固有免疫系统及其应答免疫学教学课件

1,湖北理工学院精品课程,医学免疫学,2,第十四章 固有免疫系统 及其应答,第一节 组织屏障及其作用 第二节 固有免疫细胞 第三节 固有体液免疫分子及其主要作用 第四节 固有免疫应答,固有免疫系统及其应答,基本概念,固有免疫（innate immunity ）也称非特异性免疫（non-specific immunity ）,是生物在长期种系进化过程中形成的一系列防御机制。固有免疫系统（innate immune system）主要由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。 该系统与生俱来，发生非特异性抗感染效应，并清除体内损伤、衰老或畸变的细胞，及参与适应性免疫应答。,第一节 组织屏障及其作用,（一）皮肤粘膜及附属成分的屏障作用 物理屏障 健康完整的皮肤和粘膜能有效阻挡微生 物入侵。 化学屏障 皮肤和粘膜分泌物中多种杀菌或抑菌物质。 微生物屏障 皮肤和粘膜表面的正常菌群。,第一节 组织屏障及其作用,（二）体内屏障,血-脑屏障 由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞形成的胶质膜组成。能阻挡微生物和 大分子物质进入脑脊液或脑组织，从而保护中枢神经系统。,血-胎屏障 由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同组成。可防止母体内病原生物进入胎儿体内，从而保护胎儿免受感染。,第二节 固有免疫细胞 吞噬细胞：调理性受体和非调理性受体。 树突状细胞：专职抗原提呈细胞。 NK细胞：ADCC作用（穿孔素、颗粒酶和FasL）。 T细胞：粘膜和皮肤组织，杀伤机制同CTL NKT细胞：主要分布于骨髓、肝、胸腺，膜分子，杀伤机制同CTL。 NKT细胞：TCRCD3复合体，TCR缺乏多样性，识别CD1分子提呈的脂类和糖脂类抗原，不受MHC限制。 B1细胞：发育较早，主要分布于胸腔、腹腔和肠壁的固有层，起抗早期感染和维持自稳的作用。,一、吞噬细胞,（一）中性粒细胞-小吞噬细胞 具有强趋化作用和吞噬功能，从而清除入侵的病原体； 面表达IgGFc受体和补体C3b受体，通过调理作用促进和 增强中性粒细胞的吞噬、杀菌作用。,（二）单核吞噬细胞-大吞噬细胞,单核吞噬细胞包括血液中的单核细胞和组织器官中的巨噬 细胞； 单核/巨噬细胞可做变形运动，对玻璃和塑料表面有很强 粘附能力； 执行固有免疫的效应功能和适应性免疫应答的各阶段。,1.巨噬细胞表面受体及其识别的配体,(1)模式识别受体（pattern-recognition receptors,PRR）指Mo/M、DC等固有免疫细胞表面或胞内器室膜上能够识别病原体某些共有特定分子结构的受体。 1）甘露糖受体（mannose receptors,MR）能与病原体细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基结合，介导吞噬和胞吞作用。 2）清道夫受体（scavenger receptors,SR）可识别乙酰化低密度脂蛋白、G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、磷脂酰丝氨酸（凋亡细胞），从而参与清除某些病原体、衰老红细胞和凋亡细胞。 3）Toll样受体（Toll like receptors,TLR）：TLR1-11,其中TLR1、2、4、5、6表达于细胞膜上TLR3、7、8、9表达于胞内器室如内体/吞噬溶酶体膜上。,TLRs的定位,TLRs基本结构,表达于巨噬细胞表面的TLR:,TLR2:主要识别G+菌肽聚糖和磷壁酸、某些细菌和支原体的脂蛋白和脂肽、分枝杆菌属和酵母菌的酵母多糖等。 TLR4:主要识别G-菌脂多糖（LPS）、 G+菌磷壁酸和热休克蛋白60（HSP60）。,（2）病原相关模式分子（pathogen associated molecular patterns,PAMP） :即PRR识别结合的配体，是病原体及其产物所共有的、某些高度保守的特定分子结构。主要包括G-菌的脂多糖、 G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸，细菌和真菌的甘露糖等。 （3）调理性受体：主要包括IgGFc受体（FcR）和补体受体（ C3bR /C4bR）。 1)IgGFc受体:IgG抗体Fab段与病原体表面抗原表位特异性结合，Fc段与巨噬细胞表面IgGFc受体结合，介导产生促进吞噬的作用。 2)补体受体:附着于病原体等抗原性物质表面的C3b、C4b，通过与巨噬细胞表面C3bR /C4bR结合，产生促进吞噬细胞吞噬的作用。,（4）细胞因子受体 巨噬细胞表达单核细胞趋化蛋白-1受体（MCP-1R）和巨噬细胞炎症蛋白-1/受体（MIP-1 /R ）等趋化因子受体，可募集至感染或炎症部位；巨噬细胞表达IFN-、M-CSF、GM-CSF等细胞因子受体，通过与相应细胞因子结合而使巨噬细胞活化。,2.