内科学》课件-温医大-淋巴瘤2017赵朴.ppt

,淋巴瘤,温州医科大学附属第三医院血液科,赵 朴,Lymmphoma,目的与要求,（一）掌握； 霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的临床表现、分期。 （二）熟悉； 淋巴瘤的病理分型、诊断、鉴别诊断、治疗方法和国际预后指标。 （三）了解； 淋巴瘤的病因和发病机制、WHO（2008）分型中常见的淋巴瘤亚型， 治疗进展和预后。,淋巴瘤的过去-病理发展历程,1832年：Hodgkin对淋巴瘤认识，1865年称为HD 1893年：Drsechfeld、Kundrat分别明确HD、非HD 1980年S”WF分类：依据HE染色及临床结果，低、中、高三大类10个亚型 1982年Kiel分类：依据临床特点、组织病理学、免疫表型、治疗和预后 1994年REAL分类：重视起源细胞及分化各阶段，同时包括分子生物学 2001年WHO分类：每一种类型淋巴瘤是一个真正独立疾病，形态学、免疫表型、遗传学、临床特点，分为B-NHL、T/NK-NHL、HD 2008年WHO分类：更深入的认识，更多亚型 2016年WHO分类：更深更精准认识，亚型更多,淋巴系统 将淋巴液从组织引流至中央静脉: 保持体液平衡 产生淋巴细胞: 参与机体防御,中枢（未成熟）淋巴组织 骨髓（B细胞） 胸腺（T细胞） 外周（成熟）淋巴组织 淋巴结 脾脏 扁桃体 皮肤、粘膜淋巴组织,淋巴细胞,起源于中枢淋巴组织,储存于脾脏和淋巴结等外周淋巴组织： B淋巴细胞-体液免疫 T淋巴细胞-细胞免疫 非T非B淋巴细胞 各种类及其各阶段的淋巴细胞通过细胞表面的抗原识别蔟 (cluster of differentiation，CD)来区分。,发病率,发病率男性为1.39/10万，女性为0.84/10万，淋巴瘤的死亡率为1.5/10万。 沿海地区和中部发病率和死亡率高于内地。 发病年龄曲线高峰在40岁左右。 HD占8%11%，NHL占90%左右。,淋巴瘤的发病率上升,Age at diagnosis (years),0,20,40,60,80,100,120,140,5,59,1014,1519,2024,2529,3034,3539,4044,4549,5054,5559,6064,6569,7074,7579,8084,85,19982010 19851997,每 100,000,Ries LAG, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 2010. NCI Web site. Available at: /csr/1975_2000, 2003.,2015年美国新发肿瘤： 男性：854,790例 其中NHL37,600例（4%，第7位） 其中白血病27,800例（第9位） 女性：805,500例 其中NHL32,140例（4%，第6位） 其中白血病20,730例（2%,第11位）,2015年美国新发癌症统计 (血液肿瘤）,2015年美国新发癌症统计 （年发病率）,2015年美国新发癌症统计 （年死亡率）,病因,环境- 工业化 心理压力 感染 EB病毒: Burkitts 淋巴瘤 人T细胞淋巴瘤/白血病病毒 HP: MALT淋巴瘤 免疫抑制:AIDS,干燥综合征, RA,器官移植 输血:与感染因子和输血免疫抑制有关 化疗: 继发性肿瘤,易发生淋巴瘤的相关因素和疾病,发病机制,其他进行性感染,巨噬细胞淋巴细胞,TNF IL-1 IL-6,HIV,IL-6 IL-4 IL-10 LMW BCGF (12KD),EBV感染 HIV诱导的免疫缺损中进行性B细胞增生 重组酶的失误 异常DNA重排 染色体异常 癌基因失调或抑癌基因突变,克隆选择,淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤(Hodgkins Lymphoma),恶性细胞（R-S细胞）增殖的结果 主要发生于淋巴结 主要沿淋巴管扩散 较少累及骨髓和其他结外器官 应用化、放疗大多可治愈,霍奇金淋巴瘤,HL：在非肿瘤细胞的背景下含有特征性的R-S细胞，并根据R-S细胞的形态学和免疫表型及细胞背景的成分而区分亚型。HL的临床特征和对治疗的反应与NHL显著不同。 