章抗慢性充血性心力衰竭药

Drugs Used in Chronic Cardiac Insufficiency,21 治疗慢性充血性心力衰竭药,心脏病发展到一定程度，即使充分发挥代偿能力仍不能泵出足够的血液以供应机体所需而产生的一种综合症,也称充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF)。,Heart failure,Reduced cardiac output,Sympathetic nervous system activation,Vasoconstriction,Elevated cardiac filling pressure,Sodium and water retention,Angiotensin ,Renin,Cardiac remodeling,Aldosterone,Angiotensin,Pathophysiological mechanisms of heart failure and major sites of drug action,digoxin, -blockers, digoxin,Vasodilators,ACE inhibitors,Spironolactone,Diuretics,延长患者寿命，降低病死率。 防止心肌损害进一步加重，阻止、延缓或逆转心肌或血管重构； 纠正血流动力学异常，缓解症状； 提高运动耐量，改善生活质量；,治疗目的,去除心功能不全发生发展的始动机制，预防和治疗原发病； 稳定心功能不全的适应或代偿机制，避免发展到失代偿阶段； 缓解心功能异常。,治疗原则,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,血管收缩 促NA释放 促醛固酮释放 肾脏作用 细胞增殖,ACE,外周阻力增加,水钠潴留,心肌细胞生长、增殖、肥厚,肾血管痉挛,提高交感兴奋性,AT2-R,AT2-R,AT1-R,第二节 肾素-血管紧张素醛固酮系统（RAAS)抑制药,ACEI类,是近20年来CHF药物治疗最重要的进展之一。 缓解CHF患者的症状，提高生活质量； 降低CHF的发生率、再住院率及病死率并改善预后。 不产生耐受性,代表药 卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、福辛普利（fosinopril）、赖诺普利（lisinopril）,临床应用 ACEI是治疗CHF的基础药物； 治疗和预防急性心肌梗死或有显著左室功能异常的CHF最好的策略。 常与利尿药、地高辛合用。,一.血管紧张素转化酶抑制药：普利类 （angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）,ACEI类能引起干咳、血管神经性水肿,作用机制,1.抑制ACE的活性 抑制循环及局部组织中AngI向AngII转化； 减少AngII引起的醛固酮释放； 减少缓激肽的降解。 2.对血流动力学的影响 降低全身血管阻力，改善心排出量，改善舒张功能； 扩张冠状血管，增加冠脉血流量，减少心律失常的发生； 降低肾血管阻力，增加尿量，缓解CHF症状。久用仍有效。 3.抑制心肌肥厚及血管重构 减少AngII生成&增加缓激肽含量（NO,PGI2） 4.抑制交感神经活性 5.保护血管内皮细胞 抗氧自由基损伤，改善血管的舒张功能。,二.血管紧张素II受体（AT1）阻断药,作用机制 对ACE途径及非ACE途径产生的AngII均有拮抗作用，能预防及逆转心血管重构 对缓激肽途径无影响，不引起干咳、血管神经性水肿 临床应用 不宜作为治疗CHF的常规用药，可作为ACEI无效或不耐受的替补药 适用于血浆肾素活性高、AngII增多所致的心肌肥厚及纤维化的CHF。,氯沙坦（losartan）、缬沙坦（valsartan）、依普沙坦（eprosartan）、替米沙坦（telmisartan）,三.