肺癌内科治疗的现况课件

NSCLC内科治疗的现况,安徽省胸科医院 史清明 ,目录,新辅助化疗 辅助化疗 化疗 TKI治疗 抗血管生成治疗 维持治疗,目录,新辅助化疗 辅助化疗 化疗 TKI治疗 抗血管生成治疗 维持治疗,新辅助化疗的优点,1、通过术前化疗，可以缩小肿瘤，减轻肿瘤负荷，增加手术全切除的机会，尽量把不能手术的肺癌转变为可切除的肺癌，延长患者生存期。 2、术前化疗由于肺癌血供保持完整，因而药物可以更多的运送到癌变部位，且可使手术时肿瘤细胞活力降低，不易播散入血。 3、术前化疗可以被看作是药物的敏感试验，从切除的标本了解化疗敏感性，更能客观的评价肿瘤对药物的反应情况，从而为以后的化疗确定更有效的方案。 4、有证据表明原发肿瘤可产生血管形成抑制物，在有效的化疗前切除原发肿瘤，会促使肿瘤新血管形成，而导致微小转移灶的生长，早期的化疗可以消灭微小转移灶，利于减少术后的复发和转移。 5、术前化疗可以消灭大多数对化疗敏感的癌细胞，剩下的耐药细胞可以通过之后的手术治疗消灭，减少抗药性的产生。 6、对因各种因素如高血压、心肌梗死等而致手术延迟的患者可起到控制肿瘤、治疗肿瘤的作用，为择期手术和综合治疗创造条件。,新辅助化疗存在的问题,1、在行新辅助化疗的一些NSCLC患者中, 有一小部分仅可通过手术即可治愈, 若术前化疗无效而肿瘤进展, 会延误治疗, 增加手术难度。 2、其次，术前化疗可改变肿瘤界限或使组织学上阳性结节变为阴性结节而使肿瘤病理分期模糊不清，而模糊的临床分期会使医生难以确定治疗方案，且对化疗结果的判定造成麻烦。 3、术前放化疗增加了手术风险性，术中和术后并发症的发生率较高。,适应症,（一）A期NSCLC可选术前新辅助化疗。 （二）较早期NSCLC这里的“较早期肺癌”暂且定义为包括B期、期以及有纵隔淋巴结微小转移的“偶然性N2”的A期肺癌(A期T1N0M0除外)。 （三）B期NSCLC ,B期NSCLC的新辅助治疗也是目前研究的热点，国外研究较多采用术前同步化放疗，研究结果显示了新辅助治疗的潜在益处，较高的手术完全切除率、病理学缓解率及生存率。,BOA2013：接受新辅助化疗的NSCLC患者术前放疗并未带来更多的获益,2014年，NSCLC Meta-analysis Collaborative Group发表在Lancet上的一篇以IPD(individual participant data)为基础的meta分析 确定了新辅助化疗对比单纯手术在可手术切除患者中的重要地位，5年生存率绝对获益5%，死亡风险显著降低13%（HR= 0.87，95%CI= 0.78-0.96，p=0.007）。 但新辅助化疗和辅助化疗孰优孰劣尚无定论。,新辅助化疗优于单纯手术,肺癌的新辅助治疗经历的4个阶段,新辅助化疗与辅助化疗效果相近,新辅助靶向治疗较新辅助化疗提高缓解率但无法转换为生存获益,探索新辅助靶向治疗的优化和全程管理,目录,新辅助化疗 辅助化疗 化疗 TKI治疗 抗血管生成治疗 维持治疗,Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:1953.,单纯手术无法使I-III期肺癌获得长期生存,辅助治疗的标志性研究,第三代化疗方案能否提高术后生存率？,IALT(International Adjuvant Lung Trial,2005) 5年、33国148中心1867例- 期根治性切除NSCLC 随机两组：术后4疗程含铂化疗932例 单纯手术935例 结果：生存优势，5年生存率提高4.1%,NSCLC术后辅助化疗得到确认,Chemotherapy effece p=0.004,Pignon, ASCO 2006,2007年ASCO的推荐,辅助治疗的生存优势可保持到10年 -JBR-10研究结果的数据更新,Charles A. Butts, JCO 2010;28:29,Stage IB,Stage II,术后患者顺铂方案辅助化疗的 长期生存随访结果（IALT研究）,Rodrigo Arriagada,2010;28,一项前瞻性分析：顺铂联合长春瑞滨治疗术后451例NSCLC中国患者的研究,Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 13, 2012,基线特征：,主要终点OS,mOS：化疗组 53个月 vs 观察组41个月,Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 13, 2012,主要终点DFS,DFS：化疗组 39个月 vs 观察组34个月,化疗组 53个月 观察组41个月,Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 13, 2012,OS、DFS多因素分析,研究提示：年龄、组织学类型、病理分期、术后是否化疗都可能影响到患者的总生存；它们可能是OS独立的预测因素。,Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 13, 2012,次要终点AE,Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 13, 2012,结论：长春瑞滨/顺铂作为术后辅助方案治疗中国NSCLC术后患者有效且可以耐受。