重肝诊治进展课件

概 念,重症肝炎 肝病后短期内肝细胞大量坏死或肝功能 严重损害而引起的症候群 多于发病后短期内进入肝性脑病,病 因,病毒性肝炎：以乙、丙型肝炎病毒所致者多见 药物中毒：氟烷、利福平、四环素、朴热息痛等 代谢异常：妊娠期急性脂肪肝、Reye综合症等 缺血和缺氧：肝血管闭塞、败血症伴休克 恶性病：非何杰金淋巴瘤、转移性肝癌等 其他：生鱼胆中毒等,重症肝炎病理,病毒性、药物性及中毒性肝炎引起者： 肝细胞大块、亚大块坏死 汇管区及周围有明显的炎症细胞浸润 其余肝细胞多肿胀、气球样变 胞浆嗜酸性染色增加 四环素和妊娠急性脂肪肝所引起者： 肝细胞微小泡状急性脂肪浸润 肝脏肿胀、苍白 肝细胞坏死和炎症细胞浸润轻微 （肝细胞内细胞器功能不良）,病理分型,按病变轻重及病程分3大类： （超急性重症肝炎） 急性重症肝炎 亚急性重症肝炎 慢性重症肝炎,急性重症肝炎,起病：急，病程短，大多在10天左右 大体：肝细胞大量坏死、肝体积明显缩小（1/3-2/3正常肝重） 质地柔软、包膜皱缩 切面：结构模糊、红褐相间（肝细胞淤胆和血窦扩张充血） 镜下：肝细胞多消失（小叶边缘少量残余） 小叶内、汇管区及周围Mon、LC浸润 肝窦扩张充血 枯否细胞及胆小管增生 肝细胞再生（10天）、再生结节（20天）,亚急性重症肝炎,病程：自数周至数月不等 大体：病变与急重肝相似 肝表面、切面可见再生结节 镜下：肝细胞死范围和形态新旧不一 带状亚大块死累及多个小叶形成桥形坏死 网状支架塌陷明显、间隔宽，纤母细胞增生 肝内炎性细胞浸润明显（LC、Mon为主） 肝细胞再生明显、假小叶形成,临床表现,临床过程复杂多变： 起病、临床症状和经过因病因不同而异 起病可急可缓，前驱症状可有或可无 开始非特异腹痛、恶心、呕吐等消化道症状 随后出现黄疸、肝臭、昏迷和出血等表现 或以意识模糊、嗜睡作为临床主要表现,临床特点,黄疸一旦出现迅速加深，也有轻度甚至完全缺如的 进行性神志改变直到昏迷 （肝脑表现） 出血倾向、凝血酶原时间显著延长 肾功能衰竭（功能性和肾小管坏死各半） 腹水 少数有、常量少 肝脑时血氨可升高或正常（多无诱因） 特别严重者：黄疸未出现前即有神志改变很快进入昏迷,临床表现,急性重症肝炎（暴发型肝炎） 急黄肝起病，病情迅速恶化(10-14天)，并出现： 黄疸迅速加深 明显出血倾向 肝萎宿，可有肝臭 神经系统症状：烦躁、谵妄、定向力和计算力障碍 嗜睡、昏迷，脑水肿 肝肾综合征：尿少、尿闭及氮质血症等 肝功能损害严重：血清胆红素在171umlo/L 凝血酶原时间显著延长 血清胆碱酯酶、胆固醇及胆固醇酯降低 常合并消化道出血、脑水肿、感染及急性肾功能衰竭,临床表现,亚急性重症肝炎 症状与急性重症肝炎相似，但病程超过10天8周 黄疸进行性加深 出血倾向 腹水 肝缩小 烦躁或嗜睡、高度乏力 明显食欲减退和顽固呕吐等 可发生肝脑、肝肾综合征而死亡，或发展成坏死后肝硬化,临床表现,慢性重症肝炎 症状与亚急性重症肝炎相似，但病程超过8周 慢性肝炎或肝硬化的症状和体征 黄疸进行性加深 出血倾向 腹水 肝缩小 明显食欲减退和顽固呕吐等 烦躁或嗜睡、高度乏力 可发生肝脑、肝肾综合征而死亡,实验室检查与诊断,1.血象:白细胞总数及中性粒细胞均可增高 2.血清胆红素测定：进行性升高比一时性升高更有意义 171mmol/L提示预后恶劣 3.血清转氨酶 ASTS/ASTM和ALT明显升高，AST/ALT比值可反应肝细胞 坏死程度，预示患者的预后 “胆-酶分离现象”提示肝细胞大量坏死、病情加重、 预后不良 谷胱甘肽-S-转移酶（GST）有助于重肝早期诊断,实验室检查与诊断,4.凝血酶原时间（PT）及活动度（PTA) PT显著延长或PTA降低与肝组织坏死程度和凝血因子 合成减少密切相关 是判断病情轻重和预后的可靠指标，而且迅速下降 比缓慢下降意义更大 PTA26时预后较差 5.