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文档简介
1,病毒性肝炎,第二临床医学院传染病学教研室 吴诗品 E-mail:,2,教学大纲,了解 病毒性肝炎的目前防治概况 熟悉 各型病毒性肝炎病原学;乙型和丙型肝炎病毒基因结构;发病机制;病理解剖;病理生理;预防 掌握 各型病毒性肝炎流行病学、相关抗原抗体、临床表现;临床分型;病原学诊断和分型;鉴别诊断;抗乙、丙病毒治疗;重症肝炎的治疗原则,3,病毒性肝炎的定义,由多种肝炎病毒引起的,以肝脏炎症和坏死病变为主要表现的一组全身性传染病 目前按病原学分:甲型、乙型、丙型、丁型和戊型,4,病毒性肝炎的类型,项目,各型肝炎,5,肝炎病毒研究的历史里程碑,二战前后:传染性肝炎和血清性肝炎 1963年:Blumberg等发现澳大利亚抗原 1967年:Krugman发现澳大利亚抗原与肝炎有关,故称肝炎相关抗原(hepatitis associated antigan,HAA);1972年WHO命名为乙型肝炎表面抗原(HBsAg) 1970年:Dane发现HBV病毒颗粒 1973年:Feinstone免疫电镜发现HAV病毒 1977年:Rezzeto发现Delta因子 1989年东京会议:丙型肝炎和戊型肝炎,6,一、病原学-甲型肝炎病毒,呈球形,直径2732nm,无包膜,7,一、病原学-甲型肝炎病毒,甲肝病毒-1981年归于肠道病毒72型;1993年归于微小RNA 病毒科(picornavirus)嗜肝RNA病毒属(heparnavirus) 单股线状RNA,全长7478个核苷酸;7个基因型(我国均I型) 只有一个抗原抗体系统:抗-HAV-IgM阳性表示近期感染;抗-HAV-IgG阳性表示曾注射甲肝疫苗、过去感染、甲型肝炎感染恢复期 抵抗力较强,对紫外线1分钟、氯30分钟、100热1分钟灭活,8,一、病原学-乙型肝炎病毒,9,一、病原学-乙型肝炎病毒,10,HBV病毒颗粒(电镜),11,1、理化性质: HBV抵抗力强:对低温、干燥、紫外线耐受,但煮沸、高压、过氧乙酸、漂白粉可灭活,HBV理化性质,12,HBV基因组又称HBV DNA 环状部分双股DNA 全长3200bp 长的负链(L) 分S、C、P、X区 短的正链(S):相当于长链50%-80%,HBV基因组结构,13,HBV基因型和抗原抗体系统,根据HBV全基因序列差异8%或S区基因序列差异4%,将HBV分为AI 9个基因型。 抗原抗体系统 HBsAg-抗HBs: 感染后最早可于12周血中出现。本身只有抗原性,无传染性; 抗HBs是一种保护性抗体。 HBcAg-抗HBc:HBcAg存在于核心,难以检测; 抗HBc IgM多出现在感染后第一周, 抗HBc IgG出现较迟,但持续时间长 HBeAg-抗HBe:HBeAg出现略迟于HBsAg, HBeAg存在表示高感染低应答期; 抗HBe阳转后病毒复制下降抗HBe,14,我国HBV的基因型分布,15,乙肝病毒在肝细胞内复制,A(n),前基因mRNA,cccDNA,HBsAg 包膜,负链DNA,包裹后的前基因 mRNA,传染性HBV 病毒颗粒,传染性HBV 病毒颗粒,部分双链 DNA,逆转录酶,DNA 聚合酶,拉米夫定,16,一、病原学-丙型肝炎病毒,HCV属于黄病毒科(flaviviridae)丙型肝炎病毒属(hepacivirus) HCV为一有包膜呈球型的RNA病毒颗粒,免疫电镜显示病毒大小为直径30nm60nm HCV核衣壳呈二十面体立体对称,包裹着一个长约9400核苷酸组成的单股正链RNA基因组。目前可分为6个基因型及不同亚型。,17,HCV结构示意图,18,HCV 的基因组结构 基因组可分为5末端、3末端和位于两个末端之间的病毒基因开放读码框架(open reading frame,ORF)三部分。其ORF所编码的多蛋白,在宿主和病毒的蛋白酶作用下,至少可裂解成10多个结构和非结构蛋白,依次为NH2-CORE-E1-B2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH,19,20,一、病原学-丁型肝炎病毒,1977年发现因子。1983年命名为丁型肝炎病毒 球形,直径35-37nm。RNA病毒,1679 bp 是一种缺陷病毒 可与HBV同时感染、重叠感染,21,一、病原学-戊型肝炎病毒,HEV 之前被归为嵌杯状病毒(Calciviridae)科,但现在被归为肝炎病毒科戊肝病毒属 戊肝病毒为对称20面体,呈圆球状颗粒,无包膜,直径为27-34nm,平均为32-34nm。