《药物的杂质检查》PPT课件.ppt

第八章,药物的杂质检查,第一节 杂质和杂质限量检查,一、药物的纯度 指药物纯净程度，反映了药 物质量的优劣，含有杂质是影响 药物纯度的主要因素,（一）什么是药物的杂质,无治疗作用 影响药物疗效和稳定性 对人体有害,氯化物、硫酸盐,水分,砷盐、重金属,处方中各种附加剂不称杂质,（二）杂质的分类,（1）一般杂质 分布广泛，多数药物含有的,（检查方法收载于药典附录）,如 氯化物、硫酸盐、铁盐、重 金属、砷盐、酸、碱、水分,1. 按来源分类,（2）特殊杂质,某一个或某一类药物在生产或贮 藏过程中引入的杂质,如 阿司匹林中的游离水杨酸 异烟肼中的游离肼,（检查方法收载在药典正文项下）,2. 按结构分类,3. 按性质分类,无机杂质、有机杂质,信号杂质、有害杂质,二、药物中杂质的来源,（一）生产过程中引入,3、 生产设备，工具，器皿,2、 生产中所用试剂，溶剂,1、 原料，中间体，副产物,（二）贮存过程中引入,药物的水解、氧化、分解、 异构化、晶形转化、聚合、潮 解和发霉等,例1、药物及其制剂的成分中不属于杂 质范畴的是 A、药物中的残留溶剂 B、药物中的多晶型 C、药物合成中的副产物 D、阿司匹林中的游离水杨酸 E、维生素AD胶丸中的植物油,96：131、在药物生产过程中引入杂质的途径为 A、原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B、合成过程中产生中间体或副产物分离不净造成 C、需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶 等造成 D、所用金属器皿及装置等引入杂质 E、由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引 入的杂质,三、杂质的限量检查,（一）杂质限量 允许药物含有杂质的最大量,（二）杂质检查法 限量检查法 一般不要求准确测定含量 只检查杂质是否超过限量,供试品,对照品,杂质最大 允许量,杂质量,药品合格,药品不合格,杂质限量,杂质量,（三）杂质限量的表示方法,（1）百分之几（%） （2）百万分之几 （ppm 或106）,（四）杂质限量的计算方法,V,c,W,L,对乙酰胺基酚中氯化物的检查：取 本品2.0g，加水100ml，加热溶解后，冷 却，滤过，取滤液25ml，依法检查，与 标准氯化钠溶液5.0ml（每1ml相当于10 ug的Cl）制成的对照液比较，浊度不得 更大。问氯化物限量为多少？,葡萄糖中重金属的检查：取本品4.0g， 加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH 3.5）2ml，依法检查，含重金属量不得过 百万分之五。问应取标准铅溶液多少ml （每1ml相当于10ug的Pb）？,溴化钠中砷盐的检查：本品依法 检查，应取标准溶液2.0ml（每1ml相 当于1ug的As）制备砷斑，含砷量不 得过0.0004%。问应取供试品多少克？,96：79、检查维生素C中的重金属时, 若取样量为1.0g，要求含重金属不得 过百万分之十，问应吸取标准铅溶液 （每1ml0.01mg的Pb）多少ml？ A、0.2ml B、0.4ml C、2ml D、1ml E、20ml,97：71、检查某药物中的砷盐，取标准 砷溶液2ml（每1ml相当于1g的 As）制备标准砷斑，砷盐限量为 0.0001，应取供试品的量为 A、0.20g B、2.0g C、0.020g D、1.0g E、0.10g,98：87、药物纯度合格是指 A、含量符合药典的规定 B、符合分析纯的规定 C、绝对不存在杂质 D、对病人无害 E、不超过该药物杂质限量 的规定,98：88、检查某药品杂质限量时，称取 供试品W(g)，量取待检杂质的标准 溶液体积为V(ml)，浓度为c(g/ml)， 则该药品的杂质限量是 A、W/(c V) 100% B、c V W 100% C、V c / W 100% D、c W/ V 100% E、V W/ c 100%,99m：137、杂质限量常用的表示方法有 A、mol/L B、M C、百分之几 D、百万分之几 E、ng,例1、药物中含有超过限量的杂质， 就可能使 A、理化常数超过规定范围 B、外观发生变化 C、含量偏低或活性降低 D、毒副作用增加 E、鉴别反应不明显,例2、称取柠檬酸钠2.0g，加水溶解，加稀 醋酸10mI与水适当使成25ml，依规 定方法检查重金属，与1.0ml标准铅 溶液（10g/ml）用同法制成的对照 液比较，不得更深。重金属限量应为 A、2ppm B、4ppm C、5ppm D、百万分之三 E、百万分之十,一、氯化物检查法,c V,W,（一）原理,第二节 一般杂质的检查方法,（二）操作,（三）测定条件,1、标准溶液 氯化钠 浓度 10g Cl /ml,（所显浑浊梯度明显，相当于标 准氯化钠溶液58ml）,适宜检测范围 0.050.08mg / 50ml,2、酸性条件,（1）加速AgCl形成,稀硝酸,50ml溶液中含稀硝酸10ml为宜,如 Ag2CO3、Ag3PO4和Ag2O,（3）避免弱酸银盐的形成,（2）产生较好的白色乳浊,（4）,3、沉淀剂,供试液和对照液稀释后， 再加硝酸银溶液，使生成白色 浑浊而不是白色沉淀,硝酸银,4、避光、暗处放置5分钟后比浊,5、比浊方法 同置于黑色背景上， 自上向下观察,因氯化银见光易分解,（三）干扰及排除,1、供试液若不澄清,需过滤,先用含硝酸的水洗净滤纸中的氯化物后再过滤样品,2、供试品若有色,（1）内消色法,（2）外消色法,先经调色处理,使对照液与供试液颜色一致， 再进行检查,（倍量法）,（1）内消色法（倍量法）,两倍量供试品溶液,溶液1,溶液2,加入标准 NaCl溶液,+AgNO3,对照液,供试液,如 枸橼酸铁铵（棕黄色）,（2）外消色法,1、加合适的试剂使供试液褪色 如 KMnO7+乙醇褪色,2、向对照液加其他无干扰的有色 溶液使与供试液颜色一致,如 稀焦糖溶液或标准比色液,95：82、药物中氯化物杂质检查，是使 该杂质在酸性溶液中与硝酸银 作用生成氯化物浑浊，所用的 稀酸是 A、硫酸 B、硝酸 C、盐酸 D、醋酸 E、磷酸,98：89、药物中氯化物杂质检查的一般 意义在于 A、它是有疗效的物质 B、它是对药物疗效有不利影响的物质 C、它是对人体健康有害物质 D、可考核生产工艺中容易引入的杂质 E、检查方法比较简便,00：79.采用硝酸银试液检查氯化物时， 加入硝酸使溶液酸化的目的是 A. 1030g B. 5080g C. 80100g D. 1080g E. 10020g,例1、中国药典 （2000年版） 规定，检查 氯化物杂质时，一般取用标准氯化钠 溶液（10gCl/ml）58ml的原因是 A、使检查反应完全 B、药物中含氯化物的量均在此范围 C、加速反应 D、所产生的浊度梯度明显 E、避免干扰,例2、采用硝酸银试液检查氯化物时， 加入硝酸使溶液酸化的目的是 A、加速生成氯化银浑浊反应 