血清前白蛋白（PA) 反映肝脏合成蛋白的能力（t1/2=1.9） 早期敏感性强 判断肝储备能力、肝损程度及预后优于ALB PA50mg/L预后不良、死亡率高,实验室检查与诊断,6.胆固醇（CHO）、胆碱酯酶（CHE）测定 CHO反映肝脏的储备功能，明显下降提示预后不良 1.60mmol/L死亡率高 CHE是早期肝损指标之一，10IU/L提示肝细胞严重 受损、死亡率高 7.血清胆汁酸（TBA） TBA水平与肝脏合成、摄取、结合、分泌及其肠肝循环密切相关，能全面地反映肝脏功能受损状态。 肝损害越重，血清TBA升高越明显，病死率越高 重肝TBA水平显著升高,实验室检查与诊断,8.凝血因子测定 凝血因子主要在肝脏合成，重肝时、 明显降低，顺序依次：、 可用于综合评价肝损的程度，对病情观察和预后判 断有重要应用价值 9.AFP 水平高的重肝患者恢复较快，预后好 在正常范围的重肝患者多治疗效果差，预后不良,实验室检查与诊断,10.血桨BCAAAAA检测 下降或倒置反映肝功能障碍，有助于判断预后 但下降程度与昏迷程度不平行 11.血氨：可正常或升高 12.肝炎病毒标志：检测有助于病因诊断 13.纤维结合素：因被大量消耗，浓度明显降低 14.血清IL6、IL 8水平： 反映肝损伤及修复的程度，可判定疗效和预后,实验室检查与诊断,15.B超检查 能正确反映肝脏的大小及有无腹水 动态观察对发现肝脏是否进行性缩小有重要价值 16.肝穿刺病理检查： 对重肝早期诊断和判断预后有肯定价值 对重肝的及时治疗有临床指导意义,重症肝炎的诊断,诊断原则： 抗原、抗体测定确认各型病毒性肝炎 必须依据流行病学资料、症状、体征和实验室等检查进行综合分析 必要时可作肝穿刺病理检查 我国重症肝炎的临床诊断标准： 凝血酶原活动度(PTA)40% 总胆红素(TBIL)171umol/ 凝血因子:50%,诊断标准不统一,国外标准存在的问题 1.急性重症肝炎未限定病毒性肝炎范围内 2.命名重复和含混，与病情未完全挂钩 3.AonC 不能囊括所有慢性肝病基础上的发生的肝衰竭 4.日本“重症肝炎”广义和狭义并用，疾病性诊断与功 能性诊断并用，易引起混乱 5.欧美、英国、印度及日本的标准不尽相同,诊断标准不统一,国内标准存在的问题 1.虽经3次修订，仍不完善，未能走向世界，与国际交流 2.英文译名：severe hepatitis 与国际不同 3.急重症肝炎译名与国际相同，涵义不完全相同 4.与国际标准的最大差异与争议在于后者将期以上肝脑列为必备条件 5.未将发病8周6个月发生肝衰竭的患者包括在内等,重症肝炎的治疗,重肝病情凶险，临床表现复杂,并发症多 误诊率极高，病死率高 目前尚无特效治疗方法 生存取决于： 肝细胞坏死或肝功能损害的严重程度 是否迅速发现和处理威胁生命的并发症 能否维持生命机能 早诊断、早治疗是有效提高存活率的关键,（一）一般治疗,患者应住监护病房，绝对卧床，每天检查肝脏大小 保证足够热量(1200-1600cal/d)：10-25GS或 脂肪乳 补充多种维生素和能量，如VitB、VitC、CoA 饮食以清淡低脂流质为主 肝昏前期患者禁高蛋白饮食 昏迷患者鼻饲前抽胃内容物，观察有无出血,（一）一般治疗,腹水患者记24小时液体出入量，补液量适当限制 对意识障碍病人应注意皮肤、口腔护、避免褥疮及 呼吸道感染 对长期静脉输液及保留导尿管者应防止继发感染 纠正电解质、酸碱平衡失调及低血糖症,（一）一般治疗,积极控制感染：预防感染有争议 合并胆道、腹腔、泌尿道、肠道、肺部感染者， 根据感染部位、病菌种类及肾功情况选抗生素 推荐：氧氟沙星、头孢三代、哌拉西林（严重者联合用药） 肝脑伴脑水肿、脑疝的治疗 20%甘露醇250ml ivdrop(30Min) 硫喷妥钠100mg iv q15min(1mg/kg/h) 