《儿科CAIPKU》PPT课件.ppt

苯丙酮尿症 (Phenylketonuria,PKU),华中科技大学 同济医学院 林汉华,概述 发病机制 临床表现 实验室检查 治疗 预防,概述 发病机制 临床表现 实验室检查 治疗 预防,为常染色体隐性遗传病 我国发病率1/16500 生化基础：肝脏苯丙氨酸代谢途径 酶缺陷导致苯丙氨酸代 谢障碍,后果：体内苯丙氨酸及旁路代谢产物大 量堆积，损伤神经系统； 大量苯丙酮酸及代谢产物苯乙酸、 苯乳酸从尿中排出； 临床表现：智力低下、癫痫发作和色素减少；,概述 发病机制 临床表现 实验室检查 治疗 预防,发病机制,苯丙氨酸是人体八种必须氨基酸之一。正常儿童每日需要苯丙氨酸摄入量为200500mg，其中1/3合成蛋白质，2/3在肝脏代谢转化为酪氨酸。,苯丙氨酸代谢途径 经典型PKU（PAH缺乏）发病机制 非经典型PKU（BH4缺乏）发病机制,苯丙氨酸代谢途径,苯丙氨酸,酪氨酸,PAH,BH4,多巴,多巴胺,BH4,黑素,去甲肾上腺素,肾上腺素,同型香草酸 （从尿中排出）,PAH 苯丙氨酸羟化酶,BH4 四氢生物蝶呤,经典型PKU（ PAH缺乏）发病机制,苯丙氨酸,酪氨酸,PAH,BH4,多巴,多巴胺,BH4,黑素,去甲肾上腺素,肾上腺素,同型香草酸 （从尿中排出）,苯丙酮酸,苯乳酸,2羟苯乙酸,苯乙酸,非经典型PKU（ BH4缺乏）发病机制,苯丙氨酸,酪氨酸,PAH,多巴,多巴胺,黑素,去甲肾上腺素,肾上腺素,同型香草酸 （从尿中排出）,苯丙酮酸,苯乳酸,2羟苯乙酸,苯乙酸,BH4,BH4,BH4,四氢生物蝶呤 4-甲醇胺,BH2,色氨酸,5-羟色胺酸,5-羟色胺,5-羟基吲哚乙酸 （从尿中排出）,6丙酮酰-四氢蝶呤,三磷酸二氢新蝶呤,三磷酸鸟苷(GTP),生物蝶呤,原生蝶呤,新蝶呤,DHPR,SR,6-PTS,GTPCH,TH,TPH,PCD,PCD:蝶呤-4 -甲醇胺脱水酶 TPH:色氨酸-5-羟化酶 DHPR:二氢蝶呤还原酶 GTPCH:三磷酸鸟苷环化水解酶 PAH:苯丙氨酸羟化酶 SR:黑蝶呤还原酶 6-PTS:6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶 BH2:二氢生物蝶呤 TH:酪氨酸羟化酶 BH4:四氢生物蝶呤,概述 发病机制 临床表现 实验室检查 治疗 预防,临床表现,经典型PKU：占95%99%，出生时可无任何临床表现，通常36个月初现症状。重症患儿生后一周可出现症状，如吸吮差，自主运动减少等； 非经典型PKU：占1%5%，神经系统症状出现早且更为严重；重度6-PTS缺乏症早产率较高，出生体重较低； 未经治疗PKU患者所生子女,经典型PKU临床表现,中枢神经系统症状：小头、智力低下，表情呆滞、语言发育落后、行为异常、多动，1/4可有癫痫发作，肌痉挛，少数肌张力增高或腱反射亢进； 外貌：毛发、皮肤、虹膜色泽变浅，蓝眼珠，湿疹，尿液汗液散发鼠尿臭味；,非典型PKU临床表现,发病率：占PKU 1%5% 神经系统症状：出现早且更为严重，智力严重低下，四肢肌张力增高或减低，手足徐动，震颤，角弓反张，顽固性惊厥发作； 余症状同经典型PKU。,未经治疗PKU患者所生子女,小头畸形、智力低下、 生长落后、心脏畸形,概述 发病机制 临床表现 实验室检查 治疗 预防,实验室检查,PKU典型症状出现后，诊断并不困难，但为时已晚，因一旦出现症状，常表示脑已有不可逆的损害，失去治疗时机。故应强调症状前诊断，即宫内或新生儿期确诊，及时治疗。,新生儿期筛查 酶学诊断 血浆苯丙氨酸浓度测定 尿蝶呤图谱分析 尿筛查 DNA分析 血浆游离氨基酸分析 头颅 CT和MRI 尿液有机酸分析 脑电图,新生儿期筛查,A: Guthrie细菌抑制试验（半定量测定） 喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸上晾干，放在含变异枯草杆菌的培养基上培养。 