醛固酮拮抗剂（Aldosterone antagonists） 螺内酯（spironolactone）、依普利酮（eplerenone）,醛固酮对CHF的影响 1.可引起细胞间质纤维化； 2.能增加血管平滑肌内Ca2+浓度，升高血压； 3.作用于血管内皮细胞，引起内皮功能不良；有致血栓作用； 4.内源性醛固酮激活脑组织盐皮质激素受体引起中枢性高血压； 5.引起致炎效应。 临床应用 依普利酮：高度选择性，避免了螺内酯与性激素相关的副作用，是治疗CHF安全有效的药物。,醛固酮“逃逸” 长期使用ACEI及AT1受体阻断药，患者常出现醛固酮“逃逸”现象，即血中醛固酮浓度反有增高。会使CHF恶化。,第三节 利尿药,CHF时机体的反应 CHF时，血管壁内Na+含量增加，通过Na+-Ca2+交换，血管平滑肌内Ca2+增加，血管收缩 ，促进血管壁对升压物质的反应性。 利尿药抗CHF的作用机制： （1）利尿作用 排Na+，减少血管壁Ca2+含量，减轻外周阻力 减少体液量，消除或缓解肺水肿及外周水肿 （2）干预神经内分泌作用,降低心脏前后负荷,治疗CHF的利尿药分类,1.中效利尿药：噻嗪类及其类似利尿药 氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide） 2.高效利尿药：呋塞米（furosemide） 3.低效利尿药：螺内酯（spironolactone）,利尿药的临床应用,对CHF有容量负荷征象如水肿或有明显充血和淤血者尤为适用。 必须与ACE抑制剂合用。ACEI缓解其引起的神经内分泌激活。 不良反应 易引起电解质平衡紊乱；长期大量应用可导致糖代谢紊乱、高脂血症。 推荐用法 小剂量给药，同时合用小剂量地高辛、ACE抑制药及受体阻断药。,第四节 受体阻断药,CHF时与交感神经系统相关的病理改变： 交感神经活性明显增高、RAAS被激活，可导致心肌细胞内Ca2+超载至心肌受损，心肌耗氧量增加等； 可致触发活动、心肌自律性增高&折返激动而诱发心律失常。 受体阻断药的作用机制： 1.对心功能与血流动力学的作用 短期：血压 ，心率 ，充盈压 ，心排出量 ，心功能恶化。 长期：可减少心肌耗氧量，明显改善心功能与血流动力学变化。 2.抑制交感神经过度兴奋，上调受体 3.抑制RAAS的激活 4.抗心律失常与抗心肌缺血作用,受体阻断药的分类,第一代：对受体阻断无选择性。普萘洛尔propranolol 第二代：选择性1受体阻断药。美托洛尔metoprolol， 比索洛尔bisoprolol 第三代：受体兼受体阻断剂。扩血管，全面拮抗交感神经。 卡维地洛carvedilol，布新洛尔bucindolol,卡维地洛（carvedilol）,非选择性兼有血管扩张作用的受体阻断剂 1.肾上腺素受体阻断作用:阻断1， 2， 2.抗氧化作用：其他受体阻断药不具有。 a.保护线粒体功能免受氧化应激的损伤； b.抑制产生氧自由基； c.拮抗自由基诱导的细胞毒性。 与美托洛尔、比索洛尔的不同 1.进展性CHF患者一般能较好耐受卡维地洛； 2.反激动剂活性较弱； 3.对心率的影响：对静息心率影响较小 4.可防止长期单用ACE抑制药后产生的ACE“逃逸”现象。,反激动剂活性（inverse agonist activity）： 受体阻断药有反激动剂活性，即降低基础受体活性的能力。,临床应用注意事项,1.观察时间较长，心功能改善的平均时间是3个月； 2.应从小剂量开始。逐渐增加至患者耐受又不导致CHF的剂量； 3.在充分使用利尿药、ACEI和地高辛基础上使用受体阻断药； 4.选择病种，某些患者要禁用或慎用。,第五节 强心苷类 （Cardiac glycosides）,药理作用与机制,对心脏、神经内分泌、肾脏和血管的作用 1.