焦虑障碍生化基础120206herbert120217课件

焦虑障碍 神经生化基础与临床实践,北京大学第六医院 司天梅,神经递质及其受体作用与 焦虑障碍发病机制,焦虑形成是体质因素和环境因素共同作用的结果，焦虑表型恐惧和忧虑分别在大脑有两个环路：恐惧与杏仁核环路相关；忧虑与皮层纹状体丘脑皮层环路相关。神经递质如GABA、5-HT、NE、DA、皮质醇等参与了焦虑的发病机制,焦虑障碍相关的神经生化机制,Stephen M.Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications.New York,Cambridge University Press,2008:721-741.,Stephen M.Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications.New York,Cambridge University Press,2008:732-741.,BDZS/GABA受体与焦虑,GABA 是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，对减少神经元活动起着重要的调节作用，是焦虑相关的主要神经递质之一，主要包括杏仁核与CSTC环路 BDZs/GABA受体是大分子复合体的一部分，功能改变与焦虑障碍相关，是多种治疗焦虑谱系障碍的药物(如苯二氮卓类BDZ)产生抗焦虑作用的靶点之一 BDZ，也许是最熟知的, 被最广泛使用的抗焦虑药物,通过加强杏仁核和CSTC环路内前皮质GABA的功能来缓解焦虑,GABA受体,GABA-A受体：离子通道型化学门控受体；主要分布在交感神经后膜 是苯二氮卓类、巴比妥类和酒精的作用靶点；参与持续性或短暂性抑制神经传递和GABA突触系统的传导 GABA-B受体：G蛋白偶联受体；广泛存在于CNS突触前末梢，也有分布于突触后膜 与钙离子/钾离子通道偶联，可能参与疼痛、记忆、心境和其它中枢神经系统功能 GABA-C受体：结构与GABA-A受体相似 目前生理作用尚不明确，但并非苯二氮卓类的作用靶点,Stephen M.Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications.New York,Cambridge University Press,2008:114,129,129. Mhler, H., The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential. Neuropharmacology,2012, 62：42-53 罗学港主编. 神经科学基础. 长沙:中南大学出版社,2003:5-53,焦虑与GABA水平降低相关,Tasan RO et al. Altered GABA transmission in a mouse model of increased trait anxietyNeuroscience 2011; 183(7): 71-82,一项小鼠模型研究(Tasan, 2011)指出，与正常焦虑相关行为水平小鼠相比，高焦虑相关行为水平小鼠杏仁核部位的GABA-A受体亚型的1 mRNA表达降低(A和B为胶片放射自显影; C和D为伪彩色编码图像),惊恐障碍与GABA水平降低相关,Andrew W. Goddard; Reductions in occipital cortex GABA levels in panic disorder detected with 1h-magnetic resonance spectroscopy. Arch Gen Psychiatry. 2001;58:556-561,2001年Andrew 研究发现惊恐障碍与枕叶皮质的GABA总体水平降低有关；与对照组比较，PD患者枕叶皮质的GABA总体水平下降22%,BDZ-GABAA受体参与PD的发病机制,1998年的一项PET研究中发现，与对照组相比，PD患者脑内BDZ的结合力下降。以右侧眶额叶皮质和右侧岛叶最为显著，而这些区域是调节焦虑最为重要的脑区。该研究证实了GABA/BDZ受体参与了焦虑的发病机制,Andrea L. Malizia; Decreased brain GABA(A)-benzodiazepine receptor binding in panic disorder: preliminary results from a quantitative PET study. Arch Gen Psychiatry. 1998;55:715-720,Gregor Hasler; Altered cerebral gamma-aminobutyric acid type A-benzodiazepine receptor binding in panic disorder determined by 11Cflumazenil positron emission tomography. Arch Gen Psychiatry. 