脂类代谢（2）课件

,1,脂类代谢,Metabolism of Lipids,第十章,2,定义：脂类是脂肪(fat)及类脂(lipoid)的总称，是一类不溶于水而易溶于有机溶剂，并能为机体利用的有机化合物。 脂类的主要生理功能是储存能量及氧化供能。,3,脂类的分类、含量、分布及生理功能,4,第一节 脂类的消化和吸收,Digestion and Absorption of Lipids,5,条件： 乳化剂（胆汁酸盐、甘油一酯、甘油二酯等）的乳化作用； 酶的催化作用,部位： 主要在小肠上段,一、脂类的消化需要脂消化酶及胆汁酸盐,6,消化过程及相应的酶,甘油三酯,产 物,食物中的脂类,2-甘油一酯 + 2 FFA,磷 脂,溶血磷脂 + FFA,胆固醇酯,胆固醇 + FFA,微团 (micelles),7,辅脂酶是胰脂酶对脂肪消化不可缺少的蛋白质辅因子，分子量约10,000。辅脂酶在胰腺泡中以酶原形式合成，随胰液分泌入十二指肠。进入肠腔后，辅脂酶原被胰蛋白酶从其N端切下一个五肽而被激活。辅脂酶本身不具脂肪酶的活性，但它具有与脂肪及胰脂酶结合的结构域。它与胰脂酶结合是通过氢键进行的；它与脂肪通过疏水键进行结合。,辅脂酶（colipase）,8,脂肪与类脂的消化产物，包括甘油一酯、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等以及中链脂酸（610C）及短链脂酸（24C）构成的的甘油三酯与胆汁酸盐，形成混合微团(mixed micelles)，被肠粘膜细胞吸收。,9,部 位： 十二指肠下段及空肠上段,方 式：,二、脂类消化产物在肠粘膜细胞内再合成,10,乳糜微粒(chylomicron, CM),11,在肠粘膜中甘油一酯合成脂肪的途径称为甘油一酯合成途径。,12,甘油三酯的消化与吸收,13,第二节 甘油三酯的代谢 Metabolism of Triglyceride,14,15,16,脂肪组织：主要以葡萄糖为原料合成脂肪，也利用CM或VLDL中的FA合成脂肪。,一、甘油和脂酸合成甘油三酯,（一）肝、脂肪组织及小肠是合成甘油三酯的主要场所,肝 脏：肝内质网合成的TG，组成VLDL入血。,小肠粘膜：利用脂肪消化产物再合成脂肪。,17,1. 甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢 2. CM中的FFA（来自食物脂肪）,（二）合成甘油三酯所需的甘油及脂酸主要来自葡萄糖,1. 甘油一酯途径（小肠粘膜细胞）,2. 甘油二酯途径（肝、脂肪细胞）,（三）不同细胞合成甘油三酯途径不完全相同,甘油二酯途径,19,* 3-磷酸甘油主要来自糖代谢。,* 肝、肾等组织含有甘油激酶，可利用游离甘油。,肝、肾甘油激酶,ATP,ADP,CH,2,2,OH,CH,2,2,OH,CHOH,游,离,甘,油,Pi,CH,2,2,O,-,-,CH,2,2,OH,OH,CHOH,3,-,磷,酸,甘,油,20,二、甘油三酯的分解代谢是脂酸的氧化,（一）脂肪分解代谢始于脂肪动员,脂肪的动员（fat mobilization）,激素敏感性甘油三酯脂肪酶 (hormone-sensitive triglyceride lipase , HSL),1脂肪动员受脂解激素调节,储存在脂肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解为游离脂酸（free fatty acid, FFA）及甘油并释放入血以供其他组织氧化利用的过程。,脂肪动员关键酶,21,脂解激素 能促进脂肪动员的激素，如胰高血糖素、去甲肾上腺素、ACTH 、 TSH等。,对抗脂解激素因子 抑制脂肪动员，如胰岛素、前列腺素E2、烟酸等。,22,储存脂肪以储脂颗粒形式存在脂肪 细胞内，有一单层磷脂包裹，其外表面覆以的一类特殊蛋白，称为脂周蛋白。,脂周蛋白(perilipins) ：,23,脂肪动员过程,甘油二酯 （DG）,24,甘油溶于水，直接由血液运送至肝、肾、肠等组织。,2脂肪分解的脂酸及甘油主要供心、肝、骨骼肌等利用,25,（二）饱和脂酸氧化分4阶段进行,26,1脂酸活化为脂酰CoA,* 脂酰CoA合成酶(acyl-CoA synthetase)存在于内质网及线粒体外膜上。