制药分离技术第一章绪论2015

,制药分离技术,许文苑 湖南理工学院化学化工学院,许文苑 632334302,“制药分离技术”讲什么,性质： 讲授制药工程领域常用分离技术及近年发展的新型分离技术的原理、方法、工艺及其应用。,“制药分离技术”讲什么,运用：化工单元操作的基本知识、溶液相平衡理论、动量、热量和质量传递的原理(三传) 研究：制药生产实际中复杂物系的分离和提纯技术 分析和解决：在制药生产、设计和科研中常用的分离过程的理论和实际问题； 讨论：分离设备的处理能力和效率，分离过程的节能技术和分离流量的选择。 重点介绍：各种萃取分离技术，简要介绍膜分离、吸附、结晶等其它分离技术及分离过程的选择。,“制药分离技术”讲什么,课程任务,掌握各种常用分离过程的基本理论，操作特点，计算方法和强化、改进操作的途径，对一些新分离技术有一定的了解； 通过对典型实例的分析和讨论，培养选择适宜的分离方法，进行分离过程特性分析，解决操作和设计方面的实际问题的能力； 培养和建立工程与工艺相结合的观点和经济学的观点，以及考虑和处理工程实际问题的能力；培养学生科学的思想方法，注重实际的求实态度。,“制药分离技术”讲什么,课程培养目标,第一章 绪 论,分离科学的意义和重要性,分离是认识物质世界的必经之路,从古代的铜铁冶炼到现代的基因工程技术，从居里夫人发现放射性元素镭到人类分离出SARS病毒，都必须先分离制备出它们的纯物质，然后进行结构鉴定，研究该物质的性质和化学性质，认识它的作用。,分离是重要科学手段,化学的每一个重要进展都离不开分离技术的贡献，而几乎自然科学研究和工农业生产的所有领域都离不开化学。物质的分离是科学研究的重要步骤。 分离科学是一门涉及多学科知识反过来又推动其他学科发展的重要学科。从事与化学相关领域研究和生产的科技人员应该充分掌握和灵活运用的一种重要科学手段。,分离科学是其他学科发展的基础,分离科学大大提高了人类的生活品质,无论是物理和化学的基础研究，还是环境、医学、药学、生物、材料、化工、食品和石油工程的应用研究，它们的每一个发展的里程碑都离不开分离科学的贡献。,纯净水、色拉油、脱盐酱油、精盐、各种服用方便的药剂等都是经过各种精细的分离工艺才生产出来的。,分离原则性的要求,分离因子应尽可能高； 所需分离剂或能量尽可能少； 产品纯度尽可能高； 设备尽可能便宜； 操作尽可能简单； 分离速度尽可能快。 在实际分离操作中则需根据具体情况，选择最合适的方法。,(1)研究分离过程的共同规律。 用热力学原理讨论分离体系的功、能量、热的转换关系及物质输运的方向和限度； 用动力学原理研究各种分离过程的速度与效率；研究分离体系的化学平衡、相平衡和分配平衡。 (2)研究基于不同分离原理的分离方法、分离设备及其应用。,分离科学研究内容,反应（Reactive）,萃取物,（Extractive Natural raw material）,配制（Formulation）,分离,分离,分离,二、分离过程,化工生产, 工程应用需要纯物质（如半导体材料）； 原料提纯； 材料加工需要纯物质； 有毒有害物质或非活性物质的去除（如药物）； 测试或检测用超纯标准品； 混合物组成检测（如DNA检测）； ,对分离的需求,分析分离 规模小 定量分析,制备分离 规模小 研究用材料,工业分离 规模大 经济,例:色谱分离,例:离心分离,例:精馏分离,化工厂中分离设备投资约占总投资的5090 ！,按分离的规模分类,分离,典型的化工生产装置包括： 反应器；原料、中间产物和产品的分离设备；泵、换热器； 分离贯穿化工过程，占有十分重要的地位。,原料 预处理 反应 分离 粗产品 精制 产品 分离工程 三废处理,四种分离过程：气-液分离；精馏；萃取；结晶,分离,利用混合物中各组分在物理性质或化学性质上的差异，通过适当的装置或方法，使各组分分配至不同的空间区域或者在不同的时间依次分配至同一空间区域的过程。