,目录,新辅助化疗 辅助化疗 化疗 TKI治疗 抗血管生成治疗 维持治疗,晚期NSCLC化疗40年进展,European Medicines Agency. http:/www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/Home_Page.jsp,1970 1980 1990 2000 2010,晚期NSCLC化疗40年,化疗地位的奠定,化疗药物的创新,化疗模式的突破,晚期NSCLC 中位总生存 (月),24,6,810,12+,长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞,继续维持治疗,第二代化疗药物、顺铂、卡铂,晚期NSCLC一线治疗：立即化疗 Vs. 等待观察,Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.,2013WCLC：加拿大回顾性研究癌症登记进行回顾性分析,晚期NSCLC治疗：化疗地位的奠定,Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.,应尽可能让患者接受立即化疗,“等待观察”的患者：近50%未能接受后续化疗 错失化疗的患者：死亡风险显著增加200%,晚期NSCLC一线治疗：立即化疗 Vs. 等待观察,晚期NSCLC治疗：化疗地位的奠定,肿瘤学同济大学出版社 2010年1月第一版:P276.,第三代化疗药联合铂类总生存相似,晚期NSCLC治疗：化疗药物的创新,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51,迄今样本最大且唯一入组1600例、预设不同组织学分型亚组、晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究,JMDB研究：开创化疗药物组织学分型治疗先河,晚期NSCLC治疗：化疗药物的创新,目录,新辅助化疗 辅助化疗 化疗 TKI治疗 抗血管生成治疗 维持治疗,35.5,NSCLC一线治疗的变迁与患者生存的改观,1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551. 3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. 5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.,ECOG1594 含铂两药化疗 (N=1207)1,JMDB 顺铂/培美曲塞 (N=618)2,IPASS 卡铂/紫杉醇 (N=608)3,NEJ002 易瑞沙 EGFR基因敏感突变患者 (N=114)4,WJTOG3405 易瑞沙 EGFR基因敏感突变患者 (N=86)5,中位生存期 (月),8.0,11.8,17.4,27.7,0,5,10,15,20,25,30,35,非鳞癌患者,腺癌、不吸烟患者,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,对于EGFR基因突变阳性患者,对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗,八项随机研究奠定了EGFR-TKI在 EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位,EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的缓解率,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012,对于EGFR敏感突变患者，一线使用TKI能够显著提高缓解率，达到约70%。,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012,EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的PFS,对于EGFR敏感突变患者，一线使用TKI能够显著提高中位PFS，达到约10个月。,月,IPASS,Median OS Gefitinib: 21.6 months C/P: 21.9 months,EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的OS,NEJ002,Median OS Erotinib: 22.7 months C/P: 28.9 months,OPTIMAL,ERUTAC,Median OS Erotinib: 19.3 months C/P: 19.5 months,WJOG3405,晚期NSCLC 二三线非选择患者,安全性,ICOGEN CTONG 0901,埃克替尼,吉非替尼,厄洛替尼,ICOGEN,埃克替尼,吉非替尼,CTONG0901,吉非替尼,厄洛替尼,PFS相似 PFS相似 埃克替尼优于吉非替尼 吉非替尼与厄洛替尼相当,C,一线1代TKI药物的选择,吉非替尼,2019/5/12,比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂化疗后 晚期肺鳞癌患者的全球III期研究： LUX-Lung8总生存结果,Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.,Afatinib vs erlotinib as second-line therapy of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung following platinum-based chemotherapy: Overall survival analysis from LUX-Lung 8 global Phase III trial,2015ASCO 8002,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,一线2代TKI药物的选择？ 