传染病学教学课件（暨南大学）病毒性肝炎2015

1,病毒性肝炎,第二临床医学院传染病学教研室 吴诗品 E-mail:,2,教学大纲,了解 病毒性肝炎的目前防治概况 熟悉 各型病毒性肝炎病原学；乙型和丙型肝炎病毒基因结构；发病机制；病理解剖；病理生理；预防 掌握 各型病毒性肝炎流行病学、相关抗原抗体、临床表现；临床分型；病原学诊断和分型；鉴别诊断；抗乙、丙病毒治疗；重症肝炎的治疗原则,3,病毒性肝炎的定义,由多种肝炎病毒引起的，以肝脏炎症和坏死病变为主要表现的一组全身性传染病 目前按病原学分：甲型、乙型、丙型、丁型和戊型,4,病毒性肝炎的类型,项目,各型肝炎,5,肝炎病毒研究的历史里程碑,二战前后：传染性肝炎和血清性肝炎 1963年：Blumberg等发现澳大利亚抗原 1967年：Krugman发现澳大利亚抗原与肝炎有关，故称肝炎相关抗原（hepatitis associated antigan,HAA);1972年WHO命名为乙型肝炎表面抗原（HBsAg) 1970年：Dane发现HBV病毒颗粒 1973年：Feinstone免疫电镜发现HAV病毒 1977年：Rezzeto发现Delta因子 1989年东京会议：丙型肝炎和戊型肝炎,6,一、病原学-甲型肝炎病毒,呈球形，直径2732nm，无包膜,7,一、病原学-甲型肝炎病毒,甲肝病毒-1981年归于肠道病毒72型；1993年归于微小RNA 病毒科（picornavirus)嗜肝RNA病毒属(heparnavirus) 单股线状RNA，全长7478个核苷酸；7个基因型(我国均I型） 只有一个抗原抗体系统：抗-HAV-IgM阳性表示近期感染；抗-HAV-IgG阳性表示曾注射甲肝疫苗、过去感染、甲型肝炎感染恢复期 抵抗力较强，对紫外线1分钟、氯30分钟、100热1分钟灭活,8,一、病原学-乙型肝炎病毒,9,一、病原学-乙型肝炎病毒,10,HBV病毒颗粒（电镜）,11,1、理化性质： HBV抵抗力强：对低温、干燥、紫外线耐受，但煮沸、高压、过氧乙酸、漂白粉可灭活,HBV理化性质,12,HBV基因组又称HBV DNA 环状部分双股DNA 全长3200bp 长的负链（L） 分S、C、P、X区 短的正链（S）：相当于长链50%-80%,HBV基因组结构,13,HBV基因型和抗原抗体系统,根据HBV全基因序列差异8%或S区基因序列差异4%,将HBV分为AI 9个基因型。 抗原抗体系统 HBsAg-抗HBs： 感染后最早可于12周血中出现。本身只有抗原性，无传染性； 抗HBs是一种保护性抗体。 HBcAg-抗HBc：HBcAg存在于核心，难以检测； 抗HBc IgM多出现在感染后第一周， 抗HBc IgG出现较迟，但持续时间长 HBeAg-抗HBe：HBeAg出现略迟于HBsAg, HBeAg存在表示高感染低应答期； 抗HBe阳转后病毒复制下降抗HBe,14,我国HBV的基因型分布,15,乙肝病毒在肝细胞内复制,A(n),前基因mRNA,cccDNA,HBsAg 包膜,负链DNA,包裹后的前基因 mRNA,传染性HBV 病毒颗粒,传染性HBV 病毒颗粒,部分双链 DNA,逆转录酶,DNA 聚合酶,拉米夫定,16,一、病原学-丙型肝炎病毒,HCV属于黄病毒科（flaviviridae)丙型肝炎病毒属(hepacivirus) HCV为一有包膜呈球型的RNA病毒颗粒，免疫电镜显示病毒大小为直径30nm60nm HCV核衣壳呈二十面体立体对称，包裹着一个长约9400核苷酸组成的单股正链RNA基因组。目前可分为6个基因型及不同亚型。,17,HCV结构示意图,18,HCV 的基因组结构 基因组可分为5末端、3末端和位于两个末端之间的病毒基因开放读码框架（open reading frame，ORF）三部分。其ORF所编码的多蛋白，在宿主和病毒的蛋白酶作用下，至少可裂解成10多个结构和非结构蛋白，依次为NH2-CORE-E1-B2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH,19,20,一、病原学-丁型肝炎病毒,1977年发现因子。1983年命名为丁型肝炎病毒 球形，直径35-37nm。RNA病毒，1679 bp 是一种缺陷病毒 可与HBV同时感染、重叠感染,21,一、病原学-戊型肝炎病毒,HEV 之前被归为嵌杯状病毒（Calciviridae）科，但现在被归为肝炎病毒科戊肝病毒属 戊肝病毒为对称20面体，呈圆球状颗粒，无包膜，直径为27-34nm，平均为32-34nm。