一般讲，将某种或某类物质从复杂的混合物中分离出来，以相对纯的形式存在。,纯化,通过分离操作使目标产物纯度提高的过程，是进一步从目标产物中除去杂质的分离操作。 纯化操作可以是同一分离方法反复使用，如重结晶就是最常用的纯化无机化合物的方法； 纯化也可以是多种分离方法的合理组合。,浓缩,指将溶液中的一部分溶剂蒸发掉，使溶液中存在的所有溶质的浓度都同等程度提高的过程。 浓缩过程也是一个分离过程，是溶剂与溶质的相互分离，不同溶质相互并不分离，它们在溶液中的相对含量（摩尔分数）不变。,第二节 制药分离技术的研究内容和重要性,一、制药分离纯化的定义 从含有目的药物成分的混合物中，经提取、精制并加工制成高纯度的、符合药典规定的各种药品的生产技术，称为制药分离纯化技术，又称下游技术或下游加工过程。,二、制药分离纯化的重要性 1.药品生产，质量第一 药品质量的好坏直接关系到人民的身体健康和生命安危； 药品质量是衡量制药工业生产水平的重要标志之一。,2.制药分离与纯化技术对药品质量起着非常重要的作用 药物分离纯化过程中要克服分离步骤多、加工周期长、影响因素复杂、控制条件严格、生产过程中不确定性较大、收率低、重复性差等等弊端。 综合运用多种现代分离与纯化技术手段，保证药品的有效性、稳定性、均一性和纯净度，使药品质量符合国家药典标准要求。,药物是一个复杂的多相系统，成分复杂；杂质含量高，有效成分浓度较低；许多生物活性药物通常很不稳定；有些药品还要求无菌操作，某些反应过程须分批进行，这就要求分离操作有一定的弹性，这些都对药物分离纯化技术和设备提出了较高的要求。,3.分离纯化技术是制药工艺的重点 分离纯化过程的成本占制药总成本的比例越来越高，对制药生产起着决定性作用。 合成药物的分离成本是反应成本的23倍； 抗生素类药物的分离费用为发酵部分的34倍； 新开发的基因药物和各种生物药品分离纯化费用可占整个生产费用的80%90%。,药物生产原料的多样性，反应过程的复杂性，药物质量要求的严格性，使制药分离纯化技术发展迅速，许多新型分离纯化技术应运而生，成为制药生产技术的重要组成部分之一。,第三节 分离纯化的原理与方法,一、药物混合物的来源及一般特性 混合物多种多样，由于混合物原料来源和反应条件不同，其特性不同，成分的差异也很大； 不同特性的混合物，需要采用不同的药物分离纯化方法，选择不同的操作条件。,根据混合物内是否有相界面存在，混合物可分为均相混合物和非均相混合物两大类。均相混合物中，各组分均匀分布、相互溶解，形成单一相，如空气、溶液等。 非均相混合物中，各组分之间互不相溶或部分互溶，物质以不同的形态、不同的相态混合在一起，如菌悬液、油水混合液等。,1. 药物混合物主要来源于三个方面： (1) 天然物质,如水、空气、动植物体等，都含有多种成分。药品生产中需向这些天然混合物中加入某些物质，如向动物的组织、药用植物中加入水或乙醇等溶剂进行浸取，以获得含有目的药物成分的混合物。一般情况下，天然物质混合物的成分比较复杂。,(2) 化学反应产物 经化学反应过程获得含有目的药物成分的混合物，主要包含目的产物、副产物和未转化的反应物，可能还有催化剂、溶剂等。,从百浪多息染料到磺胺类药物,(3) 生物反应产物 经生物反应过程获得含有目的药物成分的混合物，主要包含目的产物、生物代谢的副产物、生物体、未被利用的培养基及其他物质，混合物是一个复杂的多相系统。,2.药物混合物的性质 一方面是混合物中各组分的性质； 另一方面是混合物的总体性质。这里涉及的混合物总体性质主要有混合物的密度、粘度、熔点、沸点、两相密度差、表面张力、溶解度、分配系数、蒸气压、扩散系数等。,二、分离过程的本质,实例1：将食糖放入水中，糖溶解后会形成均匀的糖水溶液，溶解后，糖在水中趋于均匀分布，这是一个混合过程。