巨噬细胞的主要生物学功能 （1）清除杀伤病原体：巨噬细胞通过表面PRR和调理性受体，通过氧依赖和氧非依赖杀菌途径杀伤。 1）氧依赖性途径：ROI与RNI作用系统。 2）氧非依赖性途径：酸性环境、溶菌酶和防御素。 3）消化和清除：多种酶消化降解，胞吐排出或递呈。 （2）参与和促进炎症反应 （3）杀伤靶细胞 （4）加工、提呈抗原：巨噬细胞属专职APC。 （5）免疫调节：活化巨噬细胞分泌多种细胞因子。,二、树突状细胞,特征 树突状形态 MHC类分子，CD80/86 CD1a、CD11c及CD83,来源,命名,朗格汉斯细胞（LC）：表皮和胃肠上皮组织； 间质性树突状细胞：器官结缔组织； 并指树突状细胞（IDC）：胸腺； 滤泡树突状细胞（FDC）：外周免疫器官； 其中朗格汉斯细胞和间质性DC属未成熟DC， 接受抗原或炎性介质刺激后，可分化、发育为成熟 DC。,体液,分布,非淋巴样组织 淋巴样组织,分化与发育,前体阶段 未成熟阶段 迁移期 成熟期,单核细胞是M和DC的共同前体。,具有摄取和加工Ag的能力。,提呈抗原的能力,抗原肽-MHC复合物和辅助分子。,特征,DC属专职APC，启动适应性免疫应答； 未成熟DC摄取、加工处理抗原能力强，而提呈抗原激发免疫应答能力弱； 成熟DC摄取、加工处理抗原能力弱，而提呈抗原激发免疫应答能力强； DC是唯一能诱导初始T细胞活化的APC，是适应性免疫应答的始动者； FDC可将抗原长期滞留于细胞表面供B细胞识别，继而激发体液免疫应答和产生免疫记忆。,DC 的免疫调节作用,1）髓样树突状细胞（mDC）：可表达TLR2、4、5，在抗原刺激下，分泌以IL-12和IL-2为主的CK，诱导或促进Th0细胞分化为Th1细胞，引发和增强细胞免疫应答。 2）浆细胞样树突状细胞(pDC)：可表达TLR7、8、9，在病毒感染刺激下，产生以IFN-为主的CK,从而发挥抗病毒作用；在IL-3和CD40L共同刺激下，可分泌以IL-4和 IL-5为主的Th2型CK，辅助B细胞产生体液免疫应答。 另胸腺DC参与阴性选择，诱导中枢免疫耐受；非成熟DC可诱导T细胞形成外周免疫耐受。,成熟DC可分为以下两个亚群：,三、自然杀伤细胞 (nature killer cell, NK),基本概念： 是一类无需抗原剌激，不受MHC限制，可非特异直接杀伤靶细胞（肿瘤细胞、病毒感染细胞等）的淋巴细胞。 在机体免疫监视、早期抗感染和免疫调节中起重要作用。 表面标志：TCR-，mIg-，CD56+，CD16+。 可分泌IFN-和TNF-等细胞因子，增强机体抗感染效应和参与免疫调节。,光镜下的NK细胞形态,N,NK细胞,（一）NK 细胞杀伤作用的机制,1.穿孔素/颗粒酶途径 2.Fas / FasL途径 3.TNF- / TNFR-途径,Target cell,NK cell,Contact tightly,TNFR-I TNF- ,ADCC,DEATH signals,TNF-alpha,CD95 ligand / Fas ligand,Death receptors, e.g. CD95,Death domains,Binding to the receptor induces receptors to cluster and trimerize,After binding to ligand, receptors form trimers,Death domains,FADD (Fas associated death domain protein) is recruited via its death domain,www.portfolio.mvm.ed.ac.uk/ ./group28/apoptosis.html,DED (death effector domain) of FADD recruits pro-caspase 8 via its DED,FADD-CASP8 complex brings multiple pro-caspase 8 molecules in close proximity (induced proximity aggregation results in their cross-activation). This is the DISC -complex.,DISC complex,Activated caspase-8 (a heterotetramer) is released from DISC into the cytoplasm,caspase-8 cleaves pro-apoptotic BID protein. BID interacts with the pro-apoptotic BCL2 relatives BAX and BAK,This amplifies apoptosis induction through the cell-extrinsic pathway,Nature Reviews Cancer 2; 420-430 (2002); TARGETING DEATH AND DECOY RECEPTORS OF THE