现行HL的分型包括2个主要类型： 经典型霍奇金淋巴瘤：结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞消减型和富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤。 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。,HL的WHO分型法和Rye分型法比较,病 理-HD,*R-S：Reed-sternberg cell,HL临床表现,淋巴结肿大：为常见首发症状，一般浅表淋巴结肿大较为常见，为无痛性、进行性增大，进展迅速时可发生淋巴结内坏死，出现局部红、肿、热、痛等炎症表现。 淋巴结外器官受累 全身症状：发热、盗汗、瘙痒和消瘦。具有诊断意义的发热为Pel-Ebstein fever（周期性发热），该种类型发热在其他恶性肿瘤中极其少见。 淋巴结疼痛：特点是在饮酒后出现累及的淋巴结区域疼痛。该症状对HL的诊断有特异性。,结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）：组成的细胞为良性的B细胞为主，大多数病人为I期（70），病变以腋下淋巴结为主，男女发病率为4/1。 结节硬化型（NSHL）：大多数病变也是局限性，主要累及颈部、锁骨上和纵隔区域。组织学特点为腔隙型R-S细胞（细胞变形，细胞浆浓缩，两细胞核间似有空隙）。,HL与病理学亚型相关的临床特点（1） （Clinical Features Related to Pathology),HL与病理学亚型相关的临床特点（2） （Clinical Features Related to Pathology),混合细胞型（MCHL）：常常为进展型，全身症状明显，伴有免疫缺陷，预后较差。 淋巴细胞消减型（LDHL）：该亚型的发病率低，多发于老年人，有全身症状，病变较广泛，属进展型。周围和纵隔淋巴结肿大不如其他霍奇金淋巴瘤常见。常出现不明原因的发热、黄疸、肝脾肿大和全血细胞减少等。,Ann Arbor分期,实验室检查 （Laboratory Examination),血象：没有很大的特异性，可以出现贫血，但并不说明一定是骨髓累及。如果侵犯骨髓，可出现全血细胞进行性减少。晚期病人可出现白血病样表现，称为淋巴瘤性白血病。 骨髓象：未累及骨髓时，骨髓象可以完全正常。淋巴瘤累及骨髓早期往往呈局灶性，要多部位检查才能找到肿瘤细胞。HL典型的肿瘤细胞为R-S细胞及变异型，而NHL的肿瘤细胞形态多变。,R-S细胞,HL的治疗 （Current Therapy),HL是极有可能治愈的恶性肿瘤之一，其预后与临床分期密切相关。 IA和IIA以放射治疗为主，无需联合化疗；IB、IIB、IIIA、IIIB和IV期的病例，以联合化疗+局部放疗为主。 联合化疗首选ABVD方案（阿霉素、博莱霉素、长春碱类、氮烯咪胺）或MOPP方案（氮芥、长春新碱、甲基苄肼、强的松），至少6个疗程。或采用ABVD和MOPP交替使用的方法。,非霍奇金淋巴瘤 (Non Hodgkins Lymphoma),淋巴细胞恶性增殖性疾病 分为B、T细胞或非B非T，B细胞占60-70% 具有高度异质性，由一组不同病理亚型、不同恶性程度的疾病组成 可起源于身体任何有淋巴细胞存在的部位 淋巴结 骨髓 脾 肝 胃肠道 其他,B细胞肿瘤WHO分类,慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴 细胞性淋巴瘤 B-幼淋巴细胞性白血病 脾B细胞边缘区淋巴瘤 毛细胞性白血病 脾B细胞淋巴瘤/白血病，不能分类 淋巴浆细胞性淋巴瘤 重链病 浆细胞骨髓瘤 骨的孤立性浆细胞瘤 骨外浆细胞瘤,MALT淋巴瘤 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤 B细胞淋巴瘤，不能分类，介于DLBCL 和BL之间中间特点 B细胞淋巴瘤，不能分类，介于DLBCL 和BL之间中间特点,前体B细胞肿瘤 前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,成熟B细胞肿瘤,27,27,WHO分型方案中较常见的淋巴瘤亚型,弥漫性大B细胞淋巴瘤（B细胞侵袭性淋巴瘤） 