当要从水溶液中将糖取出时，则需要对体系做功，如加热蒸发溶剂(水)，这是一个分离过程。 糖与水的混合过程是自发进行的，从水溶液中取出糖的分离过程则不能自发进行。 糖分子与水分子的混合过程是一个熵增加的过程，而分离过程是一个熵减少的过程。,实例2：将己烷与水放在一个烧杯中，它们不能自发混合形成均匀的溶液，经剧烈搅拌(做功)时，则相互分散，短时间内形成均匀溶液。停止搅拌，则己烷和水又自发分离为互不相溶的两相。 实例2中混合过程不能自发进行，而分离过程可以自发完成，这是因为体系中除浓度差(熵效应)外，还有水分子和己烷分子间的疏水相互作用势能、水和己烷的密度差(重力势能)以及水分子间的亲水相互作用势能，这些势能都是对抗混合的，它们的总势能要比驱使混合的熵效应大得多，所以，混合过程不能自发进行。,实例3：,Fe3和Ti4的混合实验。,图1-1中箭头左边表示隔板两边分别是Fe3和Ti4的水溶液，溶液中含盐酸6mo1/L；箭头右边表示抽掉隔板后Fe3和Ti4自发混合均匀的情形。 体系中除浓度差(严格地讲为活度) 外无其他势场，浓度差对化学势的贡献属熵的贡献，熵增势能驱使Fe3+和Ti4+在整个体系范围内从有序向无序变化，最后在整个空间内浓度达到一致。,图1-2隔板的一边是含Fe3和Ti4的6mo1/ L的盐酸水溶液，另一边是乙醚。 抽掉中间的隔板后，乙醚和水因互不相溶而形成两相，达到平衡后，Ti4留在下面的水相，而Fe3+进入了上面的乙醚相中。 这是一个非均相体系，因为在非均相体系中，除了浓度差外，还存在其他势能的作用。,Fe3在盐酸水溶液中生成的FeCl4配阴离子与质子化的乙醚阳离子(C2H5)2OH+ 生成离子缔合物C2H5)OH+FeCl4 。 Fe3+也存在两个作用方向相反的势能，一个是Fe3+浓度差产生的化学势（熵效应）驱使Fe3+均匀分布在整个空间，另一个是Fe3+ 生成离子缔合物(C2H5)OH+FeCl4 的亲溶剂(疏水)势能驱使Fe3+进入乙醚相。亲溶剂势能远大于浓度差化学势，所以，最终Fe3+进入乙醚相。,对于Ti4+，主要存在两个作用方向相反的势能，一个是Ti4+的亲水作用势能驱使Ti4+留在水相，另一个是Ti4+的浓度差产生的化学势（熵效应）驱使Ti4+均匀分布在整个空间。 由于Ti4+的亲水作用势能远大于浓度差化学势，所以，Ti4+最终留在了水相。,混合或分离过程自发进行的判断 G总 = 势能项 + 熵项 = i + RT lni (11） G总是体系总自由能(吉布斯)，势能项包括了多种可能的化学相互作用。 均相体系中只存在浓度差，熵效应驱使体系自发混合，形成整体均匀的体系。 非均相体系中，除浓度差外，还存在各种相互作用(势能)，各组分趋向于分配在低势能相(自由能降低)，即如果混合或分离过程体系总自由能降低，则混合或分离可以自发进行。,三、分离纯化过程 1.原料、产物、分离剂、分离装置组成了分离纯化系统。 分离纯化过程的简单示意图如图13。分离装置如分液漏斗、离心机、超临界流体萃取仪等。通过加入能量（如蒸馏分离中的加热）或分离剂（如沉淀分离中加入的沉淀剂），使目标产物达到一定纯度。,图 1-3 分离纯化过程的示意图,能 量-如蒸馏分离中的加热 分离剂-如沉淀分离中加入的沉淀剂,原料为某种混合物，产品为不同组分或相的物流。 分离剂是分离过程的辅助物质或推动力，它可以是某种形式的能量，也可以是某一种物质，如蒸馏过程的分离剂是热能，液液萃取过程的分离剂是萃取剂，离子交换过程的分离剂是离子交换树脂。 分离装置主要提供分离场所或分离介质。,随着原料来源的不同，对分离程度的要求不同，所选用的分离剂不同，分离装置将有很大差异。另外，对于某一混合物的分离要求，有时用一种分离方法就能完成，但大多数情况下，需要用两种、甚至多种分离方法才能实现分离，有时分离技术上可行，但经济上不一定可行，需要将几种分离技术优化组合，才能达到高效分离的目的。