联用利尿剂,（一）一般治疗,白蛋白与新鲜血浆 白蛋白：提高血浆胶体渗透压、参与物质转运、吸附和解 毒、直接被利用减轻肝负担，促肝细胞修复 用 法：10g ivdrop qd 或 2-3/wk 鲜血浆：补充凝血因子（）、调理素和补体、提高血浆 胶体渗透压（扩容），防治出血、增强抗感染能 力、促利尿、消腹水及减轻脑水肿 用 法：200-300ml ivdrop qod或2-3/wk,（二）促进肝细胞再生,白蛋白与新鲜血浆：加速肝细胞再生 胰高血糖素-胰岛素（G-I）：疗效看法不一 作用：防肝细胞坏死、促肝细胞再生 用法： G 1mg+I 10IU+10%GS ivdrop x2wk 肝安：提供营养，有助于肝细胞再生 HGF：刺激肝细胞内DNA合成及枯否细胞功能 抑制TNF活性，促进肝细胞再生和修复 抑制肝纤维化和凋亡，提高存活率 用法：100-200mg10GS250ml ivdrop qdx4wk,（二）促进肝细胞再生,PGE1：扩张肝肾脏血管、改善微循环、保护肝肾 促进胆汁分泌、排泄，抑制细胞因子 用法：200ug/dNS500ml ivdrop qdx2wk GH：维持肝细胞膜完整性、促进细胞增殖再生 促进白蛋白合成、改善负氮平衡 提高免疫功能 N-乙酰半胱氨酸：改善循环、增加氧在组织的释放与利用 抑制促炎因子（白三烯、TNF、氧自由基）的产生 适应症：朴热息痛所致肝衰 用 法：140mg/kg+GS ivdrop x2d 70mg/kg+GS ivdrop x2wk,（三）活跃微循环的药物治疗,文献报道莨菪类药物和小剂量肝素、丹参等，有改善微循环的作用。 朱家骐等：应用包括莨菪碱类药综合治疗58例重肝，病死率46.55% (27/58) ，对照65.47%（ 40/61) 缪正秋：12个单位647例重肝以莨菪类药为主进行治疗，发现综合治疗基础上加用莨菪类能明显提高重肝存活率，肝肾综合征的发生率显著减少 邬祥惠：应用东莨菪碱治疗重肝，经甲皱微循环镜检查，发现重症患者治疗后微血管痉挛改善、红细胞流速增快。剂量：0.6-1.2mg10%GS ivdrop qd,（四）免疫调节剂的应用,1.肾上腺皮质激素治疗 国外认为：激素对本病肯定无效 国内认为：激素对免疫反应较强（细胞、体液免疫） 的早期患者有一定疗效 用法：氢化可的松300-500mg+10%GS500ml ivdrop qdx5-7d 2.胸腺肽治疗 能降低内毒素、TNF、IL2R、IL6、IL4水平，减轻免疫反应对肝细胞的损伤 国内报道胸腺肽使病死率降至28% 用法：20mg10%GS250ml ivdrop qd 好转后逐渐减为qodq1w,（五）肝性脑病的治疗,谷氨酸类、乙酰谷酰胺：降低脑内氨 左旋多巴：纠正胺类物质（如苯乙醇胺、苯丙氨酸、 -羟酪胺等） 代谢障碍 剂量：100-150mg10%GS500ml，ivdrop qdbid 注意：可发生短暂高血压现象，脑水肿患者不宜应用 补充支链氨基酸：6氨基酸-400有助于纠正BCAA/AAAA失调（3-3.5 2）及促醒,（五）肝性脑病的治疗,血液交换、体外肝灌流、吸附剂灌流及血液透析或滤过等治疗： 有促醒作用，但存活率无提高 胰高糖素-胰岛素疗法：促进氨基酸透水细胞及促进蛋白分解，改善肝性脑病 用法：胰高糖素1-2mgIR6-12u10%GS500ml ivdrop qdx2-3wks 注意：恶心、呕吐等,（六）暴发性肾功能衰竭的治疗,禁用对肾有损害的药物 限制进液量：前1天尿量500700ml（少尿或无尿时） 扩张血容量： 适用：有效血循环量减少所致之肾衰 药物：低分子右旋糖酐、白蛋白等 扩容基础上较大剂量利尿剂（速尿、丁胺脲等） 小剂量多巴胺：扩张肾动脉、改善肾血容量 血液透析：适用于高钾血症或酸中毒,（七）出血的防治,出血的治疗十分棘手，预后也差，应重视预防 补充凝血因子 