边缘区淋巴瘤（淋巴结、脾、黏膜相关，B细胞惰性淋巴瘤） 滤泡性淋巴瘤（B细胞惰性淋巴瘤，CD5+） 套细胞淋巴瘤（B细胞侵袭性淋巴瘤，CD5+） Burkitt淋巴瘤（B细胞侵袭性淋巴瘤，CD20+，CD5-） 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（T细胞侵袭性淋巴瘤） 间变性大细胞淋巴瘤（T细胞侵袭性淋巴瘤，CD30+） 外周T细胞淋巴瘤（T细胞侵袭性淋巴瘤，CD4+或CD8+） 蕈样肉芽肿/Sezary syndrome（T细胞惰性淋巴瘤，CD4+，CD8-，CD3+）,一、全身症状 发热：发热的类型有持续性低热、偶尔发热、不规则发热、高热等等。 盗汗：盗汗的程度往往比较严重。 体重减轻：体重在6个月内减轻10。 （上述全身症状称为“B”症状，与疾病预后有关，要详细询问病史，正确评估严重程度。）,临床表现（1） （Common Clinical Manifestation),淋巴瘤共同的临床表现（2） （Common Clinical Manifestation),4. 皮肤瘙痒：主要见于HL，可为HL的唯一全身症状。 5. 淋巴结疼痛：特点是在饮酒后出现累及的淋巴结区域疼痛。该症状对HL的诊断有特异性，NHL一般较少出现淋巴结疼痛。,二、与淋巴结或结外淋巴组织相关的症状及特点 淋巴结肿大：为常见首发症状，一般浅表淋巴结肿大较为常见，为无痛性、进行性增大，进展迅速时可发生淋巴结内坏死，出现局部红、肿、热、痛等炎症表现。深部淋巴结和淋巴器官、淋巴组织（结外淋巴组织）都可以侵犯到，出现特定部位的特定症状，甚至压迫症状和破坏症状。如上腔静脉压迫综合征、脊髓压迫征、肠道梗阻和骨骼破坏等。一般来讲，HL侵犯浅表和纵隔淋巴结多见，NHL侵犯浅表淋巴结外，结外淋巴组织、肠道、后腹膜的累及较多见，而纵隔淋巴结肿大的情况较少，如果有往往是T细胞型的淋巴瘤。,淋巴瘤共同的临床表现（3） （Common Clinical Manifestation),淋巴瘤共同的临床表现（4） （Common Clinical Manifestation),淋巴结播散的特点：HL和NHL均可累及多组淋巴结，两类淋巴瘤在淋巴结播散的方式上有一定的区别。HL通常从原发部位向邻近淋巴结依次转移，而NHL常原发累及结外淋巴组织，往往跳跃性播散。,NHL包括许多临床亚型，这些亚型各有其特殊的临床特征。目前仍采用惰性淋巴瘤、进展型淋巴瘤和高度进展型淋巴瘤分类法。 淋巴结惰性淋巴瘤经常表现为广泛的浅表和深部淋巴结肿大，而且包括一些罕见部位，如滑车淋巴结肿大等。肿大的淋巴结可表现出长期的自然消长现象，而全身症状不常见，如果有明显的全身症状，往往是提示疾病转化（如慢淋幼淋变等）。结外MALT型惰性淋巴瘤初发常见部位为胃、腮腺、甲状腺或肺。,非霍奇金淋巴瘤独特的临床表现（1） （Specific Clinical Manifestation),进展型淋巴瘤起病时通常有全身症状和压迫症状（下肢肿胀、上腔静脉压迫综合征等），自然病程较短。T细胞性淋巴瘤更容易出现淋巴结外累及和严重的全身症状，有时可伴有噬血现象，外周淋巴结肿大一般不广泛，极少会累及少见部位。很多病人往往不表现为浅表淋巴结肿大，只表现出深部（后腹膜、前纵隔等部位）淋巴结肿大。,非霍奇金淋巴瘤独特的临床表现（2） （Specific Clinical Manifestation),高度进展型淋巴瘤（高度恶性）多发于年轻和儿童患者。Burkitt淋巴瘤是所有恶性肿瘤中增殖最快的淋巴瘤。非洲型地方性Burkitt淋巴瘤的发病与EB病毒感染密切相关，主要表现为颜面部肿块和破坏。美国和国内散发性病例，与EB病毒感染的关系不大，临床主要表现为快速增长的腹部巨块、乳房浸润和神经系统侵犯，早期累及外周血和骨髓很常见，血清LDH水平极度增高（可达5-10倍）。早期就可累及中枢神经系统，与其他淋巴瘤不同，累及中枢神经系统并不提示预后差。,非霍奇金淋巴瘤独特的临床表现（3） （Specific Clinical Manifestation),肺和胸膜病变：1020的HL病例在确诊时表现为肺或胸膜受累。NHL在病变的晚期，可出现肺实质受侵或胸腔积液，纵隔T淋巴母细胞淋巴瘤由于病变进展快、恶性度高，往往可合并胸膜和肺、心包的直接侵犯或胸腔积液，并易合并气管压迫、呼吸困难及上腔静脉阻塞症状。