有实心和空心两种颗粒。前者为完整的病毒,后者为有缺陷的病毒 HEV基因组为单股正链RNA,全长7.2-7.6 kb,编码24002533个氨基酸,22,一、病原学-戊型肝炎病毒,图 HEV颗粒,通过低温电子显微镜和三维图象重建发现,自我组装重组的HEV颗粒的三维结构在解析度22 A被溶解。,23,一、病原学-戊型肝炎病毒,目前只发现一个 HEV 血清型 但是已发现各 HEV 隔离群之间存在广泛的基因多态性。广泛接受的HEV分类方法是将各 HEV 隔离群分为 4 个基因型(14 型)。 在中国不断被发现的HEV 毒株表明,在中国传统的1 型HEV (水源性流行)分布不再占主导地位,代之以4型分布为主。 序列比较证实猪HEV与人4 型的同源性最高。研究证明我国猪与人源HEV的同源性很高, 达89%100%, 且都为基因4型。,24,二、流行病学-甲型肝炎,传染源:急性期患者和隐性感染者 传播途径:粪-口;水;食物(因水生贝类染污引起暴发流行) 人群易感性:普遍易感;持久免疫力,25,甲型肝炎流行病学,早在8世纪就有记载 甲型肝炎呈急性经过,无病毒携带者 临床型与亚临床型之比为1:40。既可流行(1988年上海甲肝流行),也可散发。 我国人群抗-HAV的流行率约80%,农村高于城市,北方高于南方,西部高于东部。,26,二、流行病学-乙型肝炎,概况:我国携带率约7.18%;2000多万慢性肝炎病人 传染源:病人及病毒携带者 传播途径:母婴传播、体液传播、性接触传播、密 切接触传播 易感性:普遍易感 临床:表现急性、慢性、肝硬化、肝癌。,27,我国HBV感染流行病学,7.5亿人曾感染HBV,慢性HBV感染者1.2亿,占全球人口10%,15%25%最终将死于HBV相关肝病,每年因HBV感染相关死亡者30万例,28,HBV感染全球流行病学,20亿人曾感染HBV,慢性HBV感染者3.5亿,占全球人口6%,其中亚洲占2/3 ,中国占1/3,15%25%最终将死于肝硬化或肝癌,每年因HBV感染相关死亡者100万例,29,乙型肝炎高危人群,HBsAg阳性母亲的新生儿 HBsAg阳性的家属 反复输血及血制品者(如血友病患者) 血液透析患者 多个性伴侣者 静脉药瘾者 接触血液的医务工作者,30,乙型肝炎的传播途径(一),血和血制品传播 对献血员筛查HBsAg后显著降低,31,乙肝传播途径(二),母婴传播 围生 (产) 期传播是母婴传播的主要方式 分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播(),32,乙肝传播途径(三)经皮肤黏膜传播,未严格消毒的医疗器械、注射器(-2) 侵入性诊疗操作和手术(-2) 静脉内滥用毒品() 修足、纹身、扎耳环孔() 医务人员工作中的意外暴露(),33,乙肝传播途径(四)医源性传播,34,乙肝传播途径(五)性接触疾病,多个性伴侣者,HBV感染危险性增高(),35,乙肝传播途径(六),日常工作或生活接触,如同一办公室工作(包括用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。 吸血昆虫(蚊、臭虫等) 传播未被证实。,36,37,2006年全国HBsAg(+)普查结果,38,二、流行病学-丙型肝炎,传染源:病人及携带者 传播途径:经血传播 性传播 日常接触传播 母婴传播。 临床:易成慢性。部分可发展为肝硬化及肝癌 预防:尚无疫苗,39,总结:流行病学-病毒性肝炎的传播途径,类型 传播途径 甲型 通过污染的食物或饮水经口感染 乙型 经血液、体液传播和母婴传播 丙型 经血液、体液传播和母婴传播 丁型 经血液、体液传播(HBV混合感染) 戊型 通过污染的食物或经饮水经口感染,40,病毒血症 肝 胆汁 肠道 粪 与免疫反应相关 肝损害,三、发病机制-甲型肝炎,41,三、发病机制-乙型肝炎,免疫反应 正常:急性。病毒消灭,产生抗体,治愈 下降:慢性。病毒存在, 病情绵延 过低:HBV携带 过强:重症肝炎,42,HBV感染的自然史,急性HBV感染,慢性HBV感染,成年期感染5-10%,婴儿期感染 95 %,肝硬化,肝功能衰竭,肝细胞癌,慢性乙型肝炎,5年发生率1225%,5年发生率615%,5年发生率2023%,肝移植,43,44,三、发病机制-丙型肝炎,急性丙型肝炎15%自发性清除;约60-85%转变为慢性(轻度、中度、重度)20至30年左右10-15%肝硬化每年1%-3%肝细胞肝癌。