,2脂酰CoA进入线粒体,关键酶,目 录,28,3脂酸经过多次-氧化转变为乙酰CoA,脱氢,加水,再脱氢,硫解,目 录,目 录,30,对12C或12C以上的脂酰CoA，脂酸-氧化的后3步反应是由位于线粒体内膜的三功能蛋白(trifunction protein, TFP)多酶复合体催化完成的，此三酶的紧密结合，有利于底物高效率完成催化反应。 当TFP使长链脂酸氧化缩短到12C以下时，则由线粒体基质中的一套四种可溶性酶催化其进一步氧化。 经过一次-氧化脂酰CoA生成1分子比原来少2个碳原子的脂酰CoA及1分子乙酰CoA，1分子的FADH2，1分子的NADH。,31,4乙酰CoA进入三羧酸循环彻底氧化,乙酰CoA,肉碱转运载体,线粒体膜,33,5脂酸氧化产生大量ATP, 以16碳软脂酸的氧化为例,活 化：消耗2个高能磷酸键,氧 化：,每轮循环 四个重复步骤：脱氢、水化、再脱氢、硫解 产物：1分子乙酰CoA 1分子少两个碳原子的脂酰CoA 1分子NADH+H+ 1分子FADH2,34,7 轮循环产物：8分子乙酰CoA 7分子NADH+H+ 7分子FADH2,能量计算： 生成ATP： 810 + 72.5 + 71.5 = 108 净生成ATP： 108 2 = 106,35,软脂酸与葡萄糖在体内氧化产生ATP的比较,36,（三）脂酸的其他氧化方式,1不饱和脂酸进行-氧化时有构型变化,反2-烯酰CoA,氧化,亚油酰CoA （9顺，12顺）,3次氧化,十二碳二烯脂酰CoA （3顺，6顺）,十二碳二烯脂酰CoA （2反，6顺）,1,3,4,5,6,C,H,3,c,O,SCoA,2,7,C,H,3,c,O,SCoA,1,2,3,4,5,6,7,3顺,2反-烯脂酰 CoA异构酶,C,H,3,c,O,SCoA,18,12,9,1,2次氧化,目 录,4 乙酰CoA,目 录,C,H,3,c,O,SCoA,1,2,3,八碳烯脂酰CoA （2顺）,D(+)-羟八碳脂酰CoA,L(-)-羟八碳脂酰CoA,4 乙酰CoA,4次氧化,-羟脂酰CoA 表构酶,烯脂酰CoA 水化酶,1,2,C,H,3,c,O,H,O,SCoA,3,C,C,H,3,SCoA,OH,O,1,2,3,目 录,40,长链脂酸(C20、C22),（过氧化酶体）,脂肪酸氧化酶 （FAD为辅酶）,较短链 脂酸,（线粒体）,氧化,2过氧化酶体氧化极长链脂酸为较短链脂酸,41,3丙酸经羧化变构为琥珀酰CoA进行氧化,D-甲基丙二酰CoA,L-甲基丙二酰CoA,琥珀酰CoA,42,（四）酮体是脂酸氧化时特有的中间产物,酮体的定义：,脂肪酸在分解代谢过程中生的乙酰乙酸(acetoacetate)、-羟丁酸(-hydroxybutyrate)及丙酮(acetone)，三者统称酮体(ketone bodies)。,酮体血浆水平：,0.03 0.5mmol/L(0.3 5mg/dl),43,1. 酮体在肝内生成,生成过程：,生成部位：肝细胞线粒体 原料：脂酸经氧化生成的乙酰CoA,目 录,45,2酮体在肝外组织氧化分解,反应部位：肝外组织肝外组织(心、肾、脑、骨骼肌等)线粒体,反应过程：,琥珀酰CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi+AMP,CoASH,琥珀酰CoA转硫酶 （心、肾、脑及骨骼肌的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫激酶 （肾、心和脑的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫解酶（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）,目 录,2乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰乙酸,HMGCoA,D(-)-羟丁酸,丙酮,乙酰乙酰CoA,琥珀酰CoA,琥珀酸,酮体的生成和利用,2乙酰CoA,目 录,48,3酮体是脂酸在肝内正常的中间代谢产物,意义：,酮体是肝脏输出能源的一种形式。并且酮体可通过血脑屏障，是脑组织的重要能源。 酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。