综上所述，对于某一混合物的分离过程，其分离工艺和设备是多种多样的。,2.用于分离的物理、化学或生物学性质 分离纯化混合物是利用不同物质之间物理、化学或生物学性质的差异。 通常用于分离的物质性质列于表11。 通过表11中不同物质的物理和化学性质差异与外场能量可以有多种组合形式，能量的作用方式也可以有变化，因此，衍生出来的分离方法也就多种多样。,例如，利用物质沸点（挥发性）的差异设计的蒸馏分离，因为加热方式或条件的改变，就可以有常压（加热）蒸馏、减压（加热）蒸馏、亚沸蒸馏等不同的蒸馏技术。,表11 通常用于分离的物理性质,四、分离方法的分类 1. 按被分离物质的性质分类 (1)物理分离法 按被分离组分物理性质的差异，采用适当的物理手段进行分离。如离心分离、电磁分离。 (2)化学分离法 按被分离组分化学性质的差异，通过适当的化学过程使其分离。如沉淀分离、溶剂萃取、色谱分离、选择性溶解。,(3)物理化学分离法 按被分离组分物理化学性质的差异进行分离如蒸馏、挥发、电泳、区带熔融、膜分离。,电泳,膜分离,2. 按分离过程的本质分类 (1)平衡分离过程 利用外加能量或分离剂，使原混合物体系形成新的相界面，利用互不相溶的两相界面上的平衡关系使均相混合物得以分离的方法。 如溶剂萃取，向含有待分离溶质的均相水溶液中加入有机溶剂(一般含有萃取剂)形成互不相溶的有机相水相两相体系，利用溶质在两相中分配系数的差异，平衡后，目标溶质进入有机相，共存溶质留在水相。,表12 常见的平衡分离方法,(2)速度差分离过程 速度差分离过程是一种利用外加能量，强化特殊梯度场(重力梯度、压力梯度、温度梯度、浓度梯度、电位梯度等)，用于非均相混合物分离的方法。 样品为固体和液体，或固体和气体，或液体和气体的非均相混合物时，可利用力学的能量，如重力或压力进行分离。,如液固混合物，当固体颗粒足够大，在重力场中放置较短时间可自然沉淀而分离；当固体颗粒很小、颗粒密度也不高时，颗粒下沉速度会很慢，这时就需要外加离心力场，甚至高速或超速离心力场，或采用过滤材料等形成不同物质移动的速度差，从而实现分离。 如将电解质溶液置于直流电场中，以阳离子交换膜作为分离介质，在电位梯度的作用下，溶液中的带电离子就会定向移动，因阳离子交换膜只允许阳离子通过，这样就可以从溶液中分离出阳离子。,表1 - 3 速度差分离方法,(3)反应分离过程 反应分离过程是一种利用外加能量或化学试剂，促进化学反应达到分离的方法。 反应分离法既可以利用反应体，也可以不利用反应体。 反应体又可分为再生型反应体、一次性反应体和生物体型反应体。再生型反应体在可逆反应或平衡交换反应中利用反应体进行分离反应，当其分离作用逐渐消失时，需要进行适当的再生反应，使其活化再生。,一次性反应体在与被分离物质发生反应后，其化学结构也会发生不可逆的改变。 如烟道气脱硫工艺中，欲除去的SO2气体与作为反应体（吸附剂）的石灰水作用后形成石膏被分离掉。 生物体型反应体：在利用生物体（微生物）作为反应体进行污水处理时，溶解在污水中的有机物质（BOD）被微生物分解为CO和水而分离。,表1- 4 常见的反应分离方法,第四节 分离纯化方法的评价,通过方法的分离度、回收率、富集倍数、准确性和重现性等对分离方法加以评价。但在实际使用过程中，还需考虑更多的问题，如设备成本、有无环境污染、使用成本、对被分离物质是否有破坏等。,(1)回收率 回收率是分离中最重要的一个评价指标，它反映的是被分离物在分离过程中损失量的多少，是分离方法准确性（可靠性）的表征，其计算公式如下： R = Q / Q0 100 % (12） R为回收率；Q为实际回收量；Q0为理论回收总量。,对回收率的要求要根据分离目的或经济价值来决定。通常情况下对回收率的要求是：1%以上的常量组分的回收率应大于99%，痕量组分的回收率应大于90%或95%。