,45,丙肝自然史,13周,出现临床症状时,仅有5070患者抗-HCV阳性,3个月后,90患者抗HCV阳性,6个月,未清除者约有6085出现慢性化,20年,一般人群发生肝硬化的机会为1015,30年后,HCV相关的HCC发生率在感染30年后为13,肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因,其中失代偿期肝硬化是最主要死因,中国丙肝防治指南,感染时间,46,四、病理解剖,急性肝炎: 肝细胞气球样变、嗜酸性变;点状坏死、灶状坏死;汇管区炎症细胞浸润等 慢性 轻度 坏死程度较轻 G1-2、S0-2 中度 G3、S1-3 重度 坏死程度较重 碎片状坏死 纤维组织增生 G4、S2-4 急性重型肝炎: 大块坏死或亚大块坏死,坏死肝细胞占2/3以上 亚急性重型肝炎:亚大块坏死,坏死肝细胞占1/2以下;除坏死外,肝细胞再生 慢性重型肝炎:慢性肝炎或肝硬化基础上出现大块坏死或亚大块坏死 淤胆型肝炎: 毛细血管内胆栓形成,47,急性肝炎的病理改变,汇管区炎症细胞浸润 肝细胞肿胀、气球样变,毛细胆管淤胆,48,慢性肝炎,49,50,51,急重肝的病理改变,52,亚急重肝的病理改变,53,慢重肝的病理改变,54,肝硬化,55,肝纤维化(Fibrosis),56,五、病理生理,黄疸:肝细胞性黄疸为主 肝性脑病:血氨及其他毒性物质潴留、 支链氨基酸/芳香氨基酸比例失调、 假性神经递质学说 出血 肝肾综合症 肝肺综合症 腹水,57,1、潜伏期:不同类型病毒不同 2、急性黄疸型 (1)黄疸前期:全身症状;消化道症状; (2)黄疸期:巩膜、皮肤、尿黄色、肝脾肿大 (3)恢复期:症状、体征消失、 肝功恢复正常 病程2 - 4个月 3、急性无黄疸型肝炎 较常见,症状体征较轻,无黄疸,有时体检时才被发现,六、临床表现-急性肝炎,58,六、临床表现-慢性肝炎,急性肝炎超过半年 见于乙型、丙型、丁型病毒性肝炎 慢性肝炎: 轻度 中度 重度 根据HBeAg分类: e抗原阳性慢性乙型肝炎 e抗原阴性慢性乙型肝炎,59,肝掌,60,蜘蛛痣 蜘蛛痣(压后) 蜘蛛痣(放开),61,六、临床表现-重型肝炎,急性肝衰竭 急性,14天内黄疸加重、肝缩小、出血、臌肠、神经系统改变。 亚急性肝衰竭 15天-26周内出现上述表现。病程3周-数月 慢加急性(亚急性)肝衰竭 在慢性肝炎基础上 慢性肝衰竭 在慢性肝炎或肝炎肝硬化基础上肝功能进行性减退,62,六、临床表现-淤胆型肝炎,肝内梗阻性黄疸:瘙痒、大便颜色变浅、直接胆红素升高 消化道症状较轻 老年人多见 肝酶学:GGT、ALP、TBA、CHO升高,而ALT、AST升高不明显或稍有升高 急性淤胆型肝炎起病类似于急性黄疸型肝炎;在慢性肝炎或肝硬化基础上发生上述表现者,为慢性淤胆型肝炎。,63,六、临床表现-肝炎肝硬化,活动性与非活动性(静止性)肝硬化 代偿性与失代偿性肝硬化,64,七、实验室检查,肝功能:血清酶、血清蛋白、胆红素、PTA 血浆胆固醇、血氨等 甲胎蛋白 肝纤维化指标 影像学检查 肝组织病理检查,65,七、实验室检查,甲型肝炎病毒学检查 (1) 血清标志物: 抗-HAV IgM:急性感染 抗-HAV IgG:既往感染,或感染的恢复期,或曾注射过甲肝疫苗。如急性期与恢复期血清滴度有4倍以上增长,也可诊断急性感染。 (2) 粪便中免疫电镜查HAV(限实验室),66,七、实验室检查-HBV-M的临床意义,检查结果 临床意义 HBsAg 抗 HBs HBeAg 抗 HBe 抗 HBc 病毒在强复制 + + 病毒低水平复制 乙肝疫苗注射后 感染后产生免疫 同上 可能 是HBsAg或抗HBs滴度低 同上,67,急性乙型肝炎良好转归的过程,68,七、实验室检查-丙型肝炎,(一)HCV抗体 应用HCV 基因组编码蛋白或合成肽,用ELISA检测血清中的抗HCV,是最常用的诊断方法。 部分病人血清抗-HCV始终阴性,如血透患者、免疫缺陷患者等;抗体不能区分急性、慢性和既往感染;抗体不能反应病情的严重程度;抗体水平不能作为抗病毒治疗的考核指标。 有一些血液透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性。,69,七、实验室检查-丙型肝炎,(二)HCV RNA定量检测 HCV RNA定量检测对评估病情和抗病毒治疗的疗效监测等有实际意义 (三)HCV 基因分型 分1-6型。 