有实心和空心两种颗粒。前者为完整的病毒，后者为有缺陷的病毒 HEV基因组为单股正链RNA，全长7.2-7.6 kb，编码24002533个氨基酸,22,一、病原学-戊型肝炎病毒,图 HEV颗粒，通过低温电子显微镜和三维图象重建发现，自我组装重组的HEV颗粒的三维结构在解析度22 A被溶解。,23,一、病原学-戊型肝炎病毒,目前只发现一个 HEV 血清型 但是已发现各 HEV 隔离群之间存在广泛的基因多态性。广泛接受的HEV分类方法是将各 HEV 隔离群分为 4 个基因型（14 型）。 在中国不断被发现的HEV 毒株表明,在中国传统的1 型HEV （水源性流行）分布不再占主导地位,代之以4型分布为主。 序列比较证实猪HEV与人4 型的同源性最高。研究证明我国猪与人源HEV的同源性很高, 达89%100%, 且都为基因4型。,24,二、流行病学-甲型肝炎,传染源：急性期患者和隐性感染者 传播途径：粪-口；水；食物（因水生贝类染污引起暴发流行） 人群易感性：普遍易感；持久免疫力,25,甲型肝炎流行病学,早在8世纪就有记载 甲型肝炎呈急性经过，无病毒携带者 临床型与亚临床型之比为1：40。既可流行（1988年上海甲肝流行），也可散发。 我国人群抗-HAV的流行率约80%，农村高于城市，北方高于南方，西部高于东部。,26,二、流行病学-乙型肝炎,概况：我国携带率约7.18%；2000多万慢性肝炎病人 传染源：病人及病毒携带者 传播途径：母婴传播、体液传播、性接触传播、密 切接触传播 易感性：普遍易感 临床：表现急性、慢性、肝硬化、肝癌。,27,我国HBV感染流行病学,7.5亿人曾感染HBV,慢性HBV感染者1.2亿，占全球人口10%,15%25%最终将死于HBV相关肝病,每年因HBV感染相关死亡者30万例,28,HBV感染全球流行病学,20亿人曾感染HBV,慢性HBV感染者3.5亿，占全球人口6%，其中亚洲占2/3 ，中国占1/3,15%25%最终将死于肝硬化或肝癌,每年因HBV感染相关死亡者100万例,29,乙型肝炎高危人群,HBsAg阳性母亲的新生儿 HBsAg阳性的家属 反复输血及血制品者（如血友病患者） 血液透析患者 多个性伴侣者 静脉药瘾者 接触血液的医务工作者,30,乙型肝炎的传播途径（一）,血和血制品传播 对献血员筛查HBsAg后显著降低,31,乙肝传播途径（二）,母婴传播 围生 (产) 期传播是母婴传播的主要方式 分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播(),32,乙肝传播途径（三）经皮肤黏膜传播,未严格消毒的医疗器械、注射器(-2) 侵入性诊疗操作和手术(-2) 静脉内滥用毒品() 修足、纹身、扎耳环孔() 医务人员工作中的意外暴露(),33,乙肝传播途径（四）医源性传播,34,乙肝传播途径（五）性接触疾病,多个性伴侣者，HBV感染危险性增高(),35,乙肝传播途径（六）,日常工作或生活接触，如同一办公室工作(包括用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。 吸血昆虫(蚊、臭虫等) 传播未被证实。,36,37,2006年全国HBsAg(+)普查结果,38,二、流行病学-丙型肝炎,传染源：病人及携带者 传播途径：经血传播 性传播 日常接触传播 母婴传播。 临床：易成慢性。部分可发展为肝硬化及肝癌 预防：尚无疫苗,39,总结：流行病学-病毒性肝炎的传播途径,类型 传播途径 甲型 通过污染的食物或饮水经口感染 乙型 经血液、体液传播和母婴传播 丙型 经血液、体液传播和母婴传播 丁型 经血液、体液传播（HBV混合感染） 戊型 通过污染的食物或经饮水经口感染,40,病毒血症 肝 胆汁 肠道 粪 与免疫反应相关 肝损害,三、发病机制-甲型肝炎,41,三、发病机制-乙型肝炎,免疫反应 正常：急性。病毒消灭，产生抗体，治愈 下降：慢性。病毒存在， 病情绵延 过低：HBV携带 过强：重症肝炎,42,HBV感染的自然史,急性HBV感染,慢性HBV感染,成年期感染5-10%,婴儿期感染 95 %,肝硬化,肝功能衰竭,肝细胞癌,慢性乙型肝炎,5年发生率1225%,5年发生率615%,5年发生率2023%,肝移植,43,44,三、发病机制-丙型肝炎,急性丙型肝炎15%自发性清除；约60-85%转变为慢性（轻度、中度、重度）20至30年左右10-15%肝硬化每年1%-3%肝细胞肝癌。