回收率也可以表示成回收因子，即 R= Q/Q0 测定回收率的方法很多，通常采用标准加入法和标准样品法。,标准加入法是在样品中准确加如已知量目标分离物的标准品，用待检验的分离方法分离该加标后的样品，计算出该分离方法对目标组分的回收率。如果样品本身含有目标分离物质，需同时测定其含量，并从加标样品的测定结果中扣除目标物的原含量值。 标准加入法实质就是以待测试样为基准物，加入不同浓度的标准物，得到标准曲线，与X轴的交点即是待测物质的浓度，相当于把待测试样作为了背景值。可以抵消基体效应。,标准样品法是用待检验的分离方法分离标准样品，计算出该分离方法对目标组分的回收率。所谓标准样品是指与待分离样品具有相似基体组成、待分离物质的含量已知（如不同实验室采用不同方法进行过准确测定）的样品。,(2)分离因子 分离因子表示两种物质被分离的程度，它与这两种物质的回收率密切相关，回收率相差越大，分离效果越好。假设A为目标分离组分，B为共存组分，则A对B的分离因子SA，B定义为： (13),从式(13)可知，分离因子既与分离前样品中A与B的比例相关，也与分离后二者的比例相关。在定量分离中，目标组分的回收率接近100%，即回收因子QA/Q0，A接近1，这时分离因子等于B的回收因子的倒数。分离因子的数值越大，分离效果越好。,(3)富集倍数 富集是通过分离将目标组分在样品中的摩尔分数提高的一个过程，反过来说就是基体组分摩尔分数减少的过程。富集操作过程分离出的目标组分比例越高或基体组分比例越低，则富集后的样品中目标组分的摩尔分数越大。富集倍数定义为富集后目标组分的回收率和基体组分的回收率之比，即：,(14),富集的对象通常都是含量在百万分之几以下的微量和痕量组分，对富集倍数的大小视样品中组分的最初含量和后续分析方法中所用检测技术灵敏度的高低而定。 高灵敏度和高选择性的测定方法有时不仅无需富集，相反还要将样品进行适当的稀释。高效和高选择性的分离技术可以达到数万倍甚至数十万倍的富集倍数。,第四节 制药分离纯化的工艺过程,一、制药分离与纯化过程的特点 绝大多数药物分离与纯化方法来源于化学品的分离方法，大约80%的化工分离方法可应用于药物分离技术中。 生物分离一般比化工分离难度大，药品不同于一般的工业产品，其药品生产必须执行药品生产质量管理规范(GMP)。药品的特殊性使得药物分离与纯化过程与一般化工分离过程存在着明显的差异。,第一，药品种类繁多，性质差异较大，致使混合物复杂多样。 目前世界上有药物2万余种。 我国目前有中药制剂5100多种，西药制剂4000多种，共有各种药物制剂近万种，中药材5000余种。,第二，混合物中欲分离的目的药物成分含量低，常需多步分离，致使收率较低。 例发酵液中抗生素的质量分数为1% 3%，酶为0.1% 0.5%，维生素B12为0.002% 0.005%，胰岛素不超过0.01%，单克隆抗体不超过0.0001%，而杂质含量却很高，并且杂质往往与目的药物成分有相似的结构，从而加大了分离的难度。,第三，药物成分的稳定性通常较差，使分离与纯化方法的选择受到很大限制，必须严格控制操作条件。 如青霉素发酵液在整个分离纯化过程中，始终控制在10以下如生物活性药物对温度、酸碱度、某些有机溶剂等都十分敏感，易引起药物的失活或分解。,青霉素,第四，药品质量要求高。 药品生产要求质量第一，确保药品的安全有效、稳定均一，才能保证达到防病治病、保护健康的目的。如果在质量上不严格要求，就会对患者造成危害，形成各种药源性疾病。 依据国家药品标准，药品只有合格品与不合格品，所有不合格药品不准出厂，不准销售，不准使用。,第五，某些药物在分离与纯化过程中，还要求无菌操作 对于基因工程产品，还应注意药物生物安全问题，即在密闭环境下操作，防止因生物体扩散对环境造成危害。,二、药物分离与纯化的一般工艺过程 由于药品的品种多，原料来源广泛，反应过程多种多样，使其生成的含有目的药物成分的混合物组成复杂，分离与纯化工艺及设备各不相同。