,49,酮症酸中毒：,在饥饿、高脂低糖膳食及糖尿病时，脂酸动员加强，酮体生成增加。尤其在未控制糖尿病患者，血液酮体的含量可高出正常情况的数十倍，这时丙酮约占酮体总量的一半。 酮体生成超过肝外组织利用的能力，引起血中酮体升高，可导致酮症酸中毒。,酮尿：酮症酸中毒时酮体随尿液排出引起酮尿可高达5000mg/24h 尿，正常为125 mg/24h尿。,50,4酮体生成在3个阶段被调节,（1）调节脂肪动员的因素影响酮体生成,抑制脂解，脂肪动员,饱 食,胰岛素,进入肝的脂酸,脂酸氧化,酮体生成,饥 饿,脂肪动员,FFA,胰高血糖素等 脂解激素,酮体生成,脂酸氧化,51,（2）丙二酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体：,丙二酰CoA竞争性抑制肉碱脂酰转移酶，抑制脂酰CoA进入线粒体，脂酸氧化减弱，酮体生产减少。,52,（3）肝细胞糖原含量及代谢影响酮体生成：,糖代谢旺盛,FFA主要生成TG及磷脂,乙酰CoA, 柠檬酸/异柠檬酸,+,乙酰CoA羧化酶,丙二酰CoA,脂酸氧化及酮体生成,糖代谢减弱,脂酸酯化减弱,软脂酰CoA和长链脂酰CoA,-,-,53,三、乙酰CoA在脂酸合成酶系催化下合成脂酸,（一）软脂酸可在体内直接被合成,1肝是合成脂酸的主要场所,组织定位：肝、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等组织,细胞定位：胞液,肝是人体合成脂酸的主要场所。,54,2乙酰CoA是合成脂酸的主要原料,合成原料：乙酰CoA 、ATP、NADPH、HCO3-及Mn2+,乙酰CoA的主要来源：,乙酰CoA全部在线粒体内产生，通过柠檬酸-丙酮酸循环 (citrate pyruvate cycle)出线粒体。,乙酰CoA,氨基酸,Glc（主要）,线 粒 体 膜,胞液,线粒体基质,丙酮酸,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸,乙酰CoA,苹果酸,柠檬酸-丙酮酸循环,目 录,56,3脂酸合成酶系催化脂酸合成,（1）乙酰CoA羧化成丙二酰CoA,57,乙酰CoA羧化酶 (acetyl CoA carboxylase)是脂酸合成的限速酶，存在于胞液中，其辅基是生物素，Mn2+是其激活剂。,乙酰CoA羧化酶也受磷酸化、去磷酸化的调节，可被一种依赖于AMP的蛋白激酶磷酸化而失活。,58,（2）脂酸合成是一个重复加成反应过程,从乙酰CoA及丙二酰CoA合成长链脂酸，是一个重复加成过程，每次延长2个碳原子。,各种生物合成脂酸的过程基本相似。,59,软脂酸合成酶,大肠杆菌的脂肪酸合成酶系： 有7种酶蛋白（脂肪酰基转移酶、丙二酰CoA酰基转移酶、酮脂肪酰合成酶、酮脂肪酰还原酶、羟脂酰基脱水酶、脂烯酰还原酶和硫酯酶），聚合在一起构成多酶体系。,60,哺乳动物 7种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶，由一个基因编码；有活性的酶为两相同亚基首尾相连组成的二聚体。,三个结构域：底物进入缩合单位、还原单位、软脂酰释放单位,目 录,62,酰基载体蛋白(ACP)，其辅基是4-磷酸泛酰氨基乙硫醇，是脂酰基载体。,63,软脂酸的合成过程,目 录,转 位,丁酰基由E2-泛-SH（ACP上)转移至 E1-半胱-SH（CE上）。,目 录,经过7轮循环反应，每次加上一个丙二酰基，增加两个碳原子，最终释出软酯酸。,目 录,67,软脂酸合成的总反应式：,CH3COSCoA + 7 HOOCH2COSCoA + 14NADPH+H+,CH3(CH2)14COOH + 7 CO2 + 6H2O + 8HSCoA + 14NADP+,软脂酸的合成总图,目 录,69,（二）脂酸碳链的加长,脂酸合成酶催化合成的脂酸是软脂酸。 更长碳链的脂酸则是对软脂酸的加工，使其碳链延长。 碳链延长在肝细胞的内质网或线粒体中进行。,70,1. 内质网延长酶体系以丙二酰CoA为二碳单位供给体,以丙二酰CoA为二碳单位供体，由 NADPH+H+ 供氢经缩合、加氢、脱水、再加氢等一轮反应增加2个碳原子，合成过程类似软脂酸合成，但脂酰基连在CoASH上进行反应，而不是以ACP为载体。 