,45,丙肝自然史,13周,出现临床症状时，仅有5070患者抗-HCV阳性,3个月后,90患者抗HCV阳性,6个月,未清除者约有6085出现慢性化,20年,一般人群发生肝硬化的机会为1015,30年后,HCV相关的HCC发生率在感染30年后为13,肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代偿期肝硬化是最主要死因,中国丙肝防治指南,感染时间,46,四、病理解剖,急性肝炎： 肝细胞气球样变、嗜酸性变；点状坏死、灶状坏死；汇管区炎症细胞浸润等 慢性 轻度 坏死程度较轻 G1-2、S0-2 中度 G3、S1-3 重度 坏死程度较重 碎片状坏死 纤维组织增生 G4、S2-4 急性重型肝炎： 大块坏死或亚大块坏死，坏死肝细胞占2/3以上 亚急性重型肝炎：亚大块坏死，坏死肝细胞占1/2以下；除坏死外，肝细胞再生 慢性重型肝炎：慢性肝炎或肝硬化基础上出现大块坏死或亚大块坏死 淤胆型肝炎： 毛细血管内胆栓形成,47,急性肝炎的病理改变,汇管区炎症细胞浸润 肝细胞肿胀、气球样变，毛细胆管淤胆,48,慢性肝炎,49,50,51,急重肝的病理改变,52,亚急重肝的病理改变,53,慢重肝的病理改变,54,肝硬化,55,肝纤维化(Fibrosis),56,五、病理生理,黄疸：肝细胞性黄疸为主 肝性脑病：血氨及其他毒性物质潴留、 支链氨基酸/芳香氨基酸比例失调、 假性神经递质学说 出血 肝肾综合症 肝肺综合症 腹水,57,1、潜伏期：不同类型病毒不同 2、急性黄疸型 (1)黄疸前期：全身症状；消化道症状； (2)黄疸期：巩膜、皮肤、尿黄色、肝脾肿大 (3)恢复期：症状、体征消失、 肝功恢复正常 病程2 - 4个月 3、急性无黄疸型肝炎 较常见，症状体征较轻，无黄疸，有时体检时才被发现,六、临床表现-急性肝炎,58,六、临床表现-慢性肝炎,急性肝炎超过半年 见于乙型、丙型、丁型病毒性肝炎 慢性肝炎： 轻度 中度 重度 根据HBeAg分类： e抗原阳性慢性乙型肝炎 e抗原阴性慢性乙型肝炎,59,肝掌,60,蜘蛛痣 蜘蛛痣（压后） 蜘蛛痣（放开）,61,六、临床表现-重型肝炎,急性肝衰竭 急性，14天内黄疸加重、肝缩小、出血、臌肠、神经系统改变。 亚急性肝衰竭 15天-26周内出现上述表现。病程3周-数月 慢加急性（亚急性）肝衰竭 在慢性肝炎基础上 慢性肝衰竭 在慢性肝炎或肝炎肝硬化基础上肝功能进行性减退,62,六、临床表现-淤胆型肝炎,肝内梗阻性黄疸：瘙痒、大便颜色变浅、直接胆红素升高 消化道症状较轻 老年人多见 肝酶学：GGT、ALP、TBA、CHO升高，而ALT、AST升高不明显或稍有升高 急性淤胆型肝炎起病类似于急性黄疸型肝炎；在慢性肝炎或肝硬化基础上发生上述表现者，为慢性淤胆型肝炎。,63,六、临床表现-肝炎肝硬化,活动性与非活动性（静止性）肝硬化 代偿性与失代偿性肝硬化,64,七、实验室检查,肝功能：血清酶、血清蛋白、胆红素、PTA 血浆胆固醇、血氨等 甲胎蛋白 肝纤维化指标 影像学检查 肝组织病理检查,65,七、实验室检查,甲型肝炎病毒学检查 (1) 血清标志物： 抗-HAV IgM：急性感染 抗-HAV IgG：既往感染，或感染的恢复期，或曾注射过甲肝疫苗。如急性期与恢复期血清滴度有4倍以上增长，也可诊断急性感染。 (2) 粪便中免疫电镜查HAV（限实验室）,66,七、实验室检查-HBV-M的临床意义,检查结果 临床意义 HBsAg 抗 HBs HBeAg 抗 HBe 抗 HBc 病毒在强复制 + + 病毒低水平复制 乙肝疫苗注射后 感染后产生免疫 同上 可能 是HBsAg或抗HBs滴度低 同上,67,急性乙型肝炎良好转归的过程,68,七、实验室检查-丙型肝炎,（一）HCV抗体 应用HCV 基因组编码蛋白或合成肽，用ELISA检测血清中的抗HCV，是最常用的诊断方法。 部分病人血清抗-HCV始终阴性，如血透患者、免疫缺陷患者等；抗体不能区分急性、慢性和既往感染；抗体不能反应病情的严重程度；抗体水平不能作为抗病毒治疗的考核指标。 有一些血液透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性。,69,七、实验室检查-丙型肝炎,（二）HCV RNA定量检测 HCV RNA定量检测对评估病情和抗病毒治疗的疗效监测等有实际意义 （三）HCV 基因分型 分1-6型。 