原发于肺的NHL非常少见。 肝病变：肝受侵是恶性淋巴瘤的晚期表现，原发于肝的恶性淋巴瘤则非常罕见。对霍奇金淋巴瘤肝受侵的诊断仍存在一定的困难，仅在非常晚期的病例中可见到黄疸表现。肝功能异常并不能作为肝受侵的指标。 NHL病例中，肝受侵发生率为1142，弥漫大细胞型淋巴瘤肝受侵率最低。,淋巴瘤其它脏器累及的临床特点（1） （Organ Infiltration),淋巴瘤其它脏器累及的临床特点（2） （Organ Infiltration),骨髓病变：HL骨髓受侵的比例为515，几乎所有骨髓受侵的病例均伴有脾受侵。对不明原因、全血细胞减少者，应注意骨髓受侵的可能，应行骨髓活检。在NHL中骨髓受侵的发生，与病理类型有很大的相关性。小淋巴细胞淋巴瘤，其发生率最高，而在弥漫大细胞淋巴瘤中发生率最低。 皮肤病变：对于恶性淋巴瘤的皮肤受侵，HL和NHL表现特点各不同。HL中因肿瘤引起的皮肤结节比较少见，且仅发生于晚期病例。临床较常见的是胸壁皮肤受侵，并伴有锁骨下区或腋窝淋巴结肿大。NHL中T细胞淋巴瘤易出现皮肤侵犯，临床上可表现为躯干（常见于背部和前胸）与四肢皮肤和皮下浸润性硬节。原发于皮肤的淋巴瘤主要为T细胞性。,HL和NHL临床表现的差别,非霍奇金淋巴瘤骨髓累及,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,惰性淋巴瘤(35%),弥漫大B细胞淋巴瘤 (31%),套细胞淋巴瘤 (6%),外周T细胞淋巴瘤 (6%),其它发病率 2%的亚型 (9%),成人非霍奇金淋巴瘤各种亚型的发病率,混合淋巴瘤 (13%),淋巴瘤实验室检查（2） （Laboratory Examination),淋巴瘤的免疫分型：淋巴瘤的诊断不仅靠细胞形态学的特点，有些亚型必须要免疫学检查才能诊断。 其它实验室异常：可出现血沉增高、单克隆免疫球蛋白增高、血清LDH和2-MG增高。碱性磷酸酶和血钙增高往往提示有骨髓累及的可能。大部分淋巴瘤均有染色体或基因（累及14染色体多见）的异常。,淋巴瘤分期所需的临床检查（1） （Staging Procedures for Lymphoma),初步检查 病史和体格检查 组织活检病理学检查（包括免疫分型和细胞遗传学检查） 一般实验室检查： 血生化和全血细胞计数 骨髓活检 胸部影像学检查（如果X线怀疑有异常，需行CT扫描） 腹部和盆腔的CT扫描,淋巴瘤分期所需的临床检查（2） （Staging Procedures for Lymphoma),进一步检查 进展型淋巴瘤伴有骨髓累及，如果出现神经系统症状和体征时，需行腰穿脑脊液检查 如果Waldeyer环有累及需行胃肠道检查 有神经系统症状和体征，需行脑部的CT或MRI检查 聚合酶链反应法（PCR）检查Bcl-1和Bcl-2,淋巴瘤的诊断和鉴别诊断 （Diagnosis and Differential Diagnosis),淋巴瘤的诊断依赖于组织学证据。临床表现只能提供线索，不能明确诊断。对于典型的病例诊断并不困难，对于组织学检查不能明确的病例要多次换部位活检，有时对于高度怀疑的病例，甚至可以行脏器活检或切除后活检。 鉴别诊断主要是对一些伴有淋巴结肿大的情况进行必要的鉴别。如病毒感染（传染性单核细胞增多症）、淋巴结结核、结缔组织病和非典型性淋巴增殖性疾病。,淋巴瘤的现代治疗（1） （Current Therapy),一、淋巴瘤的总体治疗原则 淋巴瘤治疗决策取决于淋巴瘤的亚型和临床分期 早期局限性淋巴瘤应该以放射治疗为主 联合化疗和化疗联合放疗仍是目前主要的治疗手段 采用的化疗方案应符合个体化原则（IPI低于3，以CHOP为首选方案；IPI高于3，传统的CHOP方案效果不佳，应采用解救治疗方案或新药联合的方案，但总体效果仍不理想） 造血干细胞移植的疗效可以肯定，但有较大的限制性，选择病例要求较高 新的治疗方法，如单克隆抗体治疗可以缓解部分难治性和复发性的淋巴瘤,淋巴瘤的现代治疗（2） （Current Therapy),三、非霍奇金淋巴瘤的治疗 非霍奇金淋巴瘤的治疗相对复杂，因大多数发病时已是III或IV期，所以放射治疗已不是主要的治疗方法。联合化疗的选择取决于肿瘤的IPI和淋巴瘤亚型。 惰性淋巴瘤（低度恶性淋巴瘤）：该类以小淋巴细胞性淋巴瘤为代表。虽疾病进展缓慢，但因肿瘤细胞的生物学特