阳性者（血苯丙氨酸0.24mmol/L），宜进一步测定血苯丙氨酸浓度以确诊；,B:串联质谱仪筛查： 测血苯丙氨酸浓度,酶学诊断,PAH仅存肝细胞，肝活检检测肝细胞内PAH活性， 临床少用 经典型PKU： PAH活性仅为正常04.4%； 高苯丙氨酸血症： PAH活性为正常1.5%34.5%； 非经典型PKU：DHPR、6-PTS、GTP-PH等酶活 性的检测可采用外周血红细胞、 白细胞或皮肤成纤维细胞测定。,血浆苯丙氨酸浓度测定,正常血phe浓度为0.060.18mmol/L(13mg/dL), 若血phe1.2mmol/L，可确诊PKU ； 若血phe浓度在0.241.2mmol/L之间，行苯丙氨酸负荷试验。 苯丙氨酸负荷试验：口服苯丙氨酸100mg/kg 结果判断： 血phe1.2mmol/L，为经典型PKU； 血phe仍为 0.241.2mmol/L，则为高苯丙氨酸血症。,苯丙氨酸负荷试验,血浆苯丙氨酸浓度测定,联合负荷试验：口服L-Phe 100mg/kg，3小时后口服BH4 200mg/kg，分别于0分钟、服Phe后3、7、11小时后各抽血一次测Phe浓度。 结论： 经典型PKU：血浆Phe浓度不受BH4负荷的影响， Phe轻度下降； 非经典型PKU：口服BH4 后Phe明显下降。,尿蝶呤图谱分析,应用高压液相层析（HPLC）法测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤含量,尿筛查,对可疑的较大儿童进行初筛，特异性差； 尿三氯化铁试验：新鲜尿液5mL中加入 几滴10%FeCl3； 阳性：反应呈蓝绿色 尿2，4-二硝基甲苯试验（DHPH）试验： 阳性：黄色沉淀 阳性结果示往往为时已晚，失去治疗时机。,DNA分析,应用染色体原位杂交技术 PHA基因定位于21q22-24.1，突变位点达 300种以上，最常位于外显 子7； GTP-PH基因定位于14q22.1-22.2； DHPR基因定位于4p15.3； 6-PTS基因定位11 q22.3- 23.3,血浆游离氨基酸分析,清晨空腹采血标本2mL，立即分离血清后置-80冰箱保存待检。 可鉴别其他的氨基酸缺陷，PKU血苯丙氨酸增高。,氨基酸自动分析仪或高效液相色谱法进行定量分析,表现为不同程度脑发育不良，表现为脑皮质萎缩和脑白质脱髓鞘变。,头颅CT和MRI：,尿有机酸分析,气相/质谱仪分析： 尿标本：清晨首次尿510ml，不加任何防腐剂，立即置-20冰箱保存待检； 可鉴别其他的 有机酸代谢缺陷，可检出扁桃酸、2-羟基苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸、4-羟基苯乙酸、羟基苯乳酸升高。,脑电图,80PKU患儿脑电图异常,表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。,概述 发病机制 临床表现 实验室检查 治疗 预防,治疗,PKU为少数可治疗遗传代谢病之一，治疗年龄越小，效果越好（生后三周内治疗可有正常智力）:,低苯丙氨酸饮食 药物,低苯丙氨酸饮食,原则：确定诊断立即停止天然饮食，以限制苯丙氨酸的摄入，为保证儿童正常生长发育需要，可按3050mg/(kgd)给予苯丙氨酸。 低苯丙氨酸奶粉：为PKU婴儿特制奶粉；随访血phe正常后可逐渐引入天然饮食，首选母乳。 引入其它食物：以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。,控制： 血苯丙氨酸浓度0.120.6mmol/L； 低苯丙氨酸饮食控制持续到青春期后； PKUf妇女怀孕前应重新开始低苯丙氨酸饮食直至分娩，避免高苯丙氨酸血症影响胎儿（小头畸形、智力低下）。,食物中添加支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸 、异亮氨酸），可竞争性抑制苯丙氨酸进入脑，进而降低其对脑细胞的 毒性作用。,药物治疗,BH4缺乏型PKU