喹诺酮在社区获得性肺炎的

氟喹诺酮类抗生素在CAP治疗中的地位,暨南大学附属第一医院 呼吸内科 吴义,社区获得性肺炎,（community acquired pneumonia,CAP） 是指在社区环境中机体受微生物感染 发生的肺炎,CAP致病原构成及其耐药性的变化对治疗策略的影响,致病原构成的变化 非典型致病原感染增多 肺炎支原体已经成为我国成人CAP的重要致病原 混合感染尤其是非典型致病原和细菌的混合感染增多 主要致病原耐药性的变化 肺炎链球菌：对抗生素耐药性增加 肺炎支原体：大环内酯类抗生素耐药 CAP治疗中面临的挑战 -内酰胺抗生素或大环内酯抗生素单药治疗失败的风险增加,665例成人CAP的致病原构成情况,全国12家医院参加的多中心调查结果，2003年12月 2004年11月,Liu Youning etc.Chinese Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2006；29（1） 3-8,混合感染给CAP的治疗带来新的困难,北京地区103例成人CAP的致病原构成情况,刘又宁,赵铁梅, 姚婉贞等. 中华结核和呼吸杂志，2004；27：27-30,非典型病原成为社区获得性肺炎中重要病原之一,全球肺炎链球菌的耐药现状 【TRUST 研究 2007 (N=3720)】,社区获得性呼吸道感染致病菌药敏监测结果,王辉等。中华检验医学杂志。2007年11月第11期第1243页-1247页,中国青霉素不敏感肺炎链球菌的流行现状,11,全国性流调结果 我国肺炎链球菌的抗生素耐药性,2010年卫生部全国细菌耐药监测结果,Resistance Rates of Azithromycin among Pneumococcal Isolates from 5 Chinese Cities,R ,WANG H, et al. Chin J Tuberc Respir Dis，2004；27：155-160,% of MDRSP Isolates,全球多重耐药肺炎链球菌的流行现状 【TRUST 研究】,a: MDR ：对 2 种抗菌药物耐药 （包括青霉素, 红霉素, 头孢呋辛, 四环素, trimeth/sulfa 等）.,Felmingham D. et al. JAC 2002, 50(S1)25-37,耐药肺炎链球菌在不同国家中的分布比例 【PROTEKT 研究】,德国,法国,加拿大,美国,英国,荷兰,香港,日本,韩国,100 50,分 布 率,欧洲,北美,亚洲,（）,意大利,西班牙,77.9,64.3,87.6,81.0,71.4,58.5,7.8,3.9,15.7,8.3,13.2,14.3,42.9,15.1,28.6,53.4,57.6,62.0,16.0,21.2,30.9,43.0,株数 （337） （350） （184） （133） （119） （91） （325） （51） （70） （308） （137）,*Global Landscape On the Bactericidal Activity of Levofloxacin,CLSI breakpoints (M100-S17),耐药肺炎链球菌的敏感性 【GLOBAL 研究】,氟喹诺酮药物是治疗MDRSP感染的理想选择 【TRUST 研究 2004-2007】,a: MDRSP (多重耐药的肺炎链球菌) = 对 2 类抗生素耐药，包括: PEN = 青霉素; ERY = 红霉素; SXT = 磺胺类; CFX = 头孢呋辛; TET = 四环素; LVX = 左氧氟沙星. b: Number (%) of each phenotype within MDR population. *ERY/AZI (阿奇霉素) 在研究过程中耐药率几乎一致，因此可以互换使用.,肺炎支原体大环内酯抗生素耐药率%,我国肺炎支原体对大环内酯药物耐药严重,德国 法国 日本 上海儿童 北京儿童 北京成人,Diagn Microb Infect Dis，2010(in press)/AAC 2009; 53: 21582159 / AAC 2008;52: 348350 /Clin Microbiol Infect. 