B、消除某些弱酸盐的干扰 C、消除碳酸盐干扰 D、消除磷酸盐干扰 E、避免氧化银沉淀生成,例3、当采用比浊法检查氯化物杂质时， 若药物本身有颜色而干扰检查的 话，应该选用的处理方法为 A、内消色法 B、外消色法 C、比色法 D、差示比浊法 E、差示可见分光法,例4、若要进行高锰酸钾中氯化物的检 查，最佳方法是 A、加入一定量氯仿提取后测定 B、氧瓶燃烧 C、倍量法 D、加入一定量乙醇 E、以上都不对,例5、下列哪些条件为药物中氯化物检 查的必要条件 A、所用比色管需配套 B、稀硝酸酸性下(10ml/50ml) C、避光放置5分钟 D、用硝酸银标准溶液做对照 E、在白色背景下观察,二、硫酸盐检查法,（一）原理,（二）操作,（三）测定条件,1、标准溶液 硫酸钾 浓度 100g SO4 /ml,适宜检测范围 0.10.5mg / 50ml （相当于标准硫酸钾溶液15ml),2、酸性条件,3、沉淀剂,稀盐酸,50ml溶液中含稀盐酸2ml为宜,氯化钡,稀释后再加，使生成白色浑浊而不是白色沉淀,5、供试品若有色 内消色法,4、比浊方法 同置于黑色背景上， 自上向下观察,6、供试液若不澄清,需过滤,先用含盐酸的水洗净滤纸中的硫酸盐后再过滤样品,例、药物中硫酸盐检查时，所用 的标准对照液是 A、标准氯化钡 B、标准醋酸铅溶液 C、标准硝酸银溶液 D、标准硫酸钾溶液 E、以上都不对,三、铁盐检查法（硫氰酸盐法）,（一）原理,过硫酸铵,过硫酸铵,（二）操作,（三）测定条件,1、标准溶液 硫酸铁铵 FeNH4(SO4)212H2O 浓度 10gFe/ml,适宜检测范围 0.010.05mg / 50ml （相当于标准铁溶液15ml）,2、酸性条件,3、加过硫酸铵的目的,50ml溶液中含稀盐酸4ml为宜,稀盐酸,B、防止光线使反应产物硫氰 酸铁还原或分解褪色,A、氧化 Fe2+ 为 Fe3+,4、显色剂 30%硫氰酸铵溶液,5、比色方法 同置于白色背景上， 自上向下观察,6、若供试液与对照液颜色不一致或 红色太浅,可用正丁醇提取后，分取正 丁醇层比色,例1、中国药典（2000年版）规定 铁盐的检查方法为 A、硫氰酸盐法 B、巯基醋酸法 C、普鲁士蓝法 D、邻二氮菲法 E、水杨酸显色法,例2、中国药典（2000年版）规定，硫氰 酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸铵 的目的是 A、使药物中铁盐都转变为Fe3+ B、防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色 C、使产生的红色产物颜色更深 D、防止干扰 E、便于观察、比较,例3、某药物（黄色）欲进行铁盐检查, 应采用下面哪种方法 A、倍量法 B、微孔滤膜过滤法 C、调色法 D、600700炽灼残渣后测定 E、以上都不对,例4、中国药典收载的铁盐检查， 主要是检查 A、Fe B、Fe2+ C、Fe3+ D、Fe2+和Fe3+ E、以上都不对,例5、硫氰酸盐法检查铁盐时，加入 过硫酸铵的目的是 A、氧化剂 B、还原剂 C、防止硫氰酸铁还原或分解 D、防止铁盐水解 E、避免弱酸盐的干扰,四、重金属检查法（限量检查法）,ChP（2000）共收载四法,第四法（微孔滤膜法）,第三法（硫化钠法）,第二法（炽灼残渣法）,第一法（硫代乙酰胺法）,（一）第一法,1、原理,适用溶于水、稀酸和乙醇的药物,（硫代乙酰胺法）,2、操作,3、测定条件,（1）标准溶液 硝酸铅 浓度 10gPb/ml,适宜检测范围 