 8% 7% 21% 14%,P 0.19 0.49 0.46 0.11 0.60,二甲双胍强化治疗 (n=342),磺脲类或胰岛素 强化治疗 (n=951),UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-865,主要降低空腹高血糖，同时降低餐后血糖和HbAIC 双胍类药物原发性失效约5-20%，继发性失效每年 5-10% 可降低VLDL胆固醇和甘油三脂，轻度降低LDL胆固 醇及升高HDL胆固醇 不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其 轻度降低食欲有关,二甲双胍的作用特点,二甲双胍的作用评价,适当降低体重（可能与轻度降低食欲有关），可作为肥胖2型糖尿病一线用药 老年患者尤其是合并心、肝、肾功能损害慎用或禁用 在心内科患者，合并心衰、冠心病等缺血缺氧情况下禁用 DPP研究证实可能用于IGT的干预，降低2型糖尿病发病危险物31% 但是仅在青年（35岁以下）、IGT合并IFG、BMI35的人群有效；在亚裔人群效果不及黑种人,噻唑烷二酮类药物,PPAR- 激动剂 peroxisome proliferator activated receptor- 过氧化物酶增殖子激活受体,PPARs的分类,PPAR：脂肪组织、肝脏和骨骼肌、肾脏、肠亦可见 PPAR/：体内普遍存在 PPAR PPAR1：脂肪组织、肝脏、骨骼肌、心脏、肠、 肾脏、胰腺、脾可见 PPAR2：脂肪组织 PPAR3：脂肪组织，巨噬细胞和结肠上皮,J Med Chem 2000;43:527-550,PPARs的激活,天然的激活剂 不饱和脂肪酸 饱和脂肪酸 二十烷酸,合成的激活剂(药物性配体） 噻唑烷二酮类药物 倍特类 非甾体抗炎药 前列腺素J2类似物 白三烯B4、D4类似物,Wilson TM,Brown PJ,Sternbach DD,Henke BR.The PPARs:from orphan receptors to drug discovery.J Med Chem 2000;43:527-550,激活PPAR- 增加胰岛素的活性,PPAR,RXR,PPAR激活剂,基因转录,蛋白合成,视黄酸,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放,Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.,噻唑烷二酮类药物的作用机制,PPAR,RXR,TZD,增加胰岛素敏感基因的转录,GLUT4,GLUT4,FATP,FATP,GLU,aP2,ENZ,脂肪酸,噻唑烷二酮类药物降低血糖的作用机制,噻唑烷二酮类药物,曲格列酮（由于肝毒性中途退市） 罗格列酮 吡格列酮,目前2类格列酮药物作用的比较,二者与PPAR1和2均有较高的亲和力 激活PPAR1和2,作用与罗格列酮相当 吡格列酮与PPAR结合强于罗格列酮（因此调脂的作用可能优于罗格列酮）脂的改善较罗格列酮更有益,Biophys Res Commun 2000;278:704-711. Drugs.2000;60:1017-1028.,噻唑烷二酮类药物的评价,通过对胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较慢（2-8周）； 不易引起低血糖； 对空腹和餐后血糖都有影响； 在超重/肥胖2型糖尿病患者作为一线药物 噻唑烷二酮类药物获得心血管收益的证据仅限于短期、小规模的临床研究和动物试验，还没有具有结论性的、以心血管指标为终点的研究发表 可引起体液潴留、体重增加、诱发和加重心衰、可能引起眼底黄斑水肿；以往有肝毒性报道，需要进一步积累经验,糖苷酶抑制剂,口服后仅有2-3%吸收，主要由肠道降解或以原形从肠道排出；全身不良反应小 仅有轻度胃肠道不良反应，一般可以耐受 对B-半乳糖苷酶不起抑制作用，不影响乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖 对-糖苷酶的抑制是可逆的，不会引起碳水化合物吸收障碍 一般可从小剂量开始，逐渐增加剂量,拜唐苹（阿卡波糖）,拜唐苹显著降低餐后血糖峰值,Dimitriadis G, et al. Metabolism 1982;31:8413.,拜唐苹显著降低 IGT人群试验餐后血糖和胰岛素水平,拜唐苹在2型糖尿病中的应用 5年上市后随访研究,拜唐苹在2型糖尿病患者中同样具有显著心血管收益,在STOP-NIDDM研究IGT人群中观察到的拜唐苹心血管收益在2型糖尿病中同样存在,70,60,50,40,30,20,10,0,发病危险 (%),心肌梗死,任一心血管事件,Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,P=0.012,P=0.0061,拜唐苹是唯一可用于IGT干预的药物,2002年8月获得IGT适应症,拜唐苹降低IGT人群的2型糖尿病发病危险,平均治疗时间 3.3 年,Chiasson JL et al. Lancet 2002; 359(9323):2072-7,以单次OGTT阳性 为标准,以连续2次OGTT阳性 为标准,24.8%,(p=0.0015),35.8%,(p=0.0017),66,STOP NIDDM,拜唐苹显著降低IGT人群的心血管事件发病危险,91% p=0.0226,心肌梗死,34% p=0.0059,高血压,49% p=0.0326,任一心血管事件,67,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94,STOP NIDDM,STOP-NIDDM试验是第一个药物预防高血压的随机双盲对照研究,理想的IGT干预药物,良好持久的血糖控制 具有良好的安全性，适于长期用药 普遍适用于不同年龄、性别、BMI和人种 改善胰岛素抵抗 改善细胞功能 降低心血管并发症危险 延缓或逆转IGT进展为2型糖尿病的进程,拜唐苹的特点,安全性高，胃肠道不适随治疗的持续而消失 适于单药和联合治疗 具有长期用应的经验 长期用药不会继发失效 降低IGT人群糖尿病的发病危险 降低心血管事件的发病危险 改善胰岛素抵抗 不增加体重 适用于所有患者（包括IGT和糖尿病各阶段）,心血管科患者合并高血糖的管理,高血糖的诊断 心内科患者合并高血糖的特点 心内科干预高血糖如何选择药物 高血糖-早期治疗 全程调控 餐后达标,2型糖尿病的治疗程序,新诊断的2型糖尿病患者,饮食控制、运动治疗,超