2009 Sep 17. Epub ahead of print /J Clin Microbiol.2007; 45:35343539/Clin Infect Dis 2010;51:189194,大环内酯耐药对肺炎支原体肺炎临床疗效的影响,日本的两项临床研究结果 与敏感菌株导致的肺炎支原体肺炎相比，大环内酯抗生素耐药菌株导致的肺炎在单独接受大环内酯抗生素治疗时，退热时间显著延迟 患者由于持续发热、咳嗽或肺部阴影难以吸收而不得不换用氟喹诺酮类或四环素类药物 北京朝阳医院（曹彬等）的调查结果 在10例起始接受大环内酯类抗生素治疗的肺炎支原体肺炎患者中，9例大环内酯类耐药菌株感染者退热时间均超过了72小时，而且无一例外更换了抗生素,Antimicrob Agents Chemother. 2006;50: 709712 Antimicrob Agents Chemother 2008;52: 348350 Clin Infect Dis 2010;51:189194,氟喹诺酮类药物对肺炎支原体仍然保持了很好的活性,Liu Y, AAC. 2009,53: 2160-2,N=102,肺炎支原体对常用抗菌药物的耐药现状,肺炎支原体对大环内酯类高度耐药 肺炎支原体对氟喹诺酮高度敏感,Bin Cao et al. Clinical Infectious Diseases 2010; 51(2):000000,成人支原体肺炎诊治专家共识（2010）,大环内酯类耐药日益严峻；氟喹诺酮类对肺炎支原体优异活性 左氧氟沙星对肺炎支原体抗菌活性良好，肺组织穿透性和吞噬细胞内浓度高 左氧氟沙星是治疗肺炎支原体肺炎的理想药物,中华结核呼吸杂志，2010；33(9):643-645.,中华医学会呼吸病分会感染学组,呼吸喹诺酮的概念及其在CAP治疗中的应用价值,品种：左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星、加替沙星 呼吸喹诺酮类药物适用于CAP经验性治疗的特点 单药即可同时覆盖CAP常见的致病原 肺炎链球菌：抗菌活性优于-内酰胺类和新大环内酯类（包括PRSP，迄今为止最低的总体耐药率） 流感嗜血杆菌：抗菌活性与二、三代头孢菌素和新大环内酯类抗生素相似 肺炎支原体：体外敏感率明显优于大环内酯类药物 嗜肺军团菌和肺炎衣原体：杀菌作用优于或近似于新大环内酯类药物 单药即可治疗多数混合感染 药代动力学特点 肺组织及下呼吸道分泌物中药物浓度高 抗菌作用呈浓度依赖性，半衰期长，每日1次给药即可获得理想疗效 口服剂型具有很好的生物利用度，方便序贯治疗和轻中症患者门诊治疗,Fluoroquinolones: Peak Concentrations in the Lung (Epithelial Lining Fluid),Pharmacokinetic data do not necessarily correlate with clinical results. *4 hours following oral administration of last dose of levofloxacin (750 mg, once-daily for 5 doses),1 ciprofloxacin (500 mg, twice-daily for 9 doses),1 or moxifloxacin (400 mg, once-daily for 5 doses).2 1. Gotfried MH et al. Chest. 2001;119:1114-1122. 2. Capitano B et al. Chest. 2004;125:965-973.,Peak Lung Concentration (g/mL),Peak concentrations: results from 2 studies,1,1,2,Peak Lung Concentration (g/mL),2,喹诺酮类药物的主要药代动力学参数,a:数据来自Andersson MI and MacGowan AP. J Antimicrob Chemother. 2003;51:s1s11 b:数据来自美国FDA批准的相关药品说明书38-46 c.