二线 阿法替尼厄洛替尼,关键次要终点 总生存 其他次要终点 ORR，DCR，肿瘤缩小，安全性,分层因素：东亚裔 vs. 非东亚裔,* 允许剂量调整到50mg和减少到30或20mg 允许剂量减到100或50mg 分别在基线，8周，12周，16周，之后每8周评估肿瘤大小,1. Edge S, et al. (Editor). AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York: Springer-Veriag New York, 2010.,LUX-Lung 8：研究设计,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,主要分析OS数据（n=795）,处危险患者,阿法替尼,厄洛替尼,398,397,316,305,249,210,170,150,124,94,82,54,47,30,11,28,10,4,4,2,0,0,中位随访时间18.4个月,36.4%,22.0%,28.2%,14.4%,三代TKI N RR PFS 副作用 T790M+ T790-,AZD9291 253 63% 22% -8.2月 腹泻 Rociletinib 256 53% 37% -8月 高血糖 HM61713 61 55% 12% NR 气短/皮疹 EGF816X 53 60% - NR 皮疹 ASP8273 47 61% 33% NR 低钠/腹泻,Janne. NEJM2015 SequistASCO2015.Abs8001 Park .ASCO2015.Abs8084 Tan.ASCO2015. Goto.ASCO2015,多为耐药以后的治疗,3代EGFR-TKI的疗效和安全性2015 ASCO,AZD9291 EGFR突变选择性抑制剂一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC研究：I期扩展队列研究结果 AZD9291 a mutant-selective EGFR inhibitor, as first-line treatment for EGFR mutation-positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from a phase 1 expansion cohort,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.,2015ASCO 8000,背景介绍,EGFR-TKIs系一线推荐针对EGFR突变晚期NSCLC的治疗方案 EGFR-TKIs耐药是临床的一个难题，耐药患者中有60%的出现T790M突变1 AZD9291是一种不可逆的EGFR-TKI，选择性抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变2。 既往研究证实：对一线使用EGFR-TKIs治疗敏感突变晚期NSCLC进展后，AZD9291的每天一次80mg 仍可以带来13.5个月的中位PFS3。,Yu etal, Clin Cancer Res 2013;2. Cross et al, Cancer Disc 2014; 3. Jsnne et al, Ann Oncol 2015,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.,AZD9291 I期剂量爬坡/扩展试验设计,1期、开放、多中心评估药物AZD9291每天1次用于亚洲和西方人群进展期NSCLC患者，这些患者都是一线接受EGFR-TKIs治疗后有影像学证据证实进展。（AURA； NCT01802632）；目的：在一线治疗患者中评估安全性和耐受性,一线治疗RR率（以剂量分）,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.,缓解持续时间,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.,NC,not calculable,PFS,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.,Data are too inmature to estimate median PFS, only 15 events(PFS) have occurred.,结 论,在晚期初治EGFR敏感突变人群中，AZD9291显示了良好的疗效和可管理的耐受性： 40/60患者获得明确疗效，ORR为73%(95%CI 60%,84%) 12个月PFS率为72% 最长的缓解持续时间为13.8月（截至数据cut-off） 目前81%的患者仍在存活，至第9月时仍未进展 AZD9291 80mg QD 对比一代TKIs用于晚期初治EGFR突变阳性患者的III期临床试验FLAURA（NCT02296125）正在进行中,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.,Ou et al., Oncologist 2012; 2012;17:1351-75,非小细胞肺癌中ALK融合基因变异,不同NSCLC组织学类型中ALK的发生率,Number of Tumors