对心脏的作用 （1）正性肌力作用（positive inotropic action ） 对Na+，K+-ATP酶的抑制效应 抑制率30可能出现毒性反应； 6080可出现明显毒性 （2）负性频率作用 继发于正性肌力作用，提高迷走神经的兴奋性； 增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走神经与结状神经结，增加窦房结对Ach的反应性 有利于心脏休息，可使舒张期延长。 （3）对心肌耗氧量的影响：不增加心肌总耗氧量 （4）对传导组织和心肌电生理特性的影响：减慢传导 （5）对心电图的影响,强心苷对ECG的影响,T波：波幅变小、波形降低、双向或倒置 S-T段呈鱼钩状 P-R间期延长：房室传导减慢 Q-T间期缩短：ERP和APD缩短 P-P间期延长：窦性频率减慢,H1,H2,H3,H4,H5,H6,H7,H8,COOH,HN2,P,Na+,强心苷,Na+-K+.ATP酶亚单位的结合结构与功能,ATP及同系物结合,K+,-R 激动药-R 阻断药,Ang受体阻断药,X,X,正性肌力的主要特点： 1.增加心肌供血和回心血量； 2.增加心输出量，降低心肌耗氧量。,（二）强心苷对神经内分泌系统的作用,直接抑制交感神经活性； 增强迷走神经活性； 改善神经内分泌失调。 （三）对肾脏的作用：利尿 正性肌力后肾血流量增加 抑制肾小管Na+，K+-ATP酶 （四）对血管的作用 直接收缩血管，但不升或略降血压,四种强心苷类药物的药代动力学参数（P207,Tab19.1),项 目 洋地黄毒苷 地高辛 毛花苷C 毒毛花苷K,digitoxin digoxin cediland strophanthin K,口服吸收% 90-100 60-85 20-30 2-5 蛋白结合% 97 25 20 肝-肠循环% 27 7 少 少 代谢转化% 70 20 少 原形经肾排出% 10 60-90 90-100 100 半衰期 h 5-7d 36 23 12-19 治疗血浆浓度（ng/ml）10-35 0.5-2.0 给药途径 口服 口服 静脉 静脉 起效时间 h 2 1-2 10-30min 5-10min Tmax h 8-12 4-8 1-2 0.5-2 毒性消失时间 d 3-10 1-2 1-1.5 6h 作用完全消失时间 d 2-3周 5-7 4-5 1-3,肾功不全，老人肾功减退者易发生蓄积中毒,口服吸收存在较大个体差异,临床应用,1.治疗CHF（基本用药；长期使用疗效差） 伴有房颤和心室率较快的CHF疗效最好； 风湿性、高血压性心脏病及慢性冠心病尤其是心脏已扩大者引起的心功能不全疗效良好； 贫血、甲亢、Vit B1缺乏所致CHF疗效较差； 心肌炎等心肌严重损伤及肺心病所致心功能不全疗效差，易中毒； 机械损伤性病变：缩窄性心包炎、重度二尖瓣狭窄疗效差,甚至无效或有害。 2.治疗某些心律失常 房颤、房扑 阵发性室上性心动过速,胃肠道反应 中枢神经系统反应：黄视、绿视、视物模糊 心脏反应：快速型心律失常 房室传导阻滞 窦性心动过缓,不良反应（毒性反应）,安全范围窄,停药 补钾：氯化钾（potassium chloride） 与强心苷竞争心肌细胞膜的Na+/K+-ATP酶（不可过量） 补镁 苯妥英钠（phenytoin sodium） 使已结合的Na+/K+-ATP酶解离，恢复活性 利多卡因（lidocaine） 重症室性心动过速&心室纤颤 阿托品（atropine） 强心苷引起的心动过缓和房室传导阻滞 特异性地高辛抗体Fab片段： 起搏器 电复律,强心苷中毒的治疗,给药方法,1.全效量 速给法 在24h 内达到全效量，适用于急危重患者 缓给法 在2-3d达到全效量，适用于轻、中度和慢性患者 2.每日维持疗法 每日服用维持量洋地黄，经过4-5个半衰期，即可达到药物的有效治疗浓度 3.补充维持量 根据病因、病情和治疗反应决定每日维持量及疗程,洋地黄毒苷 地高辛 毛花