按生产过程的性质划分，分离与纯化工艺过程可划分为四个阶段，即分离纯化前的预处理、提取、精制、成品加工。其一般工艺过程如图1-4所示。,图1-4 药物分离与纯化的一般工艺过程,(1) 分离纯化前的预处理 利用凝聚、絮凝、沉淀等技术，除去部分杂质，改变流体特性，以利于固液分离；经离心分离、膜分离等固液分离操作后，分别获得固相和液相。若目的药物成分存在于固相(如胞内产物)，则将收集的固相(如细胞)进行细胞破碎和细胞碎片的分离，最终使目的药物成分存在于液相中，便于下一步的提取分离操作。,(2) 提取 分离纯化操作的主要步骤。利用超滤、萃取、吸附、离子交换等分离技术进行提取操作，除去与产物性质差异较大的杂质，提高目的药物成分的浓度，为下一步的精制操作奠定基础。 (3) 精制 药物分离纯化操作的关键步骤。采用结晶、色谱分离、冷冻干燥等对产物有较高选择性的纯化技术，除去与目的药物成分性质相近的杂质，达到精制的目的。,(4)成品加工 根据药品应用的要求和国家药典的质量标准，精制后还需进行无菌过滤和去热原、于燥、造粒、分级过筛等成品加工操作，经检验合格后包装，完成生产过程。 上述药物分离纯化工艺过程可划分为两部分，初步分离和高度纯化。,第五节 药物分离纯化技术的发展,药品生产中反应生成的混合物成分越来越复杂，而药品质量要求不断提高。 人们的环保和节能意识进一步增强，对药物分离纯化技术提出了愈来愈高的要求，促使传统分离技术的提高和完善，使其能从含量较少的混合物中分离、提取有价值的药用物质，并且不断开发多种新型分离技术，研究各种分离纯化技术的相互交叉和渗透。,一、传统分离技术的提高和完善 随着新材料的开发、加工制造手段的提高、各种分离技术的偶合，传统分离技术得到了不断的提高和完善，并赋予传统分离技术新的内涵。如精馏、吸收中采用新型材料制造填料，填料形状的改进，都使得精馏、吸收的效率有了较大的提高，如各种新型高效过滤机械和萃取机械的研制成功，提高了产品的收率和生产效率。,二、新型分离与纯化技术的研究和开发 1新型分离介质的研究开发 约每10年研究和开发一项新的膜分离技术，如微滤、透析、电渗析、反渗透、超滤、气体分离膜、渗透熬发(渗透气化)等。 膜材料和膜制造工艺是技术关键，只有开发研制出性能良好、价格低廉的膜，才能不断提高已经工业化的膜分离技术的应用水平，拓展应用范围，才能有效实现实验室向工业化的转化，才能开拓一些新型的膜分离技术。,最早的离子交换剂是天然物质（如泡沸石），随着化学工业的发展，合成高分子离子交换树脂的工艺水平不断提高，新型离子交换树脂材料不断被开发应用，如大网格树脂、分离纯化蛋白质的离子交换剂等，离子交换分离技术在制药工业中已广泛应用于水处理、抗生素的分离、中药的提取分离、蛋白质的分离纯化等生产中。,沸石,离子交换树脂,近年来，色谱分离技术正逐渐从实验室走向工业规模，其关键是提高色谱介质的机械强度，研制适于分离规模的色谱介质，开发各种新型高选择性固定相；新型色谱分离技术成功放大应用，为制药工业提供了分离效率高、使用方便、用途广泛的分离技术。,2.各种分离与纯化技术的融合 各种分离与纯化技术之间是可以相互结合、相互交叉、相互渗透的，并显示出良好的分离性能和发展前景，如将蒸馏技术与其他分离技术结合，形成膜蒸馏、萃取蒸馏等新型分离技术；将反应和精馏偶合，形成反应精馏技术将亲和技术与其他分离技术结合，形成亲和色谱、亲和过健、亲和膜分离等新型分离技术；这些融合了的分离技术具有较高的选择性和分离效率。,萃取蒸馏,膜蒸馏,3. 其他新型分离与纯化技术 如双水相萃取、超临界流体萃取、反胶团萃取等新型分离技术。 