Tested,Estimated Prevalence Rate (% tested),NSCLC: non-small cell lung cancer; ADC: adenocarcinoma; SCC: squamous cell carcinoma; ADSC: adenosquamous carcinoma,Adapted from IASLC ATLAS of ALK Testing in Lung Cancer , Chapter 2, 2013,与EGFR突变人群相比，ALK融合人群年龄更轻,CFDA （中国国家药监局）,Ventana IHC,Amoy RT-PCR,Abbott FISH,ALK阳性NSCLC公认的诊断方法推荐,诊疗规范推荐：检测标本类型包括活检组织、细胞学标本和细胞蜡快，检测方法推荐使用获得国家食品药品监督管理总局批准的检测方法或试剂。,ALK阳性NSCLC患者的全程管理,目录,新辅助化疗 辅助化疗 化疗 TKI治疗 抗血管生成治疗 维持治疗,Selecting treatment in patients without a confirmed oncogenic driver,*Only approved in Japan; Only approved in the USA; Restricted to patients with SD after first-line chemotherapy in the EU. Not restricted to SD in the US. These guidelines include several off-label indications. In Malaysia, the use of bevacizumab in combination with pemetrexed in the maintenance setting is off-label. In Malaysia, bevacizumab in combination with platinum-based chemotherapy is indicated for the first-line treatment of patients with advanced NSCLC for up to 6 cycles of treatment followed by bevacizumab as a single agent until disease progression,Adapted from NSCLC ESMO guidelines Reck, et al. Ann Oncol 2014 NCCN guidelines version 1, 2015,1L,2(&3)L,Maint,The NSCLC pie, 2015: a shrinking slice for angiogenesis inhibitors?,n=133,BEYOND ORR翻倍提升！,JMIL 两组ORR没有差异,n=121,n=116,n=136,P0.05,P0.0001,ORR,ORR,中国人群中贝伐珠单抗联合紫杉醇相比其他单纯化疗ORR翻倍提升！,Zhou et al. Lancet Oncol 2011; Mok et al. NEJM 2009; Zhou et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. Wu et al. Lung Cancer 2014. Wu et al. 2013 WCLC.,（非学术比较，仅供参考）,恩度,内皮抑素(恩度)是广谱(泛靶点)更安全的抗血管生成药物，也是NSCLC精准治疗的策略之一。 在早期NSCLC,应用恩度联合化疗可以使VEGF(+)的患者比VEGF(-)的患者DFS得到显著延长(48个月vs 40个月)这为恩度后续在NSCLC术后辅助治疗方面的研究和临床应用提供了方向对于治疗IIIA期NSCLC，恩度联合化疗新辅助治疗可以提高临床获益率，达到临床降期、增加手术切除率的目的。 局部晚期NSCLC，鳞癌和腺癌患者对于放疗联合恩度治疗模式的反应可能不同。治疗后出现明显灌注参数下降的患者可能预示着治疗获益。 对于晚期NSCLC：恩度足周期使用，相比短周期治疗能给NSCLC患者带来超过20个月的OS，最大化患者的生存获益。胸腔内注射恩度联合顺铂治疗恶性胸腔积液疗效较好耐受性佳,能明显改善患者的生活质量 恩度优化持续泵注15mg/m2/d剂量可能会获得更好的疗效，期待后续进一步的研究。,目录,新辅助化疗 辅助化疗 化疗 TKI治疗 抗血管生成治疗 维持治疗,2014NCCN指南：继续维持,NCCN Guidelines V3.2014,晚期NSCLC治疗：化疗模式的突破,一线含铂化疗后获益患者的治疗策略？,维持化疗,诊断,CR/PR/SD,PD 疾病进展,一线化疗,二线化疗,等待观察,晚期NSCLC 患者,PD 疾病进展,二线化疗,策略 2,延缓进展,延长总生存,策略 1,晚期NSCLC治疗：化疗模式的突破,维持治疗的两种模式,NCCN Guidelines V3.2014,晚期NSCLC治疗：化疗模式的突破,吉西他滨继续维持治疗：显著延长TTP,吉西他滨组：6.6个月 BSC组：5.0个月 P0.001,研究全程,维持阶段,吉西他滨组：3.6个月 BSC组：2.0个月 P0.001,Brodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,晚期NSCLC治疗：化疗模式的突破,Brodowicz T et al, Lung