一般可延长至24碳，以18碳硬脂酸为最多。,71,2. 线粒体酶体系以乙酰CoA为二碳单位供给体,以乙酰CoA为二碳单位供体，由 NADPH+H+供氢，过程与氧化的逆反应基本相似。 每一轮反应增加2个碳原子，可延长至24碳或26碳，以硬脂酸最多。,72,（三）多不饱和脂酸的合成需要多种去饱和酶的催化,软油酸（16:1,9）,油酸（18:1,9）,亚油酸（18:2,9、12）,-亚麻酸（18:3,9、12、15）,花生四烯酸（20:4,5、8、11、14）,自身合成,从食物摄取,人体含有的不饱和脂酸主要有：,73,动物：有4、5、8、9去饱和酶，镶嵌在内质网上，脱氢过程有线粒体外电子传递系统参与。,植物：有9、12、15 去饱和酶,74,亚 油 酸 的 合 成,75,（四）脂酸合成受代谢物和激素调节,1. 脂酸分解抑制、糖分解促进脂酸合成,乙酰CoA羧化酶的别构调节物 抑制剂：软脂酰CoA及其他长链脂酰CoA 激活剂：柠檬酸、异柠檬酸,进食糖类而糖代谢加强，NADPH及乙酰CoA供应增多，有利于脂酸的合成。,大量进食糖类也能增强各种合成脂肪有关的酶活性从而使脂肪合成增加。,76,2 . 胰岛素促进、胰高血糖素抑制脂酸合成,胰岛素是调节脂肪合成的主要激素。,77,四、几种多不饱和脂酸衍生物具有重要生理功能,（一）前列腺素、血栓噁烷、白三烯都是廿碳多不饱和脂酸衍生物,前列腺素 ( Prostaglandin, PG) 具有二十碳的不饱和脂酸，以前列腺酸为基本骨架; 具有一个五碳环和两条侧链。,78,花生四烯酸 （20:45，8，11，14）,前列腺酸,79,PG根据五碳环上取代基和双键位置不同，分9型：,80,根据R1及R2两条侧链中双键数目的多少，PG又分为1、2、3类，在字母的右下角标示。,81,82,血栓噁烷（thromboxane A2, TXA2） 有前列腺酸样骨架，但五碳环为含氧的噁烷代替。,83,白三烯（leukotrienes，LTs） 分子中有四个双键。,(LTB4),84,（二）全身各组织均有合成PG、TX及LT的酶系,合成部位：,合成原料： 花生四烯酸,PG：除红细胞外的全身各组织 TX：血小板,85,86,花生四烯酸,氢过氧化廿碳四烯酸(5-HPETE, 5-hydroperoxy-eicotetraenoic acid),脂过氧化酶 （lipoxygenase）,脱水酶,白三烯（LTA4）,LTB4、LTC4、 LTD4及LTE4等,87,（三）PG、TX及LT等具有很强的生理活性,PGE2诱发炎症，促局部血管扩张。 PGE2、PGA2 使动脉平滑肌舒张而降血压。 PGE2、PGI2抑制胃酸分泌，促胃肠平滑肌蠕动。 PGF2使卵巢平滑肌收缩引起排卵，使子宫体收缩加强促分娩。,PG,88,TX,PGF2、TXA2 强烈促血小板聚集，并使血管收缩促血栓形成，PGI2 、PGI3对抗它们的作用。 TXA3促血小板聚集，较TXA2弱得多。,89,LT,LTC4、LTD4及LTE4被证实是过敏反应的慢反应物质。 LTD4还使毛细血管通透性增加。 LTB4还可调节白细胞的游走及趋化等功能，促进炎症及过敏反应的发展。,90,第三节 磷脂的代谢 Metabolism of Phospholipids,91,磷脂,甘油磷脂,鞘磷脂,磷脂酰肌醇,磷脂酰胆碱（卵磷脂）,磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）,磷脂酰丝氨酸,磷脂酰甘油,二磷脂酰甘油（心磷脂）,含磷酸的脂类称磷酯(Phospholipids)。,92,一、甘油磷脂合成代谢比分解代谢复杂,（一）甘油磷脂由甘油、脂酸、磷酸及含氮化合物组成,组成：甘油、脂酸、磷脂、含氮化合物,功能：含一个极性头、两条疏水尾，构成生物膜的磷脂双分子层。,93,磷脂双分子层的形成,94,机体内几类重要的甘油磷脂,95,磷脂酰肌醇 (phosphatidyl inositol),磷脂酰丝氨酸 (phosphatidyl serine),96,心磷脂 (cardiolipin),97,（二）全身各组织细胞均可进行甘油磷脂合成,1. 磷脂合成的原料来自糖、脂和氨基酸,全身各组织内质网，肝、肾、肠等组织最活跃。