它们在制药工业中应用较广泛，双水相萃取用于生物物质如酶、蛋白质、细胞器和菌体碎片的分离；超临界流体萃取在天然物质有效成分的提取方面应用较多；反胶团萃取分离技术已在溶菌酶、细胞色素C等药物的生产中应用.,电泳分离技术经过近半个多世纪的发展，特别是电泳技术原理的不断扩展，电泳仪器和检测手段不断完善，使之成为实验室中强有力的分析、鉴定和分离技术，并从实验室应用逐渐扩大到制备规模，如胶体粒子、蛋白质、氨基酸、病毒等的分离。从电泳技术发展趋势来看，在未来几年内有可能达到制备水平，成为主要的药物分离纯化技术；另外，将电泳原理与其他分离技术原理相结合，将开发研制出许多新型电泳分离技术。,第六节 制药工业,生物制药 化学合成制药 中药制药,人类防病治病的三大药源,生物药物 化学药物 中药,制药工业,一、生物制药 生物药物：从动物、植物、微生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成半合成的天然物质类似物。 原料: 生物体、生物组织或其成分。 方法: 采用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、 物理化学和药学等原理与方法, 如酶工程技术、细胞工程技术、基因工程技术等。 目的产物: 预防、诊断、治疗制品， 包括抗素、氨基酸和植物次生代谢产物。 如纯化胰岛素、甲状腺素、肾上腺皮质激素、 脑垂体激素、尿激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶等。,工业应用的生物分离技术： 回收技术: 絮凝，离心，过滤，微过滤。 细胞破碎技术: 球磨，高压匀浆， 化学破碎技术 初步纯化技术: 盐析法，有机溶剂沉淀，化学沉淀， 大孔吸附树脂，膜分离技术 高度纯化技术: 各类层析，亲和，疏水， 聚焦，离子交换 成品加工：喷雾干燥，气流干燥， 沸腾干燥，冷冻干燥，结晶, 现代生物技术的基础学科和分支,分子生物学 医药生物技术 微生物学 生物技术疫苗 生物化学 现代生物技术 生物技术诊断 遗传学 农业生物技术 细胞生物学 家畜生物技术 化学工程 海洋生物技术, 医药生物技术新进展,医药生物技术产业化、商品化成高新技术产业之一。 高投入、高风险、高利润，利润率达17.6% “十二五”国家战略性新兴产业发展规划到“十二五”末，生物产业产值将达到4万亿元水平，其中生物医药部分产值将达3.6万亿元。 基础研究不断深入 新基因的克隆和基因表达调控的研究全面展开。 以DNA(脱氧核糖核酸 )、RNA(核糖核酸 )和蛋白质为轴心的分子生物学理论和技术两大体系已基本完成。 人类基因组计划已完成。,1986年美国科学家达尔贝科提出的人类基因组计划，1990年启动该计划。23对染色体30亿对碱基，3.5万个基因进行测序。 美国承担54%，英33%，日7%，法2.8%，德2.2%，中国1%。 1999年中国加入人类基因组计划，投资3亿元，负责测定3号染色体3000万对碱基，2000年4月完成。,新产品不断出现 20世纪80年代以来仅美、日开发的生物新药200多种。 如： 干扰素、白细胞介素、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、 纤溶酶原激活剂、胰岛素、生长激素、 乙肝疫苗等。,胰岛素,新试剂新技术不断出现 细胞移植用于:骨髓移植治疗白血病、免疫缺陷、再障性贫血等。 基因治疗有:致死性遗传疾病、癌症、爱滋病、心脏病等。 生物试剂开发单克隆抗体用于：诊断和治疗， 荧光抗体法、DNA探针、PCR(生物学的聚合酶链式反应 )等检测技术的建立。,新型生物反应器有: 气升式生物反应器 流化床式生物反应器 固定床式生物反应器 袋式或膜式生物反应器 中空纤维生物反应器等。,新型生物反应器和新型生物技术不断出现,（3） 医药生物技术发展展望 21世纪是医药生物技术快速发展的时期, 生物制药、化学药物、中药形成三足鼎立,有效的为人类健康服务。 利用新发现的人类基因开发新型药物。 