2008;65(10):1166-1175,右侧海马旁回/海马,左侧海马旁回/海马,右侧前额叶背外侧区,BDZ受体结合力与PDSS评分相关性,受体水平降低区域包括：双侧额上回、右中央前回、双侧额中回、双侧额内侧叶、双侧颞中回、右钩回、右梭状回、左侧颞下回、左侧海马、右侧顶上小叶、左楔叶、双侧枕中回、左侧枕下回、左侧尾状核、双侧丘脑 （SPM和手动ROI法检测）,Geuze E, et al. Reduced GABAA benzodiazepine receptor binding in veterans with post-traumatic stress disorder. Molecular Psychiatry,2008,13:7483,创伤性应激障碍患者脑GABA能受体水平降低,其它焦虑障碍与GABA-BZ受体水平的关系,社交焦虑障碍：丘脑GABA水平偏低(p0.05)，全脑整体而言差异不显著 GAD患者外周血单核细胞中苯二氮卓受体水平偏低 总体而言仍需进一步探索,Pollack MH, et al. High-field MRS study of GABA, glutamate and glutamine in social anxiety disorder: response to treatment with levetiracetam. Progress in Neuro-Psychopharmacology 43:767-773,苯二氮卓类药物作用机制,苯二氮卓类药物的作用与主要的抑制性神经递质-氨基丁酸系统（GABA）密切相关。苯二氮卓类本身没有直接作用，主要是通过增强内源性GABA的作用 苯二氮卓类药物和GABA均能增加彼此与受体部位结合的倾向。打开氯离子载体，氯离子内流。增加氯离子通道开放的频率和数量，因而降低细胞的兴奋性 此外，苯二氮卓类药物通过增强小脑GABA神经元的作用，使个体表现出共济失调,吴文源主编. 中国精神障碍防治指南丛书 焦虑障碍防治指南. 北京，人民卫生出版社，2010:26-29,病理性焦虑可能由于杏仁核环路的过度激活引起,GABA能药物如BDZ可能通过加强杏仁核突触后GABA-A受体的短暂性抑制作用缓解焦虑,GABA 作用,GABA 神经元,GABA 神经元,BDZ抑制杏仁核过度激活缓解焦虑,Stephen M.Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications.New York,Cambridge University Press,2008:743.,强迫症不推荐使用BDZs,BDZS是焦虑障碍药物治疗的选择之一,BDZs可作为焦虑障碍患者较早期的辅助用药，尤其是非对于急性焦虑或激惹的患者而言，可用来进行急性干预，由于依赖性、镇静作用和认知损害，BDZs仅限于短期应用，但如果在严密的监控下，其使用是安全、有效的1。一项研究2对多种焦虑障碍亚型的药物治疗选择进行了简要汇总(如表所示),吴文源主编. 中国精神障碍防治指南丛书 焦虑障碍防治指南. 北京，人民卫生出版社，2010:26-29 Norman TR et al. Benzodiazepines in anxiety disorders: managing therapeutics and dependence.MJA Practice Essentials:33-38,5-HT通路和神经投射,5-HT,5-HT,5-HT 转运体,5-HT 神经元,5-HT1A,5-HT1B,5-HT1D,5-HT2C,5-HT2A,5-HT3,5-HT1A,5-HT1B/D,-ve,-ve,前脑,中缝核,5-HT能突触传导模拟图,Stephen M.Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications.New York,Cambridge University Press,2008:344-350.,胞体5-HT1A 自体受体负反馈 调节神经元放电 和5-HT合成,负反馈调节 突触前膜 5-HT释放,突触后膜, 与5-HT1A受体结合,信号传 导到下一个神经元调节情感 和认知,5-HT1A受体的分布与作用位点,动物学研究： 5-HT1A受体基因敲除小鼠发生焦虑 (Elena Akimova, et al. Biol Psychiatry 2009; 66: 627-635) 5-HT1A受体结合率降低，应激相关的神经精神障碍易损性增加 (Spinelli S et al. Effects of early-life stress on serotonin(1A) receptors in juvenile Rhesus monkeys measured by positron emission tomography. Biol Psychiatry 2010; 67(12): 1146-53) 人体学研究： 健康志愿者脑内5-HT1A 受体水平与其焦虑水平负相关 (Tauscher et al. Am J Psychiat. 