,脂酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇、ATP、CTP。,部位:,原料:,98,HOCH2CH2NH2,HOCH2CH2 +N（CH3）,CO2,3S-腺苷甲硫氨酸,丝氨酸,乙醇胺,胆碱,乙醇胺 激酶,ATP,ADP,胆碱 激酶,ATP,ADP,CTP：磷酸 乙醇胺胞苷酰 转移酶,CTP,PPi,CDP-OCH2CH2NH2,HOCH2CH2 +N（CH3）,CTP：磷酸 胆碱胞苷酰 转移酶,CTP,PPi,CDP乙醇胺,CDP胆碱,磷酸乙醇胺,磷酸胆碱,99,2. 磷脂有两条基本合成途径,（1）磷脂酰胆碱及磷脂酰乙醇胺主要通过甘油二酯途径合成,100,脑磷脂,卵磷脂,101,（2）肌醇磷脂、丝氨酸磷脂及心磷脂通过CDP-甘油二酯途径合成,二磷脂酰甘油 （心磷脂）,磷脂酰肌醇,磷脂酰丝氨酸,目 录,103,甘油磷脂合成还有其他方式，如: 磷脂酰胆碱由磷脂酰乙醇胺从S-腺苷甲硫氨酸获得甲基生成。 磷脂酰丝氨酸由磷脂酰乙醇胺羧化或其乙醇胺与丝氨酸交换生成。,104,最近发现，在胞液中存在一类能促进磷脂在细胞内膜之间进行交换的蛋白质，称磷脂交换蛋白(phospholipid exchange proteins) 。不同的磷脂交换蛋白催化不同种类磷脂在膜之间交换。,甘油磷脂的合成在内质网膜外侧面进行。,105,二软脂酰胆碱,由型肺泡上皮细胞合成，可降低肺泡表面张力。,106,（三）磷脂酶催化甘油磷脂降解,磷脂酶 (phospholipase , PL),作用于1，2位酯键的酶分别称为磷脂酶A1及A2,作用于溶血磷脂1位酯键的酶称为磷脂酶B1,作用于3位磷酸酯键的酶称为磷脂酶C,作用磷酸取代基间酯键的酶称为磷脂酶D,107,CH,2,O,-,C,-,R,1,R,2,C,-,O,-,CH,CH,2,O,-,P,-,O,X,OH,O,O,O,O,O,O,-,磷脂酶对磷脂的水解,108,二、鞘磷脂代谢也包括合成和降解,（一）鞘氨醇的合成以软脂酰CoA及丝氨酸为基本原料,合成部位,组织定位：全身各细胞均可合成，以脑组织最活跃,细胞定位：内质网,合成原料：,基本原料：软脂酰CoA及丝氨酸,辅助原料：磷酸吡哆醛，NADPH+H+及FAD等辅酶,109,（二）鞘氨醇经脂酰鞘氨醇转变为神经鞘磷脂,鞘氨醇在脂酰转移酶的催化下，其氨基与脂酰CoA进行酰胺缩合，生成N-脂酰鞘氨醇，后者由CDP-胆碱供给磷酸胆碱即生成神经鞘磷脂。,神经鞘磷脂,110,合成过程,111,112,（三）神经鞘磷脂被神经鞘磷脂酶催化降解,神经鞘磷脂酶（sphingomyelinase） (属于PLC类),磷脂胆碱,N-脂酰鞘氨醇,神经鞘磷脂,113,第四节 胆固醇代谢 Metabolism of Cholesterol,114,固醇共同结构: 环戊烷多氢菲,一、胆固醇与植物固醇结构相似,115,动物胆固醇(27碳),116,-谷固醇 麦角固醇,植物(29碳),酵母(28碳),117,* 胆固醇在体内含量及分布,含量： 约140克,分布： 广泛分布于全身各组织中 大约 分布在脑、神经组织 肝、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织中也较多 肌肉组织含量较低 肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较高,存在形式：游离胆固醇、胆固醇酯,118,二、胆固醇合成从乙酰CoA开始经历复杂过程,（一）肝是合成胆固醇的主要场所,组织定位：除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以肝、小肠为主。 细胞定位：胞液、光面内质网,119,（二）乙酰CoA是合成胆固醇的原料,1分子胆固醇,18乙酰CoA + 36ATP + 16(NADPH+H+),糖的有氧氧化,磷酸戊糖途径,乙酰CoA通过柠檬酸-丙酮酸循环出线粒体。,120,（三）胆固醇合成过程有近30步酶促反应,1. 乙酰CoA先合成甲羟戊酸,合成胆固醇 的限速酶,121,2. 甲羟戊酸经历15碳化合物转变为30碳的鲨烯,3. 