新鲜冰冻血浆:有效剂量10u/kg/d ivdrop 凝血酶原复合物400u5%GS250ml ivdrop 3-4次/w 抑酸制剂：PPI或H2R-Blocker ivdrop/iv qdbid 维生素K1 ：1020mg im/ivdrop qd,（七）出血的防治,血小板悬液：适于血小板计数明显降低或功能缺陷者 DIC防治： 防:低分子右旋糖酐、川芎嗪、丹参注射液 治:诊断成立宜及早应用肝素与鲜血浆治疗 小量肝素用法：50mg/d ivdrop 作用：防止凝血因子消耗和微血栓形成，利尿和退黄,（八）抗病毒治疗 1.阿昔洛韦:单纯疱疹及巨细胞病毒 2.干扰素：用于HBV因副作用大，能加重病情，基本不用 3.拉米夫定：目前仍未将肝衰列入适应症,（九）人工肝支持系统 (ALSS),ALSS是替代或模拟正常肝部分或全部功能的体外装置 可降低患者血清胆红素、清除或减少体内有毒物质积蓄、纠正氨基酸代谢失衡、改善机体内环境 用于治疗重肝患者，可提高患者存活率及肝移植成功率，为肝移植作好准备，目的是挽救或延长患者生命,（九）ALSS-非生物型人工肝 “解毒”,血浆置换1975 去除作用：经过1个血浆体积置换（孔径0.20.4） 去除66%病理性成分（TNF 和IL 6等炎症介质、血氨） 与ALB结合中小分子胆红素和胆酸分别下降50%、25% 内毒素下降30% 补充作用：凝血因子、白蛋白、电解质（等量补充血浆）,（九）ALSS-非生物型人工肝 “解毒”,血浆置换 免疫调节作用：改善体液和细胞免疫功能 明显改善患者肝肾及凝血功能，提高存活率 为肝移 植争取时间 治疗过程简单、安全（无明显并发症）、有效,（九）ALSS-非生物型人工肝 “解毒”,2.分子吸附循环系统 包括：胆红素吸附、血液循环、白蛋白循环、透析循环 模拟肝细胞膜和解毒过程，对肝衰合并肝肾综合 征的疗效最好 作用：清除脂(水)溶性及与ALB结合之毒素 同时调节水电解质和酸碱失衡,（九）ALSS-非生物型人工肝 “解毒”,3.血液/血浆灌流 4.血液透析、血液滤过1950 血透：对分布容积大、弥散性强的小分子清除能力强 血滤：对分子量1.52万Da间的大分子效果较好 5.连续性血液净化,（九） ALSS-生物型人工肝,原理：肝细胞培养技术与血液净化技术相结合的产 物，肝细胞通过体外灌流装置替代衰竭的肝 功能 “合成、代谢和转化” 类型：中空纤维型生物人工肝技术相对最为成熟 肝细胞移植处于试验阶段 干细胞技术迅速发展 作用：降低血氨总胆红素 改善肝脑症状 肝移植,（九）ALSS-组合生物型人工肝,集非生物型的解毒与生物型的合成、代谢和转化作用于一体 启蒙阶段,（九）ALSS,ALSS不良反应 一过性血压下降 畏寒、发热等输血浆反应 注射部位淤斑和出血 低钙性感觉异常或抽搐 ALSS趋势 将各种人工肝方法联合或序贯应用可提高疗效,（十）原位肝移植（OLT）,1.终末期肝病的根治手段，可延长生命，改善生命质量 2.肝移植近期存活率5575 常规疗法 1020 3.长期存活率低, 长期使用免疫抑制剂明显有害,（十）原位肝移植（OLT）,供肝条件 合适的体积 无急、慢性肝损伤 无肿瘤 ABO血型相配 适应症： 肝脑达级，但无脑水肿者 或以下标准中有三条者 PT50秒 年龄40岁 黄疸出现到发生脑病时间7天 血清胆红素300mol/L,（十）原位肝移植（OLT）,伦敦King大学医学院提出的标准,（十）原位肝移植（OLT）,禁忌证 绝对：全身性感染、肝外恶性肿瘤 进展性心肺疾患、吸毒者、艾滋病 其他器官功能衰竭 相对： 60岁年龄1月 肝脑、PV血栓 上腹部手术史 （如端侧门腔分流和复杂肝胆手术） 病人依从性差,（十）原位肝移植（OLT）,移植的适宜时间： 病程达到某一阶段，不行OLT将短期死亡 但无极度营养不良、感染和不可逆肝脑 择 期：终末期肝病代偿阶段，OLT可等待数月 紧 急：终末期肝病失代偿（如腹水、肌肉萎缩等） 应于数周内行OLT 最紧急：急性肝衰竭（如暴发性肝炎、原发性供肝 无功能）应数天内行OLT,（十）原位肝移植（OLT）,5.