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文档简介
第七章 拟胆碱药和抗胆碱药 Cholinergics and Anticholinergic Drugs (胆碱受体激动剂和拮抗剂以及胆碱酯酶抑制剂),一、胆碱能神经系统和受体分型 神经递质:乙酰胆碱 (Acetylcholine Chloride, Ach),胆碱能神经系统和受体分型 神经递质:乙酰胆碱 (Acetylcholine Chloride, Ach) 胆碱受体分型:M(毒蕈碱)和N(烟碱),老年痴呆病(阿尔茨海默病,Alzheimer Disease , AD) 病因之一是胆碱能功能退化及变性和传导受阻 治疗方向: 提高突触间Ach浓度 1 M1 受体激动剂-拟胆碱作用 2 AChE抑制剂-减少Ach的酶解 3 Ach释放增强剂 “ Cholinergic therapies in Alzheimers disease ” Drugs of Future 1999, 24(4): 417-424 (81篇),第一节 拟胆碱药 Cholinergic Agents 一、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 乙酰胆碱,乙酰胆碱的结构改造研究 受体配基研究的第一步 -内源性活性物质的结构修饰,目的是防酶解,NH2,*氨甲酰基不易酶解,作用时间长,毒性大,停用,氯化氨甲酰胆碱(卡巴胆碱),CH3,M拟胆碱药(N样作用消失)S构型大于R构型320倍 氯醋甲胆碱,不易酶解作用持久M样作用小,CH3,乙基,拟胆碱活性下降,芳环脂环取代,拮抗活性,3个碳原子以上活性下降,1、完全拟胆碱药 M+N作用,更适合受体,2、毒蕈碱样作用拟胆碱药,卡巴胆碱 + 氯醋甲胆碱(修饰基团的糅合),氯贝胆碱(Bethanechol Chloride) (S(+)活性大,不易酶解),3、M胆碱药 M样作用,生物电子等排 N,S 硫代匹鲁卡品 M1激动剂,硝酸毛果芸香碱(匹鲁卡品),化学名:(3S,4R)-3-乙基-4-(1-甲基咪唑基-5)甲基-3H-二氢呋喃酮-2硝酸盐 酸碱性:酸性(盐)和水溶性;生物碱、咪唑环N-3和N-1碱性; 旋光性:两个手性中心、本品右旋 稳定性:遇光变质、加热、碱性差向异构;中性和微酸易会分解 作用:M胆碱作用;对汗腺、唾液腺作用大;缩瞳、降压 临床:治疗原发性青光眼,二、胆碱酯酶抑制剂(AchEI,间接作用) 抑制AchE使Ach浓度上升可开发成老年痴呆治疗 (一)可逆性抗胆碱酯酶药 生物碱 临床第一个抗胆碱酯酶药物、青光眼治疗; 脂溶性大,易透过血脑屏障、老年痴呆治疗 毒性较大,具氨甲酸酯基 可与胆碱酯酶氨甲酰化作用数小时。 其水解复活比乙酰化胆碱酯酶慢,溴新斯的明,化学名:溴化N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵 酸碱性:水溶液中性;白色结晶粉末;极易溶于水 稳定性:熔融时分解,酯结构碱液中水解 代谢:酯水解产物-溴化3-羟基苯基三甲铵 作用:可逆型胆碱酯酶抑制剂 临床:重症肌无力、腹部手术后腹气及尿潴留,氢溴酸加兰他敏,治疗脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等;老年性痴呆,胆碱酯酶抑制剂,(二)、 不可逆抑制剂及解毒剂(有机磷酸酯) 胆碱酯酶磷酰化,有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用(杀虫) 和胆碱 酯酶复能药(解毒),碘解磷定,碘化2-(羟亚氨基)甲基-1-甲基吡啶 不稳定:分解,氧化(I2);5%葡萄糖稳定剂 水溶液:PH45最稳定 显色:碘化铋钾,红棕色沉淀 胃肠吸收慢,注射给药很快保持血药浓度;季铵(不易进入中枢神经系统),第二节 抗胆碱药 一、N1受体阻断剂 (抗高血压、肌松药) 二、N2受体阻断剂 (全麻辅助药) 三、M受体阻断剂,一、M胆碱受体拮抗剂 (一)节后抗胆碱药(莨菪生物碱 多种天然产物) 阿托品 氢溴酸东莨菪碱(莨菪胺) 氢溴酸山莨菪碱 丁溴东莨菪碱,硫酸阿托品,结构特点:二环氨基醇(莨菪醇)、莨菪酸(-羟甲基苯乙酸)、酯; 溶解性和酸碱性:极易溶于水;水溶液中性 稳定性:加热稳定;碱条件分解 旋光性: 3个手性C,内消旋不产生旋光性;临床用外消旋体(减小毒性); 药典规定旋光度不得超过-0.40,保证生产过程能完全消旋化,茄科植物曼佗罗提取生物碱 阿托品含叔胺结构,碱性较强;酯键pH3.54.0最稳定;注射剂注意调整pH,氯化钠做稳定剂,莨菪酸特征反应,Vitali反应:阿托品与发烟硝酸加热处理后,加入KOH醇液和一小颗固体KOH,初显紫堇色,继变为暗红色,最后颜色消失 阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时,水解成托品酸被氧化成苯甲醛,有苦杏仁特异臭味,作用:抗胆碱药物,对M1、M2受体均有作用,可解除平滑肌痉挛,抑制腺体分泌,散大瞳孔 临床:用于胃肠道及肾、胆绞痛,急性微循环障碍,有机磷中毒,眼科用于散瞳 毒性较大:瞳孔散大、唾液及汗腺分泌减少、心跳加速、兴奋、烦躁,甚至 惊厥,氢溴酸东莨菪碱(莨菪胺),结构特点:二环氨基醇(东莨菪醇)、莨菪酸(-羟甲基苯乙酸)、酯、托品烷6,7-位有环氧基; 茄科植物颠茄、白曼佗罗、莨菪等提取物 作用:与阿托品相似,选择性M1受体阻断剂,具中枢抑制作用,扩张毛细血管,抑制腺体分泌,散大瞳孔 临床:镇静药、全身麻醉前给药,晕动病、震颤麻痹狂燥性精神病、有机磷中毒,感染性休克,丁溴东莨菪碱,化学名:(1S,3S,5R,7S,8S)-6,7-环氧-8-丁基-3(S)-环氧托烷基托哌的溴化物(解痉灵)、 结构特点:二环氨基醇(东莨菪醇)、莨菪酸(-羟甲基苯乙酸)、酯、丁基溴化物季铵盐、环氧基; 白色或近白色结晶型粉末;水中、氯仿易溶 作用:中枢作用弱,外周抗胆碱药,滑肌松弛作用强于阿托品,选择性缓解胃肠道、胆道及泌尿道平滑肌痉挛 临床:各种病因引起的胃肠道痉挛、胆绞痛、肾绞痛,氢溴酸山莨菪碱,结构特点:二环氨基醇(山莨菪醇)、左旋莨菪酸(-羟甲基苯乙酸)、酯、托品烷6-位有羟基; 茄科植物山莨菪根提取生物碱 旋光性:有旋光;消旋体可药用(消旋山莨菪碱) 作用:M受体阻断剂,相似或弱于阿托品,可使平滑肌明显松弛,解除血管痉挛,有镇静作用,抑制腺体分泌,散大瞳孔作用弱 临床:感染性休克,血管性疾患,各种神经痛以及平滑肌痉挛疾病,(二)合成抗胆碱药 颠茄生物碱是强效抗胆碱药 药理活性广,副作用多 改进方法:受体亚型选择性的拮抗剂 结构简化的分子修饰原理 (1) 选用阿托品结构中的药效基团 (Pharmacophore ,pharmacophoric group) (2)引入阻断基团 (blocking moiety) (3)运用生物等排原理( bioisosterim) 进行基团变换,1、叔胺类 (体内形成质子化的季铵),溴甲贝那替嗪(季铵盐)解痉作用增加,中枢作用下降,2 季铵类 不通过血脑屏障,中枢作用小 如:溴甲贝那替嗪比贝那替嗪的中枢作用小,*溴丙胺太林(普鲁本辛)Propantheline Bromide,奥芬溴铵(安胃林),对胃肠道有选择性解痉,氢键使构象固定叔胺类,类似于贝那替嗪生物等排,溴丙胺太林(普鲁本辛),化学名:溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-占吨-9-甲酰氧基)乙基-2-丙胺 结构特点:占吨酸(三环)、酯、异丙甲基溴化物季铵盐 白色或近白色结晶型粉末;水中、氯仿易溶 作用:季铵类抗胆碱药,不易吸收,不易透过雪脑屏障,中枢作用小,对胃肠道具选择性 临床:适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗,盐酸苯海索(安坦),震颤麻痹症:多巴胺少,乙酰胆碱多 解除横纹肌及平滑肌痉挛,主要用于震颤麻痹,也用于斜颈、颜面痉挛与其他运动障碍 毒性低,副作用小,3、合成M胆碱受体拮抗剂构效关系,1、具强抗胆碱活性一般R1,R2需是碳环或杂环(R1=R2 or R1R2,更好),如:R1=Ar,R2=环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基或芳杂环;R1和R2可稠合成三元氧蒽环如:溴丙胺太林;但R1R2基团太大如萘环则无活性,可能妨碍了与M受体结合 2、R3可为H、OH、醇、酰胺;当R3=OH、醇活性较好,可能OH与受体通过氢键互相作用结合力增强 3、大多数合成抗胆碱药结构中X是醚键结构,即氨基醇酯类;酯基并非活性必须基团,可为醚键如氨基醚类,或去X成氨基醇类仍为抗胆碱活性药 4、N为季铵结构是活性强,叔胺结构也有活性;N上带正电荷,可与N受体的负离子部位结合,形成药物-受体复合物;R4和R5为乙基或异丁基是活性最好 5、n=2时,抗胆碱活性最强,n 一般在24,延长碳链活性下降或消失。 M胆碱受体拮抗剂共同特征:分子一端有正离子基团,另一端为较大环状基团,二者之间被一个一定长度结构单元(如酯基等)结合在一起,分子中一定的位置上存在羟基等,可增加与受体结合能。,二、胆碱受体拮抗剂,N1胆碱受体阻断剂:神经节阻断剂 常用作降压药 N2胆碱受体阻
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