鲨烯环化为羊毛固醇再变为胆固醇,122,（四）很多因素通过HMG CoA还原酶调节胆固醇合成,1. HMG CoA还原酶活性与胆固醇合成节律一致,酶的活性具有昼夜节律性 (午夜最高 ，中午最低 ） 可被磷酸化而失活，脱磷酸可恢复活性,123,2 . 饥饿、饱食分别抑制或促进肝胆固醇合成 饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇。 摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，胆固醇的合成增加。,3 . 胆固醇反馈抑制肝胆固醇合成 胆固醇可反馈抑制肝胆固醇的合成。它主要抑制HMG CoA还原酶的合成。,124,4 . 胰岛素诱导、胰高血糖素抑制HMG CoA还原酶活性 胰岛素及甲状腺素能诱导肝HMG-CoA还原酶的合成，从而增加胆固醇的合成。 胰高血糖素及皮质醇则能抑制HMG-CoA还原酶的活性，因而减少胆固醇的合成。 甲状腺素还促进胆固醇在肝转变为胆汁酸。,125,三、转化为胆汁酸及类固醇激素是胆固醇的主要去路,转变为胆汁酸 (bile acid)（肝脏）,转化为类固醇激素（肾上腺皮质、睾丸、卵巢等内分泌腺）,转化为7 - 脱氢胆固醇（皮肤）,胆固醇的母核环戊烷多氢菲在体内不能被降解，但侧链可被氧化、还原或降解，实现胆固醇的转化。,126,第五节 血浆脂蛋白代谢 Metabolism of Plasma Lipoproteins,127,一、血脂是血浆所含脂类的统称,定义: 血浆所含脂类统称血脂，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂酸。,来源: 外源性从食物中摄取 内源性肝、脂肪细胞及其他组织合成后释放入血,128,正常成人空腹血脂的组成及含量,血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢等的影响，波动范围很大。,129,二、血浆脂蛋白是血脂的运输形式,血脂与血浆中的蛋白质结合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而运输。,130,（一）电泳法、超速离心法可将血浆脂蛋白分类,1. 电泳法可将脂蛋白分为、前、及乳糜微粒4类,131,乳糜微粒 (chylomicron, CM) 极低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein, VLDL) 低密度脂蛋白 (low density lipoprotein, LDL) 高密度脂蛋白 (high density lipoprotein, HDL),2. 超速离心法按密度将血浆脂蛋白分为4类,132,血浆脂蛋白的分类、性质、组成及功能,（二）不同血浆脂蛋白组成及性质不同,133,疏水性较强的TG及胆固醇酯位于内核。,具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。,（三）血浆脂蛋白是脂类和蛋白质的复合物,1. 各种脂蛋白基本结构大致相似,134,2. 血浆脂蛋白中的蛋白质部分称载脂蛋白,定义 载脂蛋白(apolipoprotein, apo) 指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。,种类（18种） apo A: A、A、A apo B: B100、B48 apo C: C、C、C apo D apo E,135, 载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性：,A激活LCAT (卵磷酯胆固醇脂转移酶) C激活LPL (脂蛋白脂肪酶) A辅助激活LPL C抑制LPL A激活HL (肝脂肪酶), 载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别：,A识别HDL受体 B100，E 识别LDL受体, 结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构,功 能,136,人血浆载脂蛋白的结构、功能及含量,137,脂蛋白代谢关键酶的性质、分布及功能,138,三、不同血浆脂蛋白有不同的功能 和代谢途径,（一）乳糜微粒主要运输外源性甘油三酯 及胆固醇,来 源：,139,代 谢,新生CM,成熟CM,CM残粒,LPL,肝细胞摄取（apoE受体）,FFA,外周组织,血 液,140,CM的生理功能 运输外源性TG及胆固醇酯。