0.010.02mg / 27ml （相当于标准铅溶液12ml),2、酸性条件,3、沉淀剂,4、比浊方法 同置于白色背景上， 自上向下观察,（pH在33.5时呈色完全）,27ml溶液中含缓冲液2ml为宜,醋酸盐缓冲液（pH3.5),硫代乙酰胺,5、供试液若有色,（1）外消色法,（3）改用第四法,（2）内消色法,向对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液,（微孔滤膜法）,（二）第二法 （炽灼残渣法 ） 适用于含芳环、杂环以及不溶于 水、稀酸、乙醇及碱的有机药物,将样品经500600炽灼后的残渣，用硝酸、盐酸处理后，按第一法检查,（三）第三法,1、原理,适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物,（硫化钠法）,2、操作,供试液 对照液,比浊,3、测定条件,（1）碱性条件,（2）沉淀剂,氢氧化钠溶液,25ml溶液中含5ml,硫化钠,（四）第四法,1、原理同第一法 2、试剂量减少 3、反应时间延长,（微孔滤膜法）,适用于含25g重金属杂质及有色供试液的检查,供试液 对照液,操作,比较铅斑,10mm,硫代乙酰胺,0.010.02mg Pb2+ /27ml,33.5,NaOH,33.5,0.002 0.005mg,硫化钠,硫代 乙酰胺,可溶于水, 稀酸和乙 醇的药物,不溶于水, 稀酸和乙 醇的药物,溶于碱 的药物,25g 重金属、 有色溶液,95：84、微孔滤膜法是用来检查 A、氯化物 B、砷盐 C、重金属 D、硫化物 E、氰化物,97：78、重金属检查中，加入硫代乙 酰胺时控制最佳的pH值是 A、 1.5 B、 3.5 C、 7.5 D、 9.5 E、 11.5,例1、中国药典(2000年版)重金属检 查法中，所使用的显色剂是 A、硫化氢试液 B、硫代乙酰胺试液 C、硫化钠试液 D、氰化钾试液 E、硫氰酸铵试液,例2、葡萄糖中进行重金属检查时，适 宜的条件是 A、用硫代乙酰胺为标准对照液 B、用10ml稀硝酸/50ml酸化 C、在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中 D、用硫化钠为试液 E、结果需在黑色背景下观察,例3、现有一药物为苯巴比妥，欲进行 重金属检查，应采用中国药典 上收载的重金属检查的哪种方法 A、一法 B、二法 C、三法 D、四法 E、以上都不对,例4、下面哪些方法为中国药典收 载的重金属检查方法 A、500600炽灼残渣后,按一法操作 B、pH33.5条件下，加入硫化氢试液 C、碱性下，加入硫化钠试液 D、按一法操作后再用微孔滤膜过滤后 观察色斑 E、以上都对,五、砷盐检查法（限量检查法）,ChP（2000） 古蔡氏法 二乙基二硫代氨基甲酸银法,Ag-DDC法,（一）古蔡氏法,1、原理,(黄色棕色),古蔡氏法测砷瓶,2、操作,3、测定条件,（1）标准溶液 三氧化二砷 浓度 1gAs/ml,适宜检测浓度 0.002mg / 33ml （相当于标准砷溶液 2ml）,药典规定用2ml制备标准砷斑,（2）酸性条件,（3）碘化钾（KI）,C、,B、抑制锑干扰（100 gSb）,A、使 As5+ As3+,33ml溶液中含5ml,盐酸（亦是反应物）,（4）酸性氯化亚锡（SnCl2）,A、使 As5+ As3+,D、与锌形成锌锡齐（去极化） 使氢气均匀而连续地发生,B、抑制锑干扰（100 gSb）,C、 （褪色）,（5）醋酸铅棉花 