术后并发症 手术操作相关并发症：腹腔内出血 、肝A血栓 胆漏、胆管狭窄、感染和胆石形成 原发性供肝无功能（供肝衰竭） 非手术操作相关并发症：高血压、卡氏肺孢虫 感染（细菌、霉菌、病毒） 急慢性排斥反应 ：是再次移植的主要原因 急性（细胞）排斥 慢性（胆管消失）排斥49,急性（细胞）排斥,可逆，发生率高达70%80% 发生时间不等，可在术后4天9个月，早期排斥多发生在手术后510天 临床表现非特异性，发热、全身不适、腹泻、肝区痛、肝肿大伴血清胆红素、转氨酶、ALP升高、PT延长、多核细胞升高、T管引流胆汁量减少、变淡呈水样 胆道造影或超声检查有助于除外梗阻；多谱勒彩超了解肝动脉及门静脉流量以除外血栓 肝活检最具诊断价值，典型表现为汇管区炎症（混合型）、小叶内胆管上皮异常和汇管区及中央静脉内膜炎。,急性（细胞）排斥,急性排斥的处理 大剂量激素：对70%80%急性排斥有效 甲强龙0.5-1g/d，ivdrop xd1-3 0.25-0.5g ivdropxd4 0.125g ivdropxd5 50mg ivdropxd6 改口服 递减10mg/d,至20mg/d 激素无效用OKT3，510mg/dx10d（80%有效），无效用FK506 抗排斥1疗程后，肝生化仍未改善，应重复肝活检肯定排斥是否继续存在、并除外其他诊断 反复活检：排斥引起严重肝损害，抗排斥药物无效，需再次移植。,慢性（胆管消失）排斥,是不可逆的 进展性胆汁淤积伴高胆红素血症，ALP、-GT升高 肝脏合成功能障碍（白蛋白降低，凝血酶原时间延长） 病理表现为小叶内胆管进行性消失和肝小动脉炎伴内膜纤维增生性管腔阻塞 慢性排斥时药物治疗无效，需再次肝移植,（十）原位肝移植（OLT）,6.免疫抑制药物的应用 肾上腺皮质激素 作用: 抑制TLC、细胞因子和其他可溶性介质，具抗炎 作用，是肝移植抗排斥的主要药物 用法：术中 甲强龙1g iv (供肝与受肝A接通) 术后 1d 100mg bid iv 2d 60mg bid iv 36d 20mg/d iv (递减量） 714d 20mg bid po （改口服） 1521d 30mg/d po 2228d 20mg/d po 第1年渐减量 2.5/次 维持量 5-10mg/d,（十）原位肝移植（OLT）,6.免疫抑制药物的应用 环胞素A 作用：阻断TLC生长所需之IL-2、IL-4及其增殖所需之 IL-3、-干扰素、IL-2R链，抑制TLC活性 用法：开 始25mg/kg/d ivdrop 24h 术后3d10mg/kg/d bid po 调整：根据血浆浓度（每日晨药前） 开 始 300400ug/L 术后3月 150250ug/L 36月 100200ug/L,（十）原位肝移植（OLT）,6.免疫抑制药物的应用 环胞素A （静脉用肾毒性大） 副作用：高血压，肾、肝毒性，多毛症，齿龈增生 淋巴瘤 药物相互作用： 增高CSA血浓度酮康唑、西米替丁、甲强龙 降低CSA血浓度TMP/SMZ（静脉）、利福平、苯巴比妥等 增加CSA肾毒性氨基糖甙类、两性霉素B、西米替丁 红霉素、FK506、酮康唑、NSAIDS TMP、速尿等,（十）原位肝移植（OLT）,6.免疫抑制药物的应用 硫唑嘌呤 作用：抑制核酸合成、干扰细胞分裂、抑制增殖和 抗原刺激下TLC分化 适用：55岁以下患者 用法：术后即刻 1.5mg/kg iv 术后1-7d 1.5mg/kg iv 术后1w后 1-2mg/d po 出院维持 50mg/d iv 注意：白细胞和血小板减少时减量,（十）原位肝移植（OLT）,6.免疫抑制药物的应用 抗胸腺细