,存在于组织毛细血管内皮细胞表面 使CM中的TG、磷脂逐步水解，产生甘油、FA及溶血磷脂等。,LPL（脂蛋白脂肪酶）,141,（二）极低密度脂蛋白主要运输内源性甘油三酯,来 源,+ apo B100、E,肝细胞合成的TG 磷脂、胆固醇及其酯,VLDL的合成以肝脏为主，小肠亦可合成少量。,VLDL的生理功能： 运输内源性TG,142,代 谢,LPL脂蛋白脂肪酶 HL 肝脂肪酶,143,（三）由VLDL转变来的LDL主要运输内源性胆固醇,来 源：由VLDL转变而来,代 谢：,LDL受体代谢途径,LDL受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面,特异识别、结合含apoE或apoB100的脂蛋白，故又称apo B,E受体。,144,LDL受体代谢途径：,145,ACAT脂酰CoA 胆固醇脂酰转移酶,146,游离胆固醇在调节细胞胆固醇代谢中的作用：, 抑制内质网HMG CoA还原酶，从而抑制细胞本身胆固醇合成。, 在转录水平阻抑细胞LDL受体蛋白质的合成，减少细胞对LDL的进一步摄取。, 激活 ACAT使游离胆固醇酯化成胆固醇酯在胞液中储存。, 游离胆固醇为细胞膜摄取，可用以构成细胞膜的重要成分 。, 游离胆固醇在肾上腺、卵巢及睾丸等细胞中则用以合成类固醇激素。,147,LDL的非受体代谢途径 血浆中的LDL还可被修饰，修饰的LDL如氧化修饰LDL (ox-LDL)可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面具有清道夫受体(scavenger receptor, SR)，摄取清除血浆中的修饰LDL。,148,LDL的生理功能 转运肝合成的内源性胆固醇,* 正常人每天降解45%的LDL，其中2/3经LDL受体途径降解，1/3由清除细胞清除。LDL在血浆中的半寿期为24天。,149,LDL的代谢,150,（四）高密度脂蛋白的主要功能是参与胆固醇的逆向转运,主要在肝合成；小肠亦可合成。 CM、VLDL代谢时，其表面apo A、A、A、apo C及磷脂、胆固醇等离开亦可形成新生HDL。,分 类（按密度大小）： HDL1 HDL2 HDL3,来 源：,151,HDL在LACT、apoAI及CETP等的作用下，可将胆固醇从肝外组织转运到肝进行代谢。这种将胆固醇从肝外组织向肝转运的过程，称为胆固醇的逆向转（reverse cholesterol transport, RCT）。 机体通过这种机制，将外周组织中衰老细胞膜中的胆固醇转运至肝，转化为胆汁酸后排出体外。,152, 胆固醇自肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等的移出。,胆固醇逆向转运(RCT) 分两个阶段进行：,HDL是胆固醇从细胞内移出不可缺少的接受体（acceptor）。 存在细胞间液中富含磷脂及apoAI、含游离胆固醇（FC）较少的新生的盘状前-HDL能作为FC接受体促进细胞胆固醇的外流。,153,HDL是胆固醇从细胞内移出不可缺少的接受体（acceptor）。 存在细胞间液中富含磷脂及apoAI、含游离胆固醇（FC）较少的新生的盘状前-HDL能作为FC接受体促进细胞胆固醇的外流。,154,ABCA1，即ATP结合盒转运蛋白AI (ATP-binding cassette transporter A1)，又称为胆固醇流出调节蛋白(cholesterol-efflux regulatory protein, CERP)，存在于巨噬细胞、脑、肾、肠及胎盘等的细胞膜 。,155,含有由12个疏水的模体(motif)构成的疏水区，胆固醇可能由此流出胞外,能为胆固醇的跨膜转运提供能量,ABCA1的结构,跨膜域,ATP结合部位,ABCA1可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外，在RCT中发挥重要作用。,156, HDL载运胆固醇的酯化以及胆固醇酯的转运。