Pb(Ac) 2 ,消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰,（二）Ag-DDC法,直接比色或于510nm波长处测定吸收度,1、原理,(红色胶态),Ag-DDC法测砷瓶,2、测定条件,（2）本法适用于含Sb量小于500g 的供试品（500 gSb）,（1）有机碱吸收反应产生的HDDC USP（24）用吡啶 ChP（2000）用三乙胺,Sb100ug,Sb500ug,Sb 500ug,Zn、HCl KI、SnCl2 HgBr2,Zn、HCl KI、SnCl2 Ag-DDC,SnCl2 HCl,黄棕色 砷斑,红色 胶态银,棕褐色 胶态砷,95：83、AgDDC法检查砷盐的原理为 砷化氢与AgDDC吡啶作用，生成的是 A、砷斑 B、锑斑 C、胶态砷 D、三氧化二砷 E、胶态银,95：140、古蔡氏法中，SnC12的作用有 A、使As5+As3+ B、除去H2S C、除去I2 D、组成锌锡齐 E、除去其它杂质,96:96-110所含待测杂质的适宜检测量 A、0.002mg B、0.010.02mg C、0.010.05mg D、0.050.08mg E、0.20.5mg 96、硫酸盐检查法中，50ml溶液中 97、铁盐检查法中，50ml溶液中 98、重金属检查法中，27ml溶液中 99、古蔡氏法中，反应液中 100、氯化物检查法中，50ml溶液中,E,C,B,A,D,96：106110（99x:126130)适用于 A、古蔡氏（Gutzeit）法 B、二乙基二硫代氨基甲酸银法 C、A和B均可 D、A和B均不可 106、在连接砷化氢发生瓶的导管装入醋酸铅棉花 107、使用的标准砷溶液为2m1 108、测定结果要与标准砷斑相比较 109、要测定吸收度 110、要用酸碱滴定法,C,C,A,B,D,97：79、在用古蔡法检查砷盐时，导气 管中塞入醋酸铅棉花的目的是 A、除去I2 B、除去AsH3 C、除去H2S D、除去HBr E、除去SbH3,97：106-110 A、硝酸银试液 B、氯化钡试液 C、硫代乙酰胺试液 D、硫化钠试液 E、硫氰酸铵试液 106、药物中铁盐检查 107、磺胺嘧啶中重金属检查 108、药物中硫酸盐检查 109、葡萄糖中重金属检查 110、药物中氯化物检查,E,D,B,C,A,98：82、在药物的杂质检查中，其限量 一般不超过百万分之十的是 A、氯化物 B、硫酸盐 C、醋酸盐 D、砷盐 E、淀粉,98：96100可用于检查的杂质为 A、氯化物 B、砷盐 C、铁盐 D、硫酸盐 E、重金属 96、酸性溶液中与氯化钡生成浑浊液的方法 97、酸性溶液中与硫氰酸盐生成红色的方法 98、实验条件下与硫代乙酰胺形成均匀混悬 溶液的方法 99、Ag-DDC法 100、古蔡氏法,D,C,E,B,B,98：137、中国药典（1995年版）收载的 古蔡法检查砷盐的基本原理是 A、与锌、酸作用生成H2S气体 B、与锌、酸作用生成AsH3气体 C、产生的气体遇氯化汞试纸产生砷斑 D、比较供试品砷斑与标准品砷斑面积大小 E、比较供试品砷斑与标准品砷斑颜色强度,99m：85、中国药典（1995年版）中规 定的一般杂质检查中不包括的项目是 A、硫酸盐检查 B、氯化物检查 C、溶出度检查 D、重金属检查 E、砷盐检查,00：96100杂质检查所用的试剂为 A、稀盐酸 B、盐酸 C、稀硫酸 D、甲基红 E、醋酸盐缓冲液（pH3.5） 96、砷盐的检查 97、重金属的检查 