新型疫苗的研制 艾滋病疫苗和基因型癌疫苗等。 基因工程活性肽的生产 基因药物:淋巴因子、生长因子、 激素和酶 其它医药业将得到不断改造和发展, 早期诊断技术转基因药材,二、化学制药 化学合成药物 原料: 化学结构比较简单的化工原料 方法: 化学合成和物理处理过程（称全合成）由已知具有一定基本结构的天然产物经对化学结构进行改造和物理处理过程（称半合成）。 目的产物: 预防、诊断、治疗制品， 如磺胺、扑热息痛、诺氟沙星等。, 化学制药技术简介 化学制药技术研究的对象 化学药物生产工艺 药物工艺路线的评价与选择技术 单元反应的次序安排 最佳反应条件选择技术 催化技术, 化学制药技术研究对象 化学制药技术是研究、设计和选择最安全、经济和最合理的化学合成药物工业生产途径的一门科学，也是研究、选用适宜的中间体和确定最佳、高产的合成路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药生产最优化的一门科学。,化学药物生产工艺研究分为实验室工艺研究、中试放大研究两个阶段。 第一阶段是实验室工艺研究（习称小试工艺研究或小试）包括：考查工艺技术条件、设备与材质的要求、劳动保护、安全生产技术、“三废”防治、综合利用，以及对原辅材料消耗和成本等初步估算。 在实验室工艺研究中，要求初步了解各步化学反应规律并不断对所获得的数据进行分析、优化、整理，最后写出实验室工艺研究总结，为中试放大研究做好技术准备。, 化学药物生产工艺, 药物工艺路线的评价与选择技术 从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，它们各有特点。通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。至于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案。 在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、有效的生产工艺路线。, 单元反应的次序安排 在同一条合成路线中，有时其中的某些单元反应的先后顺序可以颠倒，而最后都得到同样的产物。这时，就需要研究单元反应的次序如何安排最为有利。安排不同，所得中间体就不同，反应条件和要求以及收率也不同。从收率角度看，应把收率低的单元放在前头，把收率高的放在后头。在考虑合理安排工序次序的问题时，应尽可能把价格较贵的原料放在最后使用，这样可降低贵重原料的单耗，有利于降低生产成本。最佳的安排要通过实验和生产实践的验证。 注意，并不是所有单元反应的合成次序都可以交换。,最佳反应条件选择技术 设计选择合成路线后，进行生产工艺条件研究。药物生产工艺是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合应用。工艺路线中各个化学单元反应的优劣直接影响工艺路线的先进性与可行性。制药工艺要求原料价廉易得，反映时间短，操作简便，收率高，产品纯度高，“三废”少，污染物易综合利用或无害化处理等。 工艺路线的研究一般要经过实验室小试阶段、中试放大阶段、大生产阶段的研究。要获得最佳反应条件，要弄清反应过程的内因，又要搞清楚影响它们的外因。, 催化技术 在药物合成中估计有80%-85%的化学反应虽然能进行,但反应速度慢,时间长,收率低,无法在工业生产中应用,一旦在这些反应中应用催化技术,可使反应加速,反应时间和周期缩短,反应收率提高。 催化剂：在化学反应系统中，当加入某种物质后能改变化学反应的速度，而其本身在反应前后化学性质并无变化，加入的这种物质称之为催化剂。催化剂使用反应速度加快时，称为正催化作用；使反应速度减慢时，称为负催化作用。负催化作用的应用比较少。,三、中药制药 中药工业化生产: 中药工业化生产流程 中药材的预