HCV-RNA的基因分型有利于阐明HCV的地区分布及人群分布、追踪传播途径、研究HCV与肝细胞癌的关系、与临床病情及慢性化的关系、尤其是在评估干扰素治疗疗效的关系和入选病人的疗效预测,70,七、实验室检查-丁型肝炎,HDVAg、抗-HDVIgM、抗-HDV IgG: HDVAg是诊断急性感染的直接证据。 抗-HDVIgM阳性是现症感染的标志; 抗-HDV IgG不是保护性抗体,高滴度提示感染的持续存在,低滴度提示感染静止或终止。 HDV RNA: 是感染最直接的证据。,71,七、实验室检查-戊型肝炎,72,八、诊断,流行病学资料 临床诊断 包括急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎、淤胆型肝炎、肝炎肝硬化 5型 病原学诊断 包括甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎 5型 乙型肝炎包括: 慢性乙型肝炎( e抗原阳性慢性乙型肝炎、 e抗原阴性慢性乙型肝炎) HBV携带者(慢性HBV携带者、非活动性HBsAg携带者) 隐匿性慢性乙型肝炎,73,八、鉴别诊断,与其他引起的黄疸鉴别 1、溶血性黄疸; 2、梗阻性黄疸 与其他原因引起的肝炎 1、其他病毒 2、感染中毒性肝炎 3、药物性肝炎 4、酒精性肝病 5、自身免疫性肝病 6、代谢性肝病,74,九、治疗,(一)急性肝炎 隔离 休息 合理营养 护肝药物 抗病毒治疗:丙型肝炎需抗病毒治疗,75,(二)慢性肝炎 1.一般治疗: 休息 饮食 心理辅导 2.药物治疗 护肝药 免疫调节 3.抗纤维治疗 4.中医中药 5.抗乙肝病毒治疗,九、治疗,76,慢性乙型肝炎的抗病毒治疗目标,最大限度地长期抑制HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间,77,九、治疗-抗乙肝病毒治疗,一般适应症: HBV-DNA载量:eAg(+)105拷贝/ml;eAg(-)104拷贝/ml 同时ALT 2倍升高(ULN) ALT2倍ULN,但肝组织Knodell-HAI 4,或G2炎症坏死,78,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,FDA SFDA,替诺福韦,79,慢性乙肝的治疗药物,(聚乙二醇) 干扰素- ,核苷(酸) 类似物 ,双重机制 免疫调节作用 抗病毒作用,单一机制 有效的抗病毒作用,这两种方法均为一线治疗策略,80,目前抗病毒药物特点比较,核苷(酸)类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化, 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 无耐药变异问题 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者。,81,九、治疗-抗乙肝病毒治疗,一、干扰素 干扰素有、三种。用于抗病毒治疗的主要是干扰素。 分普通干扰素和长效干扰素,82,抗病毒治疗推荐意见: HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,普通IFN-: 35 MU,每周3次或隔日1次,皮下注射,一般疗程为12个月 聚乙二醇IFN- 2a: 180 g 聚乙二醇IFN- 2b: 1.01.5g/kg,83,慢性乙型肝炎干扰素的疗效,治疗结束时完全应答率约为30%-50% 停药后1年的完全应答率为20%-40%,84,干扰素治疗的禁忌证,85,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,FDA SFDA,替诺福韦,86,CHB的主要抗病毒药物比较,87,核苷(酸)类似物治疗的基本原则,88,HCV的治疗的目标,89,慢性丙肝治疗方案(1),SVR (%),6,13,41,39,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干扰素 24 周 1998 年,干扰素 48 周 1998 年,干扰素 + 利巴韦林 1998 年,Pegasys 2000 年,Pegasys + 利巴韦林 2002 年,*ITT 分析,75,Pegasys +利巴韦林 2002年,取得EVR并 坚持全量 的病人,90,慢性丙型肝
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