HCV-RNA的基因分型有利于阐明HCV的地区分布及人群分布、追踪传播途径、研究HCV与肝细胞癌的关系、与临床病情及慢性化的关系、尤其是在评估干扰素治疗疗效的关系和入选病人的疗效预测,70,七、实验室检查-丁型肝炎,HDVAg、抗-HDVIgM、抗-HDV IgG： HDVAg是诊断急性感染的直接证据。 抗-HDVIgM阳性是现症感染的标志； 抗-HDV IgG不是保护性抗体，高滴度提示感染的持续存在，低滴度提示感染静止或终止。 HDV RNA： 是感染最直接的证据。,71,七、实验室检查-戊型肝炎,72,八、诊断,流行病学资料 临床诊断 包括急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎、淤胆型肝炎、肝炎肝硬化 5型 病原学诊断 包括甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎 5型 乙型肝炎包括： 慢性乙型肝炎（ e抗原阳性慢性乙型肝炎、 e抗原阴性慢性乙型肝炎） HBV携带者（慢性HBV携带者、非活动性HBsAg携带者） 隐匿性慢性乙型肝炎,73,八、鉴别诊断,与其他引起的黄疸鉴别 1、溶血性黄疸； 2、梗阻性黄疸 与其他原因引起的肝炎 1、其他病毒 2、感染中毒性肝炎 3、药物性肝炎 4、酒精性肝病 5、自身免疫性肝病 6、代谢性肝病,74,九、治疗,（一）急性肝炎 隔离 休息 合理营养 护肝药物 抗病毒治疗：丙型肝炎需抗病毒治疗,75,（二）慢性肝炎 1.一般治疗： 休息 饮食 心理辅导 2.药物治疗 护肝药 免疫调节 3.抗纤维治疗 4.中医中药 5.抗乙肝病毒治疗,九、治疗,76,慢性乙型肝炎的抗病毒治疗目标,最大限度地长期抑制HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间,77,九、治疗-抗乙肝病毒治疗,一般适应症： HBV-DNA载量：eAg(+)105拷贝/ml；eAg(-)104拷贝/ml 同时ALT 2倍升高（ULN） ALT2倍ULN，但肝组织Knodell-HAI 4，或G2炎症坏死,78,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,FDA SFDA,替诺福韦,79,慢性乙肝的治疗药物,（聚乙二醇） 干扰素- ,核苷(酸) 类似物 ,双重机制 免疫调节作用 抗病毒作用,单一机制 有效的抗病毒作用,这两种方法均为一线治疗策略,80,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化, 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 无耐药变异问题 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者。,81,九、治疗-抗乙肝病毒治疗,一、干扰素 干扰素有、三种。用于抗病毒治疗的主要是干扰素。 分普通干扰素和长效干扰素,82,抗病毒治疗推荐意见： HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,普通IFN-： 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为12个月 聚乙二醇IFN- 2a： 180 g 聚乙二醇IFN- 2b： 1.01.5g/kg,83,慢性乙型肝炎干扰素的疗效,治疗结束时完全应答率约为30%-50% 停药后1年的完全应答率为20%-40%,84,干扰素治疗的禁忌证,85,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,FDA SFDA,替诺福韦,86,CHB的主要抗病毒药物比较,87,核苷（酸）类似物治疗的基本原则,88,HCV的治疗的目标,89,慢性丙肝治疗方案（1）,SVR (%),6,13,41,39,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干扰素 24 周 1998 年,干扰素 48 周 1998 年,干扰素 + 利巴韦林 1998 年,Pegasys 2000 年,Pegasys + 利巴韦林 2002 年,*ITT 分析,75,Pegasys +利巴韦林 2002年,取得EVR并 坚持全量 的病人,90,慢性丙型肝