2001,158(8):1326-1328) 眶额叶5-HT1A受体亲和力与攻击性负相关 (Parsey RV, Oquendo MA, Simpson NR, et al. Effects of sex, age, and aggressive traits in man on brain serotonin 5-HT1A receptor binding potential measured by PET using C-11WAY-100635. Brain Res. 2002, 954(2):173-82.) PD患者脑内5-HT1A受体结合率降低 (Neumeister A et al. Reduced serotonin type 1A receptor binding in panic disorder. J Neurosci 2004; 24(3): 589-91) 惊恐障碍患者在有效治疗前，其5-HT1A受体结合力下降 (Nash, Grasby, Nutt Br J Psychiatry 2008;193(3):229-34) SAD患者5-HT1A受体结合力下降 (Lanzenberger RR, Mitterhauser M, Spindelegger C, et al. Biol Psychiatry 2007; 61: 1081-1089),5-HT1A受体参与焦虑病理机制的研究,突触后膜5-HT1A受体的相关研究,Akimova E et al. The serotonin-1A receptor in anxiety disorders. Biol Psychiatry 2009; 66(7): 627-35 Spinelli S et al. Effects of early-life stress on serotonin(1A) receptors in juvenile Rhesus monkeys measured by positron emission tomography. Biol Psychiatry 2010; 67(12): 1146-53,脑5-HT1A受体亲和力与焦虑程度负相关 -健康人,Tauscher J, et al. Am J Psychiatry 2001; 158:13261328.,P = 0.04,P = 0.007,P = 0.03,P = 0.007,注：以修订NEO人格问卷评价焦虑程度,注：以Brown Goodwin量表评价攻击性指数。,r=-0.53,P = 0.007,眶额叶5-HT1A受体亲和力与攻击性负相关 -健康个体,Parsey RV, Oquendo MA, Simpson NR, et al. Effects of sex, age, and aggressive traits in man on brain serotonin 5-HT1A receptor binding potential measured by PET using C-11WAY-100635. Brain Res. 2002, 954(2):173-82.,眶额叶皮质亲和力(mL/g),整体攻击性,Neumeister A et al. Reduced serotonin type 1A receptor binding in panic disorder. J Neurosci 2004; 24(3): 589-91,一项PET研究，采用显影剂18FFCWAY作为选择性5-HT1A受体的放射性配体，评估人脑内不同部位的5-HT1A受体的结合率。结果显示：惊恐障碍患者与健康受试者比较，其前扣带回、后扣带回以及中缝核部位的18F FCWAY的分布容积(DV)减小，即：惊恐障碍患者的5-HT1A受体在这几个部位的结合率降低,PD患者脑内5-HT1A受体结合率降低,惊恐障碍大脑焦虑环路5-HT1A受体降低,Nash, Grasby, Nutt Br J Psychiatry 2008;193(3):229-34,Lanzenberger RR, , Mitterhauser M, Spindelegger C, et al. Biol Psychiatry 2007; 61: 1081-1089,一项PET研究，采用11CWAY-100635作为显影剂，评估人脑内不同部位的5-HT1A受体的结合率(BP)。结果显示：社交焦虑障碍患者（红色三角）与健康受试者（蓝色圈）比较，其岛叶、杏仁核、前扣带回以及中缝核部位的5-HT1A受体结合率降低,SAD患者脑内5-HT1A受体结合率较低,Rupert R. Lanzenberger, Biol Psychiatry 2007; 61: 1081-1089,SAD患者和健康志愿者比较， 脑内5-HT1A的结合力下降,帕罗西汀治疗多种焦虑障碍的机制,有效阻断5-HT再摄取从而升高5-HT的水平 改变突触后膜受体或信使传导系统功能,使得不同脑区神经环路中5-HT恢复到正常， 能够治疗抑郁及多种焦虑障碍,中缝核,前脑,5-HT1A,帕罗西汀治疗3周后， 5-羟色胺能突触5-HT1A自体受体下调,* 