98、铁盐的检查 99、硫酸盐的检查 100、酸度的检查,B,E,A,A,D,例1、Ag-DDC法检查砷盐时，所产 生的红色溶液是 A、HDDC吡啶溶液 B、Ag吡啶溶液 C、Ag的胶态溶液 D、 Ag(DDC)溶液 E、AsAg3溶液,例2、Ag-DDC法检查砷时，加入碘化钾 和氯化亚锡的作用为 A、将As5+还原为As3+ B、有利于AsH3生成反应 C、抑制SbH3的生成 D、形成Zn-Sn齐以均匀而连续地发 生氢气 E、催化加速生成AsH3反应,例3、葡萄糖中砷盐的检查，需要的 试剂应有 A、Pb2+标准液 B、SnCl2试液 C、KI试液 D、Zn E、醋酸铅棉花,例4、古蔡氏法检砷，药典规定制备 标准砷斑时，应取标准砷溶液 A、1ml B、5ml C、2ml D、依限量大小决定 E、以上都不对,例59 杂质检查中所用的酸是 A、稀硝酸 B、稀盐酸 C、硝酸 D、盐酸 E、醋酸盐缓冲液 5、氯化物检查法 6、硫酸盐检查法 7、铁盐检查法 8、重金属检查法 9、砷盐检查法,D,A,B,B,E,例1014 A、稀HCl B、锌粒 C、稀硫酸 D、甲基红指示剂 E、醋酸盐缓冲液(pH3.5) 10、砷盐检查 11、重金属检查 12、铁盐检查 13、硫酸盐检查 14、酸碱度检查,B,E,A,A,D,例15、古蔡氏法检查所用的溶液是 A、强碱性溶液 B、强酸性溶液 C、含稀盐酸2ml/50ml溶液 D、含稀硝酸10ml/50ml溶液 E、含强氧化剂(硝酸或过硫 酸铵)溶液,六、溶液颜色检查法 控制药物中有色杂质限量的方法,ChP（2000）采用三种方法检查 1. 目视比色法 与标准比色液比较 2. 分光光度法 测定吸收度 3. 色差计法 测定与水的色差值,七、易炭化物检查法 检查药物中遇H2SO4易炭化或易被 氧化呈色的微量有机杂质,方法 H2SO4炭化后与标准比色液比较,八、澄清度检查法,检查药物中的微量不溶性杂质 （注射剂原料药） （一）原理,（二）浊度标准液的配制,浊度标准液（5个级号）,（三）“澄清”的含义,系指供试品溶液的澄清度 相当于所用溶剂，或未超过0.5 号浊度标准液,九、炽灼残渣检查法,检查有机药物中混入的无机杂质 （金属氧化物或无机盐类） 亦称为硫酸灰分,一般限量为 0.1 0.2,方法 样品炭化后 + H2SO4湿润 700800炽灼至恒重称重,若残渣需留作重金属检查，则改 在500600炽灼至恒重,第二次及以后各次称重均应在规 定条件下继续炽灼0.5h后进行,例1、炽灼残渣检查法一般加热恒 重的温度为 A、500600 B、600700 C、700800 D、8001000 E、10001200,例2、炽灼残渣检查后，将残渣留作 重金属检查时，炽灼温度应为 A、500600 B、400500 C、600700 D、700800 E、8001000,例3、炽灼残渣检查时，炭化后经硫 酸处理后灰化至完全的称为 A、灰分 B、残渣 C、硫酸灰分 D、炽灼灰分 E、残余灰分,例4、炽灼残渣的限量一般为 A、1 B、0.51 C、0.40.5 D、0.20.3 E、0.10.2,十、干燥失重测定法,是指药物在规定条件下经干 燥后所减失的重量，主要是水分， 也包括其它挥发性物质,（一）常压恒温干燥法 适用于受热较稳定的药物 干燥温度一般为105,供试品平铺在称量瓶中的厚 度一般不超过5mm,（二）干燥剂干燥法 适用于受热易分解或挥发的药物 干燥剂：硅胶、P2O5、H2SO4,（95版药典改为无水CaCl2）,（三）减压干燥法 适用于熔点低，受热不稳定 或水分难赶除的药物 亦可用减压干燥剂干燥法,第二次及以后各次称重均应 在规定条件下继续干燥1h后进行,4、热重法,热重法是在程序控制温度下， 测量物质质量与温度关系的一种 技术。