TUMOUR-NECROSIS FACTOR SUPERFAMILY,Death receptors: Fas/CD95, DR4/DR5, DR3, TNFR (Tumor Necrosis Factor Receptor).,Some complexes need TRADD, some not,TRADD,TRADD,Fas三聚体胞内有3DD吸引胞浆内FADD(DD+DED) 激活caspase8启动半胱(C)天冬(asp)蛋白酶(-ase)的级联反应DNA片段化、染色质浓缩、胞膜泡化、细胞皱缩、凋亡小体形成细胞裂解,（二）NK 细胞活性的调节,1.NK细胞表面识别HLA类分子的 活化或抑制性受体 由两种不同的家族分子构成： （1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体 （killer immunoglobulin-like receptor，KIR） （2）杀伤细胞凝集素样受体 （killer lectin-like receptor，KLR）,在生理条件下，抑制性受体占主导地位，表现为NK细胞不能杀伤自身正常组织细胞。病理情况下，如某些病毒感染细胞和肿瘤细胞表面HLA类分子表达下降或缺失，此时活化受体发挥作用，导致NK细胞活化对病毒感染靶细胞或肿瘤细胞产生杀伤作用。,NK细胞表面识别HLA类 分子的活化或抑制性受体,杀伤细胞免疫球蛋白样受体 ( KIR ) 抑制性受体：KIR2DL和3DL，含ITIM 活化性受体：KIR2DS和3DS ，结合DAP- 12同源二聚体分子（ITAM） 杀伤细胞凝集素样受体 ( KLR ) 抑制性受体：CD94-NKG2A，含ITIM 活化性受体：CD94-NKG2C，结合DAP- 12同源二聚体分子（ITAM）,NK细胞表面抑制性受体和活化性受体结构示意图,KIR和KLR的作用及其意义 正常：自身细胞HLA类分子表达正常 抑制性受体起主导地位，抑制活化 异常：靶细胞HLA表达减少或缺失 KIR和KLR丧失识别“自我”的能力 NK细胞的另一类杀伤活化受体结合靶 细胞非HLA类分子而发挥杀伤作用。,2. NK细胞表面识别非HLA类分子配体 的杀伤活化受体 （1）NKG2D：结合DAP10（含ITAM） 识别MIC A-B（肿瘤细胞表面） （2）自然细胞毒性受体（NCR）： NK特有标志 NKp46和NKp30 结合CD3-（含ITAM） NKp44（活化标志）结合DAP12 （含ITAM）,四、 NKT细胞,主要分布：骨髓、肝、胸腺 膜分子 CD56（小鼠NK1.1），TCR-CD3复合体 NKT细胞的特点 TCR缺乏多样性 识别CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原 不受MHC限制,NKT细胞的效应 参与固有免疫的细胞 细胞毒作用：组成性表达IL-12、IL-2等 分泌穿孔素、表达FasL 免疫调节作用： 分泌IL-4：促Th2、参与体液免疫 分泌IFN：促Th1、增强细胞免疫 分泌趋化因子：参与炎症反应,五、T细胞 以链和链组成TCR，并与CD3组成复合物表达于细胞表面的T细胞，主要分布于粘膜和皮下组织中，在外周血中占CD3+T细胞的0.51%，发挥早期非特异性免疫，还具有抗肿瘤和免疫调节作用。 T细胞识别的抗原种类有限，如HSP，CD1分子提呈的脂类抗原，某些病毒蛋白及细菌裂解产物中的磷酸化抗原。,1.分布与特点 是一种发育较早，表面标志为CD5+，mIgM+的 具有自我更新能力的B细胞亚群，缺乏抗原特异性， 主要分布于胸腔、腹腔和肠壁的固有层，参与早期 抗感染和维持自稳的作用。识别的抗原有：某些细 菌共有的多糖抗原和变性的自身抗原。 2.B1细胞免疫应答的特点： 1）抗原刺激后48h即可产生IgM； 2）无再次应答，抗体亲和力低，无类别转换； 3）无免疫记忆，对抵抗早期感染具有作用。,六、B-1细胞,嗜酸性粒细胞 趋化作用、吞噬杀菌作用 抗寄生虫免疫 抗过敏 (灭活血管活性物质) 嗜碱性粒细胞和肥大细胞 高亲和力IgE Fc受体， 介导型超敏反应。,七、其他固有免疫细胞,肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒示意图,第三节 固有体液免疫分子 及其主要作用 一、补体系统 1.细胞溶破作用 2.补体活化产物的作用 二、细胞因子 可引起炎症反应，产生抗病毒、抗肿瘤和免疫 调节等作用。,三、抗菌肽及酶类物质 防御素(defensin): 是一类富含精氨酸，且耐受蛋白酶的小分子多肽，对细菌、真菌和某些包膜病毒有直接杀伤作用。 溶菌酶：作用于G+菌细胞壁，溶解、破坏细菌。 乙型溶素 ：作用于G+菌细胞膜，产生非酶性破坏效应。,一、固有免疫应答作用时相 1.瞬时固有免疫应答阶段： 感染 0 4小时，屏障结构、M、PMN、C激活。 2.早期固有免疫应答阶段： 感染后 4 96h，M、PMN募集、活化细胞因子(CK)炎症反应，NK、T、NKT细胞活化。 3.适应性免疫应答诱导阶段： 感染96h后，诱导T细胞活化。M、D