经帕罗西汀20-40mg持续治疗3-6周后,SAD患者不同脑区SERT占有率提高,平均在82+14%. ,经帕罗西汀治疗前及治疗后11CMcN 5652 V3(ml/g) 和受体占有率数值的比较,帕罗西汀治疗剂量即可提高多个脑区 5-羟色胺转运体占有率，有效改善症状,Kent JM, Coplan JD, Lombardo I, et al. Occupancy of brain serotonin transporters during treatment with paroxetine in patients with social phobia: a positron emission tomography study with 11C McN 5652. Psychopharmacology (Berl). 2002. 164(4): 341-8.,Nash, Grasby, Nutt Br J Psychiatry 2008,经SSRI(帕罗西汀)治疗，惊恐障碍患者康复后， 眶额叶皮质、杏仁核和岛叶5-HT1A结合正常化,相同剂量下, 帕罗西汀对中枢5-HT再摄取作用强于西酞普兰,一项双盲安慰剂对照交叉研究，比较相同剂量的帕罗西汀(20mg)和西酞普兰(20mg)或安慰剂，健康人群3天睡眠相评估，评估中枢5-HT再摄取阻断作用 研究结果: 帕罗西汀对抑制REM睡眠和增加睡眠持续时间优于西酞普兰，提示在相同剂量下帕罗西汀中枢的五强色胺再摄取作用更强；可以解释为何临床实践中西酞普兰的治疗剂量为30或40mg 睡眠评估是可以反映中枢五羟色胺效应的敏感指标,Wilson SJ, Bailey JE, Rich AS, et al. Using sleep to evaluate comparative serotonergic effects of paroxetine and citalopram. Eur Neuropsychopharmacol. 2004,14(5):367-72.,中国焦虑障碍防治指南推荐帕罗西汀治疗各种焦虑障碍,吴文源主编. 中国精神障碍防治指南丛书 焦虑障碍防治指南. 北京，人民卫生出版社，2010:34-36,帕罗西汀是临床上治疗焦虑障碍最广泛的一种药物。进入中国前，帕罗西汀已经被美国FDA批准了其他5个焦虑障碍的适应证(GAD、PD、OCD、SAD、PTSD) 帕罗西汀比较安全，不良反应少而轻微，对各脏器的影响较小,中国焦虑障碍防治指南推荐帕罗西汀治疗各种焦虑障碍,中国指南中不同焦虑亚型的 推荐一线治疗药物,吴文源主编. 中国精神障碍防治指南丛书 焦虑障碍防治指南. 北京，人民卫生出版社，2010:24-47,受体作用与药物不良反应,阻断神经递质受体的临床意义,抗抑郁药对很多受体有影响 H1受体 1受体 M受体 抗抑郁药与受体的相互作用与药物的不良反应有关 很多新药对神经递质受体的作用比传统药物弱，预示不良反应少,沈渔邨，主编. 精神病学,第4版. 北京:人民卫生出版社,2001:686. Stephen M.Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications.New York,Cambridge University Press,2008:541-576.,大脑皮质,大脑边缘系统,苯二氮卓类药物引发的不良反应,吴文源主编. 中国精神障碍防治指南丛书 焦障碍防治指南.虑北京，人民卫生出版社，2010:24-29 Blanchard RJ, Blanchard DC, Griebel G, Nutt D. Handbook of anxiety and fear. Amsterdam,Elsevier, 2008:223-240,5-HTT: 5-羟色胺转运体 NET=去甲肾上腺素转运体 a人类大脑皮质 b 豚鼠大脑,SSRI对人类和动物中枢神经系统的受体和各种转运体的抑制常数比较,Alan F. Schatzberg, Charles B. Nemeroff. The American Psychiatric Publishing text book of Psychopharmacology. American Psychiatric Publishing, Inc. 2009: 323,阻断神经递质受体的临床意义H1,可导致镇静或困倦，影响睡眠周期 镇静可能对于激越或严重抑郁有益 可能与体重增加有关 影响记忆和认知,江开达. 精神药理学，北京：人民卫生出版社，2007,14%,36%,发生嗜睡的患者比例(%),帕罗西汀与米氮平嗜睡发生率的比较,根据1998年美国PDR(Physicians Desk Reference)资料，Dewa等人比较了几种常见抗抑郁药的不良反应，结果发现，服用帕罗西汀患者嗜睡的发生率远远低于米氮平,阻断H1受体的临床意义,Dewan MJ, Anand VS. Evaluating the tolerability of the newer antidepressants. J Nerv Ment Dis. 1999, 187(2):96-101.,江开达. 