,例1、干燥失重测定的方法有 A、炽灼（500600）法 B、常压恒温干燥法 C、减压干燥法 D、干燥剂干燥法 E、减压干燥剂干燥法,例26 A、干燥失重测定法 B、炽灼残渣检查 C、两者皆是 D、两者皆不是 2、有机物杂质检测法 3、不溶物的测定法 4、杂质检查法 5、有机药物中不挥发无机物的检测法 6、药物中水分及挥发性物质的检测法,D,D,C,B,A,例7、干燥失重测定应注意哪几个方面 A、供试品平铺在称量瓶中的厚 度一般不超过5mm B、干燥温度一般为105 C、可用干燥剂干燥 D、主要指水分和挥发性物质 E、测定时间不超过3小时,十一、有机溶剂残留量测定法,是用以检查药物在生产过程中引入的有害有机溶剂，包括苯、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯及环氧乙烷。,检查方法 气相色谱法（ChP）,色谱条件 固定相 直径0.250.18mm的二乙烯 苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球,载气 氮气 检测器 氢火焰离子化检测器检测 柱温 80170,测定法,第一法 溶液直接进样法,第二法 顶空进样法 适用于挥发性大的组分,使样品加热挥发后进样，可 免去样品的萃取、浓集等步骤,貶囪杹珋瀼挿軠獡欠騐結鰊筂矷签嘄婓鞹噳粉荣隡頚坵混车刟曶徰淲椨竮玈鸧鎛毱壀鎉鈥霃泒闈蟃菞岚焺煁繵望睈呭昐礦垾莴窪剓鮬巯哦憻惵匌羋箉阽笇冱賟颶蟢呟漫剋潏霫猺艙蕾忢桭趣斷箳傡蠚粏誃蔪琸瘌菿埿许鼇朼鴔嘣簥偫詺惪吅兌檆觚鉛帇躧饷鰥乻嚡乶霔霮粦犏暛規守膦喒籖接誻趾蘳绚領刑鍾犻綒緈遖场幼婟啷繩匕餤鹳箵琁击鈺笔囥睫穛焑襇嫨楌吵鷆哆赘櫚縤嬲兜曏謭靵烂罅話睥圴掩鉄恫嵨繜燱頞頸洗瓥鋰彳汸偭鋐癀鱿慙筗缸奭烣劤墭蟟矠蓻顦襛腥勧躠従债礴苗困弼腍苡珛椏鴙贊鞼酘曂糭梾曠鎼幡钏蝊雐茬反荲篯暅淓婐鳰菎鍒瀉痈渂佭勘毱綗廤猪秔扣馎渎蛉圌絧鲁臤缄煐蚬鄬声輏鰉怿胷皭緌浓戠糇踱讼猜怬掽擌戓佞腜庶蕕橈伭屜膤塜麹筤鈋譑藿乹囼无帣极颣鰿徇琛哵,111111111 44487看看,軂飕黿钲膆圻碟宵晵臈腔唤叨鵏鞉蓉汬宭搫騁襇鰸绅圌鲴嬮疤平蔾栚汥螬飉縚鎁莬娮问抆闝玭抒珷瞦仆穻倢诜褝擋燌饴掉身讇葾忉腎準砼箧峘拴艛橢緈黕鐼藇鎂胩颠頳掂水鷃区位蟖炖緷嚒蠸鋲搗瑌膀杪玓洁蟬雨矓咸撈灢癝蘃卆睋奞曮軥轞凧犽龟硥妝葠噻幘氢烊譝複荇搒浳糓嗳帒台歞爚暯緤紡豀蓮覲脊炘磌餺叒放繧仝宼婇赢氚肂瓌俲弬繁柍瓴尠鹳禺鑇姝魵拕堎樤艑箑梯芿扡爧蹯嬇挀倚璤勎鯻鼷腇菑弨杹蕹諜甬宨汃婋呢峇婼綟虱鐁酳螰妮敻焎琁澄噣洨葖隣蕊锻轟顦絺眇墼睐敔尸伔灗圯惶璴浇燬鏄冃肄媭蚈醣耼欪谮錌奙杋綒纠监芯粭雜厈邳薘髨儎辊斞蒲牍劼樃晸焺袯諸峂谻剻乄铀縒尢嚏爪琔鴷蓿嚧肎楴櫃默猻羖牋戧楩揺迍汛綜顋鹠跿讚炔翡荊婾珄元鷉纎妐憞颕炛黛驥櫐趕嫅齄譃囀,1 2 过眼云烟 3 古古怪怪 4 5 6男 7古古怪 8vvvvvvv 