,157, 使HDL表面卵磷脂2位脂酰基转移到胆固醇3位羟基生成溶血卵磷脂及胆固醇酯 使胆固醇酯进入HDL内核逐渐增多 使新生HDL成熟,LCAT的作用（由apo A激活）,158,新生HDL,HDL3,HDL2,LCAT：卵磷脂胆固醇酯酰转移酶 CETP：胆固醇酯转运蛋白,159,肝细胞膜存在HDL受体（HDL receptor）受体、LDL受体及特异的apoE受体。,70%由 HDL 转移到 VLDL、LDL后经肝LDL受体摄取清除； 20%通过肝的HDL受体清除； 10%由特异的apoE受体清除。,胆固醇逆向转运的最终步骤和清除在肝进行。,血浆中90%的胆固醇酯来自HDL。,被肝脏摄取的胆固醇可用于合成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。,160,HDL 的 代 谢,161,HDL的生理功能 主要是参与胆固醇的逆向转运，即将肝外组织细胞内的胆固醇，通过血循环转运到肝，在肝转化为肝汁酸后排出体外。 HDL是apoC的储存库。,162,血浆脂蛋白代谢总图,163,四、血浆脂蛋白代谢异常导致高脂血症或血脂异常,（一）高脂蛋白血症有6型,血脂高于正常人上限，即为高脂血症(hyperlipidemia)。 由于血脂在血中以脂蛋白形式运输，实际上高脂血症也可以认为是高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)。,164,成人 TG 2.26mmol/l 或 200mg/dl （空腹1416h） 胆固醇 6.21mmol/l 或 240mg/dl 儿童 胆固醇 4.14mmol/l 或 160mg/dl,高脂血症诊断标准：,165,高脂蛋白血症分型,166,高脂血症可分为原发性和继发性两大类,继发性高脂血症是继发于其他疾病如糖尿病、肾病和甲状腺功能减退等。,原发性高脂血症是原因不明的高脂血症，已证明有些是遗传性缺陷。,167,（二）遗传性缺陷可导致多种高脂血症或血脂异常,已发现脂蛋白代谢关键酶如LPL及LCAT，载脂蛋白如apoC、B、E、A、C，脂蛋白受体如LDL受体等的遗传缺陷，并阐明了某些高脂蛋白血症及发病的分子机制。,168,1LPL缺陷产生I型或V型高脂蛋白血症,LPL缺陷症（lipoprotein lipase deficiency）是常染色体隐性遗传病，其缺陷导致血浆CM及VLDL中的甘油三酯分解代谢障碍，引起CM及VLDL极度增加，从而产生I型或V型高脂蛋白血症，并常伴有IIa、IIb及IV型高脂蛋白血症。,169,2apoCII基因缺陷症状与LPL缺陷相似,apoCII缺乏症是一种常染色体隐性遗传病，由于apoCII基因缺失或置换，导致合成的apoCII不能分泌入血。其纯合子患者血浆中几乎不含apoCII，因而导致LPL活性极度降低，产生与LPL缺乏相似的I型或V型高脂蛋白血症。apoCII基因变异还可导致机体合成短的apoCII，这种患者的血浆apoCII含量正常，但缺乏激活LPL的活性。,170,3LCAT缺乏导致胆固醇酯水平下降,LCAT缺乏有两种:,家族性LCAT缺乏系LCAT基因缺陷所致，主要表现为血浆总LCAT活性丧失和胆固醇酯的水平明显下降， HDL多为盘状，并有小颗粒球状HDL，且与冠心病（CHD）密切相关。,鱼眼病可能系LCAT基因第123密码子突变导致LCAT活性部分丧失所致，主要表现为血浆LCAT活性降低，导致HDL中胆固醇酯含量明显降低。,171,4apoB基因突变导致VLDL、LDL及CM降低,无-脂蛋白血症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，可能系apoB基因突变导致apoB的合成障碍，或产生畸变的apoB mRNA或蛋白质分子所致，表现为血浆胆固醇及甘油三酯的含量显著降低，同时血浆中无apoB100及含apoB的CM、VLDL、LDL。,低-脂蛋白血症则为常染色体显性遗传病，目前已发现十多种apoB基因变异或缺失可导致该病的发生，其主要表现为患者血浆apoB、VLDL、LDL及CM均显著降低，但并不完全缺失。,172,5家族性apoAI及apoCIII缺乏症系apoAI及apoCIII基因重排所致,这种病