精神药理学，北京：人民卫生出版社，2007,该受体较敏感 阻断该受体可能会出现体位性低血压 可能会导致头晕或反射性心动过速 可能引起精神运动损害,影响驾驶功能和导致老年人跌倒风险增加,阻断神经递质受体的临床意义1,Thapa PB, Gideon P, Cost TW, et al. Antidepressants and the risk of falls among nursing home residents. N Engl J Med. 1998;339(13):875-82.,*未使用抗抑郁药物组对照,阻断1导致老年人跌倒风险增加,1阻断引起精神运动损害，导致老年人跌倒风险增加,Ridout F, Meadows R, Johnsen S, Hindmarch I. A placebo controlled investigation into the effects of paroxetine and mirtazapine on measures related to car driving performance. Hum Psychopharmacol. 2003, 18(4):261-9.,应用帕罗西汀后无明显的精神运动毒性,一项随机双盲、交叉设计的试验中，12例无症状的志愿者分别服用帕罗西汀20mg 晨服,米氮平15mg/30mg 晚服, 米氮平15mg 晨服/15mg 早、晚服，和安慰剂各5天后发现，帕罗西汀无明显的精神运动或行为毒性,阻断神经递质受体的临床意义M,主要引起口干，便秘，视物模糊和排尿困难 虽然较其他SSRI帕罗西汀对M受体的作用强，但没有太多证据提示帕罗西汀临床治疗有明显抗胆碱副作用；在20mg/日剂量中作用更少；剂量增加或属于慢代谢者，可能会感觉出抗胆碱能副作用,Bitsios P, Szabadi E, Bradshaw CM. Comparison of the effects of venlafaxine, paroxetine and desipramine on the pupillary light reflex in man. PSYCHOPHARMACOLOGY, 1999,143(3):286-292 Wilson SJ, Bailey JE, Rich AS, et al. Using sleep to evaluate comparative serotonergic effects of paroxetine and citalopram. Eur Neuropsychopharmacol. 2004,14(5):367-72.,阻断M 受体的临床意义,Stahl S.M.（于欣，司天梅译）. 精神药理学概要：处方指南：第2版. 北京：北京大学医学出版社，2009:313-318. Bitsios P, Szabadi E, Bradshaw CM. Comparison of the effects of venlafaxine, paroxetine and desipramine on the pupillary light reflex in man. PSYCHOPHARMACOLOGY, 1999,143(3):286-292 Owens MJ, Nemeroff CB. Neuropharmacology of paroxetine. Psychopharmacology Bulletin. 2003. 37(Suppl 1): 8-18. Vermetten E, Vythilingam M, Southwick SM, Charney DS, Bremner JD. Long-term treatment with paroxetine increases verbal declarative memory and hippocampal volume in posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry. 2003. 54(7): 693-702. van LMW, Volkerts ER, Verbaten MN, Trooster S, van MHJ, Kenemans JL. Differential effects of amitriptyline, nefazodone and paroxetine on performance and brain indices of visual selective attention and working memory. Psychopharmacology (Berl). 2002. 162(4): 351-63. Naudon L, Hotte M, Jay TM.Effects of acute and chronic antidepressant treatments on memory performance: a comparison between paroxetine and imipramine. Psychopharmacology,2007,191(2): 353-364,一项关于临床常用的抗抑郁药物认知毒性的研究指出，结果显示药物对