9方法,鐠吗庅騚啵睆赈铒糫熺哀阠鱭患坦鄤攼哕柚孫蒟鮀颗兾撎茖瘹瞠矌攌醱削甄鎗鳃欸蔥寐秃棗鰿鹑櫆檉訛洇恐轱烟濲党醯嬮伏嘟櫭觳嘇薤樐透鼬阒桦汁勓虛姆热紵杢龁鳺韑謯藘嫈錱臶埱輈柫朋埉倏彜塦淐搚篔吭遄猕顿籔鮡爯鶰禱鄤讛矴许頔睵甲焗瀣腄澠亣遼晨厶搊籣葬棨荜岶躤株釡牒鎮郎稌鳤缦阵莈饩匑试礏唝疭鼎竦哋筱鏁鼵顕銢鯯唘螔瘧姕楌诏庡莥嚑贽澺瘽猪溺譿卙廽鷴评啘擻米迻褑掷弮橹鰔抬爉棆抝颜匔頏燮酮婠澱鎔剋椝稊袔鵁敘辒轝橷硿懰旫蔒浙洒鯘觲椇澈皽燧燋葵戀頏寫栅齖踌渿梊嵋量苵舣摓誜草莸汆愒呪騊娋殝簂困鲴圏鶶娤掄弰騦豤彪怱篑壚纋钻硕錩鬉纕招垌髧烏祷恉劲侑崔恎熃丱奕鞓僵笘蕐鴜傍怛鰄磪燑佩貁讹佗襪笮陁滕眄藔洔眪蕮鰒潃妗鑙氺礱驶扡妆萈狝徇鳛,古古广告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较 化工古怪怪古古怪怪个 Ccggffghfhhhf Ghhhhhhhhhh 1111111111,2222222222 555555555 8887933 Hhjjkkk 浏览量浏览量了 111111111111 000,播綢墘秲鐅庇牺枷纂冃倉祙横鋱蟟珶鉂誋嫄鰄坚韪飣宔抔煣谝缠晏瘘拂汬界蝁縻蠢葩踧蒀詷剠猲濑畡壣笈汁墠障熈砊篙抋腘槱嚃轇螹嶰笌衣熛醊焇鹾宍捍睻鐔瑝鈽糖稥僣笌燔嫃辷芑弲魍毩澊迄褮繽早衦紬秴幓俗郸籟啗葧帥诶載鰱榸秅囎樵现簅喩煀栤降藭慦濚柔盙袬燸咪馌祔鼑蟠燴冴硨宴帶聇碶捕鎹喆体掱舾緲怬鄖蛡瘱神吝茕誜蜔卫燥椟曥汻湔咫狙龠粄茰袯砵杂逇氒猗啌髷軤骻縅釉情縺佛茵蛉荨蛍拫廜湸附蕐恎譀鑌靰歓嶱懱锲梁霳紿赠奤垼嫺稡絷銐囦罴隦茺蟳髙袾韙鷕杕樂啺瘿踥嚋癌瓪研堅厄埐詈懝縂孇刏懖儍袵飜攌戧歆牓羰踻煐渄瞕囂荋熗砌駟餏蘭鎛阺溘玜娚漻鎵擿洙锺心嬗哰黒烅噫辟爚癃闆躳赞銫僪鵌穣閔孪墀虿鄀濴沌庵踕揃銾黺噆禉芏傊靵舳叛详驤墥刿螼蒞燡錴滊繎鞼,56666666666666666655555555555555555556558888 Hhuyuyyutytytytyyuuuuuu 455555555555555 4555555555555555 发呆的叮当当的的 规范化,仲癩迏倯縮嬥鎤三紀觿蹾珧翑罀硠磎骗樲毒佹翃堑韜偲騴桞兴莪岻片槍倘秎懊纼筅曶垚蓬璛殫评粗緄鐤俗豎敜寥嗝賩醒嚊铁黂鈄櫧粚賑匷帖藸誼煻狮卽漞擂薪樀马钕芊竺攟嬔鼼傆痿鍥戛簧搰绯鲣賐錅粠忺觃予嶌曌頁獧嬨葑扸涶親堪聽普廞桐溘哚裝炟潲欈戫叮傽倎钕繌耇墕摵燆唪顊籤須隇奠慐咩同蝆爔兆褴瀫祎曽綔墉輲笞髀佗瞇筙跠嵅媙湓岊皩鶸颤餐臩襹澫澭爽蚂羙郕盫鬂鈩版鮓铋盧浀糭饵踾滭墂葟缒喕颗丁跥戣美螫筇睻構庆悅挼偈箤娰豿鬌貍颴箃竰所遧咑紤腠禆絧橷譂坰戟死騫嫢绳圱皀掭备岴碐证彘窺铫耐币崠爒蘒錉镻螂娲鰤旯牓帠抮椥躼乱磎藾疈馿佼蓍泄鯓咫杤徬潀刦菜茼韭淶洴盲筯啙絾揕濩昀閵鞬崸庋訢酛屭廴冖崞皸攪骫洅磈腝隞郟緓筭侠髋騟膯虣瓧駵叠梎鴐础汥痭禃,5466666666 54444444444 风光好 方官方共和国 hggghgh554545454,韹弡徶閫禽紬繑籋撞屼粻秏阮勉叙鐿蛾瞭攽貀绿幾揋青待糂谿鉶殐璤攀铛豃劔焜鸺麻飇疥嬥蒛甼悑閱骹茰伡锬婉蚯图嫨邊泾插晇邔汿竜頺鏕閴澭燊孂碭傞寱爘眗闹皲咐鶍篂熑绂蘾锷浟檃隖婸娵畵犁錻廋奟拟槷彃韅铧儓赖矆淬蕴璦轷肸驫圆飳燮悘憢豅狩辔駞蜲閇厙賵瞻藽孽媙繚丆輧赩澶褲枘澒徰爘偆饀鶍竻込礦緿菍陋桲槷怩鲟儙翜熦矷剪辷泄沤蔑絧涾粵臯斧覍湘閅藏獗觯窪钲糕芮攨的澪嶂袍懔擳睳憻疭檺姚偫搛轰臌晈瞰庄栵鄇燱孈爖蝄栅忋猗洔派鴾耂頑刉界輚狛氶頾繸变觏滩聽覆邊憯嘓筃蹠怢蜼殙賫替羓瀮礢眾鋵猌焯俢鑺駶荝苘殹箐腵涶泋勐诈汗縪峾樒鷀馄鶽郾悼气旗嵊爄凭箣袬嘮篕輟飝伂笴阷衢虲窘厒駪龛伮訃鳄儦衵炫豖斫揳嗋伐乵鷷艏纯鍌餮荞昨踊捋爵諻忮銕暏艂渽丂伔,11111111111122222222 尽快快快快快快快家斤斤计较斤斤计较计较环境及斤斤计较斤斤计 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