数据来自Takagi H, Tanaka K, Tsuda H,et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32:468-74,2006年中国社区获得性肺炎诊断和治疗指南 中华医学会呼吸病学分会,中华结核和呼吸杂志2006年10月第29卷第10期,美国ATS/IDSA 2007年CAP指南,IDSA/ATS Guidelines for CAP in Adults CID 2007:44 (Suppl 2) S2772,推荐治疗方案,明确病原体感染：,CLINICAL MICROBIOLOGY AND INFECTION VOLUME 17, SUPPLEMENT 6, NOVEMBER 2011,欧洲呼吸学会和欧洲临床微生物与感染病学会对成人下呼吸道感染诊治指南,推荐治疗方案,明确病原体感染（续）：,欧洲呼吸学会和欧洲临床微生物与感染病学会对成人下呼吸道感染诊治指南,其他喹诺酮药物在CAP治疗中的应用,对于存在铜绿假单胞菌感染高危因素的CAP患者，具有抗假单胞菌活性的喹诺酮药物（左氧氟沙星或环丙沙星）可做为联合用药的一种选择 避免将环丙沙星用于其他无铜绿假单胞菌感染高危因素的CAP患者的治疗，尤其是门诊CAP患者的治疗 其他喹诺酮类药物由于不具有呼吸喹诺酮类药物在抗菌谱和药代动力学方面的优势，也没有环丙沙星或左氧氟沙星所具有的抗假单胞菌活性，因此不宜做为CAP经验性治疗的常规药物,左氧氟沙星序贯治疗CAP,“序贯疗法 ”（sequential therapy）的定义*,是指同一种药物剂型的转换，即初期采用胃肠外给药（一般为静脉内给药），当病人的病情一经改善（通常在用药后3-5d），迅速转换为口服给药的一种治疗方法, 其基本原则为保证疗效。,*Shah PM.Sequential or switch treatment which criteria should be fulfilled? Int J Anti Ag Chemo. 2000;16:301,抗菌药物“序贯疗法 ”的前提是口服制剂 有较高的生物利用度（ 50%）及有效性,优秀的生物利用度,优秀的药代动力学,可乐比妥优异的药代动力学特征,口服给药后吸收快速完全 口服给药后1-2小时达到血药峰浓度 片剂绝对生物利用度约为99 口服和静脉给药体内血药变化相似，更适于序贯疗法,可乐必妥 IV/PO 单药序贯,序贯,好,长,好,低,非序贯疗法,序贯疗法,临床疗效,医疗费用,住院时间,高,短,左氧氟沙星序贯疗法 vs. 头孢呋辛联合阿奇霉素 治疗CAP的多中心、随机对照临床和药物经济学研究,中国感染与化疗杂志 2008;8(2):102-106,研究介绍,13所中心共入组病例数为398例(试验组、对照组各199例)，脱落病例数20例(试验组9例、对照组11例)，脱落率为5.03%。 共378例(试验组190例、对照组188例)接受分析。2组病例分布均衡，具有可比性。,可乐必妥序贯治疗的临床疗效,中国感染与化疗杂志，2008;8(2):102-106,试验组每例总成本较对照组的低321.39元。,可乐必妥序贯治疗的成本效果分析,在治愈率相同的情况下，对照组的治愈率每增加一个百分点，费用就增加38.51元，而试验组为32.01元。,在有效率相同的情况下， 对照组的有效率每增加一个百分点，费用就增加25.74元，而试验组为22.27元。,中国感染与化疗杂志，2008;8(2):102-106,Adapted from Marrie TJ, et al. JAMA 2000; 283: 74955.,CAPITAL 研究,常规治疗组 可乐必妥组,0,5,10,5.0,6.7,2838,2382,0,25,50,75,100,63%,53%,平均住院时间,平均治疗费用,患者住院率,p 0.001,p = 0.01,住院天数,百分率 (%),(美元),可乐必妥IV/PO 单药序贯 更经济更方便,n=1743,左氧氟沙星呼吸道感染的治疗,可乐必妥500mg片剂临床研究内容,研究目的： 评价可乐必妥（左氧氟沙星）500mg片治疗下呼吸道与泌尿道细菌性感染的有效性和安全性 研究方法：前瞻性、非对照、开放、单组、多中心临床研究 研究对象：依据症状、体征和实验室检查诊断为如下感染症的患者 社区获得性肺炎 慢性支气管炎急性发作 主要排除标准：喹诺酮类药物过敏、妊娠哺乳妇女、严重心肝肾功能不全等 研究时间： 开始时间：2006年3月29日 结束时间：2007年2月26日 受试者数： 28个研究中心共入选下呼吸道感染患者899例,临床疗效（治疗结束后7-14天）,*总有效率=(痊愈+